向成芳，趙會(huì)民

創(chuàng)傷是指機(jī)械力作用于人體后所造成的機(jī)體結(jié)構(gòu)完整性的破壞和功能障礙。創(chuàng)傷為當(dāng)代社會(huì)一大公害，其病死率已躍居疾病死亡譜第3位，僅次于腫瘤和心腦血管疾病[1]。據(jù)2017年WHO統(tǒng)計(jì)，創(chuàng)傷占全球年死亡人數(shù)構(gòu)成比的8.43%，為青壯年第一位死因。中國(guó)衛(wèi)生服務(wù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示1993—2013年我國(guó)創(chuàng)傷流行率和住院率呈上升趨勢(shì)，2016年有773 268人死于創(chuàng)傷[2]。然而嚴(yán)重創(chuàng)傷機(jī)制機(jī)理復(fù)雜，很多方面還未完全清楚。近年來研究表明雌激素可能在嚴(yán)重創(chuàng)傷進(jìn)程中扮演重要角色，現(xiàn)就雌激素及雌激素受體(ER)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在嚴(yán)重創(chuàng)傷中的作用及機(jī)制綜述如下。

1 雌激素對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷后病死率的影響

一系列研究表明雌激素對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷后病死率有顯著影響，但結(jié)論并不完全一致。Sperry等[3]對(duì)美國(guó)創(chuàng)傷數(shù)據(jù)庫(kù)244 371例年齡>15歲、ISS評(píng)分>16分的嚴(yán)重創(chuàng)傷病例資料分析后，結(jié)果表明女性病死率較男性低8%，尤其亞裔女性，病死率較男性低40%。Trentzsch等[4]對(duì)德國(guó)創(chuàng)傷數(shù)據(jù)庫(kù)資料進(jìn)行配對(duì)分析(n=7 774)，結(jié)果表明女性ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間，病死率均低于男性。Nagata等[5]對(duì)日本創(chuàng)傷數(shù)據(jù)庫(kù)，2004—2013年90 833例創(chuàng)傷患者進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果表明性別是創(chuàng)傷患者住院病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且男性患者病死率顯著高于女性。Zhu等[6]報(bào)道1 789例鈍性創(chuàng)傷患者資料分析表明，性別是13～65歲嚴(yán)重鈍性創(chuàng)傷患者病死率獨(dú)立危險(xiǎn)因素。楊開超等[7]報(bào)道2 432例鈍性創(chuàng)傷病例資料分析表明，18～45歲女性患者病死率比男性低78%。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，Hubbard等[8]發(fā)現(xiàn)當(dāng)大鼠失血量達(dá)60%時(shí)給予小劑量(1mg/kg)17α-乙炔雌二醇-3-硫酸酯可在無液體復(fù)蘇情況下維持6h的持續(xù)低血壓，提高存活率。Doucet等[9]報(bào)道雌激素及ER激動(dòng)劑(丙基吡唑三醇、二芳基丙腈)能夠減少嚴(yán)重創(chuàng)傷性休克后大鼠器官損傷，降低病死率。

一項(xiàng)納入36 010例(年齡>40歲)鈍性創(chuàng)傷資料分析顯示，性別與病死率無關(guān)[10]。May 等[11]報(bào)道301例危重創(chuàng)傷患者資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高雌二醇水平顯著增加危重創(chuàng)傷患者和外科手術(shù)患者的病死率。Schoeneberg等[12]報(bào)道422例嚴(yán)重創(chuàng)傷患者(ISS評(píng)分≥16分)配對(duì)資料分析，結(jié)果表明女性病死率有偏高趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 雌激素對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷后并發(fā)癥的影響

一項(xiàng)納入100 566例男性和39 762例女性鈍性創(chuàng)傷患者的薈萃分析，顯示男性比女性發(fā)生致死性膿毒癥和MODS的風(fēng)險(xiǎn)更高[13]。對(duì)美國(guó)創(chuàng)傷數(shù)據(jù)庫(kù)60多萬例創(chuàng)傷患者研究發(fā)現(xiàn)，男性罹患肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、急性腎功能衰竭、肺栓塞等威脅生命并發(fā)癥的概率更高[14]。Zolin 等[15]將288例鈍性創(chuàng)傷患者納入前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果表明在嚴(yán)重創(chuàng)傷后6h內(nèi)，睪酮(total testosterone,TT)水平或雌激素(estradiol,EST)水平與多器官衰竭(MOF)、院內(nèi)感染(nosocomial infection，NI)、住院病死率的發(fā)生無明顯相關(guān)，6～24h內(nèi)高水平TT與MOF、NI的高發(fā)生率相關(guān)，間接說明激素水平與并發(fā)癥的發(fā)生率存在時(shí)限性。

Trentzsch等[16]對(duì)德國(guó)嚴(yán)重創(chuàng)傷學(xué)會(huì)數(shù)據(jù)庫(kù)10 343例鈍性創(chuàng)傷患者(ISS評(píng)分>16分、ICU住院日≥3d)分析表明，發(fā)現(xiàn)16～44歲女性嚴(yán)重創(chuàng)傷后肺、心循環(huán)系統(tǒng)、肝臟、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能明顯改善。Frink等[17]對(duì)143例嚴(yán)重創(chuàng)傷患者(16～50歲，ISS評(píng)分>25分)分析表明，男性患MODS和膿毒癥發(fā)生概率更高，但在50歲以上或ISS評(píng)分≤25分的患者則沒有性別差異。

近期實(shí)驗(yàn)研究表明雌激素對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷進(jìn)程有保護(hù)性作用。Kim等[18]報(bào)道，嚴(yán)重創(chuàng)傷大鼠以17β-雌二醇預(yù)處理后在無液體復(fù)蘇的情況下心臟、肝臟和腎臟血流分布增多。Childs等[19]建立嚴(yán)重創(chuàng)傷-出血雄性大鼠模型，予以雌激素(17β-雌二醇)、ER拮抗劑(氟維司群)、ER調(diào)節(jié)劑(他莫昔芬)、ER激動(dòng)劑(丙基吡唑三醇、二芳基丙腈)干預(yù)，結(jié)果表明通過E體介導(dǎo)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障有保護(hù)作用，能夠調(diào)節(jié)缺血再灌注微循環(huán)，減少嚴(yán)重創(chuàng)傷后器官、組織損傷，細(xì)胞凋亡。

3 雌激素及相關(guān)ER信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在嚴(yán)重創(chuàng)傷中的作用機(jī)制

主要表現(xiàn)在血流動(dòng)力學(xué)、免疫炎癥、基因組反應(yīng)這幾個(gè)方面。

3.1ER介導(dǎo)雌激素發(fā)揮快慢效應(yīng) 雌激素是一種由ER基因表達(dá)，主要由卵巢、睪丸及腎上腺皮質(zhì)分泌產(chǎn)生的重要脂溶性類固醇激素，在體內(nèi)靶組織眾多，具有廣泛的生物學(xué)活性。ER是類固醇激素受體超家族成員之一，其分布廣及生物效應(yīng)復(fù)雜。根據(jù)ER分布部位不同，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)分為兩大途徑：一是經(jīng)典的雌激素核受體(nuclear estrogen receptor,nER)途徑，位于細(xì)胞核內(nèi)的核性雌激素受體，包括ERα和ERβ，通過雌激素調(diào)節(jié)特異性靶基因的轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮慢速“基因型”調(diào)節(jié)效應(yīng)[20]。二是近年來研究較熱的雌激素膜性受體(membranous estrogen receptor,mER)途徑，位于細(xì)胞膜或細(xì)胞漿內(nèi)，包括GPER1又叫G蛋白耦聯(lián)30(G protein-coupled receptor 30，GPR30)、Gαq-ER和ER-X以及核受體的膜性成分,這一途徑不依賴于基因調(diào)控，作用非常迅速，稱為快速的"非基因組效應(yīng)"[21]。當(dāng)雌激素與ER結(jié)合后，通過調(diào)節(jié)相關(guān)酶和離子通道的活性，如腺苷酸環(huán)化酶、絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase,MAPK)、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)活性、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性及胞漿鈣濃度的快速變化構(gòu)成非基因組效應(yīng)，綜合慢速基因組效應(yīng)調(diào)節(jié)機(jī)體各系統(tǒng)(如心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等)的生理功能[22]。

3.2雌激素及ER信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)維持嚴(yán)重創(chuàng)傷后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài) 在嚴(yán)重創(chuàng)傷伴隨大量出血的抗休克治療中，維持心臟功能及血管反應(yīng)性是血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性的關(guān)鍵。Soliman等[23]研究通過在體復(fù)蘇和離體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜋z測(cè)左心室內(nèi)壓力(LVGP)發(fā)現(xiàn)在復(fù)蘇前用17β-雌二醇治療改善了心肌收縮功能。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在創(chuàng)傷出血后，ER-β激動(dòng)劑在改善心臟功能、心臟ERS和雌激素相關(guān)受體(ERRs)表達(dá)方面比ER-α激動(dòng)劑更有效[24]，并且目前主要認(rèn)為這種心血管保護(hù)作用可能與雌激素調(diào)節(jié)主動(dòng)脈誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)表達(dá)/血漿硝酸鹽/亞硝酸鹽水平相關(guān)，涉及ER受體介導(dǎo)PI3K/AKT/eNOS和MAPK/ERK非基因快速調(diào)節(jié)信號(hào)通路相關(guān)[25]。Deitch等[26]在嚴(yán)重創(chuàng)傷-出血?jiǎng)游锬Ｐ脱芯恐?，測(cè)量全身血管阻力和器官血流量以反映血流動(dòng)力學(xué)，結(jié)果顯示雌性血流動(dòng)力學(xué)和腸道及其他器官微循環(huán)血流量等指標(biāo)優(yōu)于雄性。Li等[27]分別測(cè)量正常/嚴(yán)重創(chuàng)傷大鼠的腸系膜動(dòng)脈環(huán)直徑、平均動(dòng)脈壓和正常人/嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的鼻內(nèi)黏膜血流灌注量、平均動(dòng)脈壓，并檢測(cè)正常和嚴(yán)重創(chuàng)傷大鼠的Rho激酶和PKCε的表達(dá)和活性，結(jié)果表明無論正?；騽?chuàng)傷狀態(tài)下，育齡雌性血管反應(yīng)性高于雄性、未成年及老年雌性；血管具有更強(qiáng)的抗損傷能力，其保護(hù)機(jī)制與G蛋白耦聯(lián)受體-30(GPR-30)、ER介導(dǎo)的Rho激酶和蛋白激酶C(PKC)信號(hào)通路相關(guān)。一般認(rèn)為，創(chuàng)傷出血后液體復(fù)蘇使組織灌注重建，但是對(duì)多器官損傷及衰竭并無保護(hù)作用，甚至加重?fù)p害， 然而雌激素對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷后多器官損傷發(fā)揮保護(hù)作用機(jī)制是否能結(jié)合液體復(fù)蘇治療仍需進(jìn)一步研究。

3.3雌激素及ER信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用于嚴(yán)重創(chuàng)傷后免疫炎癥反應(yīng) ER廣泛存在于免疫細(xì)胞上，對(duì)免疫功能產(chǎn)生直接影響，或通過雌激素合成酶的變化間接影響特異性免疫反應(yīng)。主要包括增強(qiáng)細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答反應(yīng)、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK)的細(xì)胞毒性、促進(jìn)促炎因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α)的釋放。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雌激素通過p38激酶活化蛋白激酶(p38MAPK)和核因子-κB (NF-κB)磷酸化下調(diào)Toll樣受體-4(TLR-4)，同時(shí)活化蛋白激酶B(AKT)增強(qiáng)血紅素加氧酶-1(HO-1)表達(dá)，肝臟枯否細(xì)胞(kupffer cell， KC)吞噬能力和細(xì)胞因子(如IL-6、TNF-α、MIP-1α和MIP-2)釋放，發(fā)揮增強(qiáng)免疫作用[28]。以雌激素干預(yù)創(chuàng)傷性失血性休克大鼠，可以觀察到心臟髓過氧化物酶活性降低、全身IL-6、TNF-α、細(xì)胞間黏附分子-1、中性粒細(xì)胞趨化因子-1、2水平增加，提示免疫反應(yīng)增強(qiáng)[29]。另一方面，雌二醇可以降低嚴(yán)重創(chuàng)傷性失血性休克小鼠kuffer細(xì)胞(KC)TLR-4的表達(dá)，抑制ρ38MAPK和NF-κB的活化，有利于維持KC功能，抑制TNF-α、IL-6過量導(dǎo)致過度免疫損傷[30]。

但臨床上，嚴(yán)重創(chuàng)傷后免疫炎癥反應(yīng)復(fù)雜多變，觀察到的結(jié)論并不一致。Zolin等[15]報(bào)道嚴(yán)重創(chuàng)傷后6h內(nèi)TT水平與細(xì)胞因子 IL-10、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α(MIP-1α)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1β(MIP-1β)水平顯著相關(guān)。Gee等[31]報(bào)道嚴(yán)重創(chuàng)傷后第1天和第2天雌二醇水平與TNF-α呈負(fù)相關(guān)，而與炎癥因子(如IL-6、IL-8)及白細(xì)胞計(jì)數(shù)無明顯相關(guān)。也有回顧性研究表明，嚴(yán)重創(chuàng)傷后患者的免疫炎癥反應(yīng)存在性別差異，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32]。

3.4雌激素作用于嚴(yán)重創(chuàng)傷后基因組反應(yīng) 生理情況下，性別相關(guān)的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)的差異與X染色體連鎖多態(tài)性和細(xì)胞性嵌合體相關(guān)，現(xiàn)在已經(jīng)知道某些參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、凋亡、碳水化合物代謝、超氧物產(chǎn)生、異生物和抗氧化防御的關(guān)鍵調(diào)節(jié)和代謝蛋白在X染色體上編碼，如TLR介導(dǎo)的信號(hào)通路、TLR-7、TLR-8、IL-1受體相關(guān)激酶、NF-κB等[33]。

嚴(yán)重創(chuàng)傷引起的急性和功能性的X染色體扭轉(zhuǎn)是女性特有的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，可能與嚴(yán)重創(chuàng)傷后并發(fā)癥的發(fā)生和病死率性別差異相關(guān)[34]。Sperry等[35]報(bào)道IL-1受體相關(guān)激酶(IRAK-1)變異與MOF和病死率顯著相關(guān)，IRAK-1多態(tài)性可以作為MOF和損傷后病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。嚴(yán)重創(chuàng)傷后TLR激活免疫細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)和抗炎細(xì)胞因子(IL-10)，發(fā)揮雙向調(diào)控免疫應(yīng)答作用，可能是導(dǎo)致嚴(yán)重創(chuàng)傷后結(jié)局差異的重要因素之一，但確切作用機(jī)制尚未完全闡明[36]。一項(xiàng)來自美國(guó)外科和嚴(yán)重創(chuàng)傷重癥監(jiān)護(hù)室納入1 928例嚴(yán)重創(chuàng)傷的多中心前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，男性和女性有333個(gè)基因顯著差異表達(dá)(包括炎癥相關(guān)基因的固有免疫，細(xì)胞黏附、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等)，白細(xì)胞基因組反應(yīng)也存在性別差異，然而這種差異與器官功能障礙的嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)相關(guān)，與雌激素或性染色體無直接相關(guān)[32]。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，雌激素在創(chuàng)傷進(jìn)程中可能扮演重要角色，對(duì)創(chuàng)傷預(yù)后有良性作用，可能的機(jī)制包括通過NF-κB 、TLR4、MAPKs、HO-1、PI3K、Akt、eNOS、ERK、Rho激酶、PKCε等多種信號(hào)通路影響炎癥反應(yīng)、血管低反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等多個(gè)方面和環(huán)節(jié)。但在臨床方面，尚缺乏嚴(yán)格對(duì)照的大樣本多中心分析；在分子機(jī)制方面，特別是基因組反應(yīng)、快速效應(yīng)途徑等方面尚待進(jìn)一步深入研究。