于 輝 汪月奔 甄軍海 操蓓蓓 張菊明

（1.新疆維吾爾自治區(qū)阿克蘇地區(qū)第一人民醫(yī)院，新疆 阿克蘇 843000；2.浙江醫(yī)院，浙江 杭州 310013；3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053）

膿毒癥是一種復(fù)雜的疾病，其潛在的病理生理過(guò)程至今仍未被完全闡明，指南將其定義為機(jī)體對(duì)感染發(fā)生的失調(diào)反應(yīng)導(dǎo)致的威脅生命的器官功能障礙。其最嚴(yán)重的表現(xiàn)是膿毒性休克，以循環(huán)衰竭（低血壓）、氧輸送和氧利用障礙（高乳酸血癥）為特征，病死率很高［1］。目前有關(guān)膿毒癥治療的方法很有限（例如抗感染、液體復(fù)蘇、心肺功能支持等），全球每年大約有800萬(wàn)人死于膿毒癥［2］，因此提出新的治療膿毒癥的方案迫在眉睫。

參附注射液源于南宋《濟(jì)生方》中的“參附湯”，由附子和人參制成，具有回陽(yáng)、益氣、固脫之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究已證實(shí)參附注射液的有效成分是烏頭堿以及人參皂苷［3］。其中烏頭堿為α、β受體激動(dòng)劑，具有強(qiáng)心及升壓作用；人參皂苷則具有強(qiáng)心、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，減低心肌氧耗的作用［4-5］。已有眾多研究發(fā)現(xiàn)參附注射液能夠改善膿毒癥患者的預(yù)后，但仍存在爭(zhēng)議。早在2012年，高福泉的研究已發(fā)現(xiàn)參附注射液能夠降低膿毒癥患者中醫(yī)證候的評(píng)分（P=0.031），在降低ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間的同時(shí)降低患者28 d病死率［6］。雷賢英、吳錫平的研究同樣證實(shí)了上述觀點(diǎn)［7-8］。但有研究發(fā)現(xiàn)參附注射液并不能改善膿毒癥患者28 d病死率，近期Zhang N等把157例膿毒癥患者隨機(jī)分為兩組，其中78例患者在常規(guī)治療上加用參附注射液，另外79例患者則加用安慰劑，他們發(fā)現(xiàn)參附注射液雖然能夠減少ICU住院天數(shù)、降低APACHEⅡ評(píng)分，但是兩組患者的28 d病死率差異并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.28）［9］。本研究通過(guò)制定統(tǒng)一的納排標(biāo)準(zhǔn)，篩選出若干文獻(xiàn)，提取病例資料，來(lái)系統(tǒng)評(píng)價(jià)參附注射液對(duì)膿毒癥患者臨床療效的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 選擇標(biāo)準(zhǔn) 1）研究類型：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的應(yīng)用參附注射液治療膿毒癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，文種不限，無(wú)論是否采用盲法或分配隱藏。2）研究對(duì)象：符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］的成年患者，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)為感染伴隨器官序貫評(píng)分（SOFA評(píng)分）≥2分。3）干預(yù)措施：兩組患者均予原發(fā)病的處理和主要臟器功能的支持與維護(hù)，如液體復(fù)蘇、抗感染、血管活性藥物應(yīng)用等。對(duì)照組應(yīng)用或不應(yīng)用安慰劑，參附組則給予參附注射液治療。4）結(jié)局指標(biāo)：28 d病死率、ICU住院時(shí)間、血乳酸水平、急性生理與慢性健康情況評(píng)價(jià)Ⅱ （APACHEⅡ評(píng)分）。5）排除標(biāo)準(zhǔn)：排除非隨機(jī)對(duì)照研究、重復(fù)報(bào)道、病例報(bào)告、動(dòng)物研究、綜述、非成年膿毒癥患者等。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、萬(wàn)方電子資源網(wǎng)、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），檢索時(shí)間為自建庫(kù)至2017年11月15日。檢索語(yǔ)種不限。英文檢索詞：“randomized”“Shenfu injection”“sepsis”“septic shock”。 中文檢索詞：“參附注射液”“隨機(jī)對(duì)照”“膿毒癥”“膿毒性休克”。

1.3 資料提取 由2位研究人員獨(dú)立對(duì)4個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，納入符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并采用統(tǒng)一的表格對(duì)納入研究進(jìn)行資料提取，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、樣本的基本資料、干預(yù)措施等。如有疑問(wèn)，則由第3位研究人員協(xié)助解決分歧。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)定 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)定采用Jadad評(píng)分量表完成 （1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為中高質(zhì)量研究）。評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括：隨機(jī)分組方法；是否采用盲法；分配隱匿情況；是否描述撤出或退出患者的例數(shù)和理由。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將文獻(xiàn)按要求提取、整理、核對(duì)數(shù)據(jù)，采用Cochrane國(guó)際協(xié)作組織提供的ReviewManager 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理。應(yīng)用雙側(cè)檢驗(yàn)，顯著性水準(zhǔn)為0.05。若各項(xiàng)研究間無(wú)顯著異質(zhì)性（I2＜50%），則采用Peto Mantel-Haenszel固定效應(yīng)模型；若異質(zhì)性檢驗(yàn)顯著（I2≥50%），則采用DersimonianLaird隨機(jī)效應(yīng)模型。并采用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究基本情況

初步檢出相關(guān)文獻(xiàn)612篇（Pubmed 6篇、萬(wàn)方電子資源網(wǎng)407篇，中國(guó)知網(wǎng)109篇、維普數(shù)據(jù)庫(kù)90篇），去重后剩余541篇，閱讀摘要排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、病例報(bào)道研究、非隨機(jī)對(duì)照研究等，剩余154篇文獻(xiàn)。閱讀154篇研究全文，并剔除數(shù)據(jù)不全、無(wú)相關(guān)指標(biāo)的研究，最終納入17篇文獻(xiàn)（見(jiàn)圖1，表1），共1 155例膿毒癥患者。參附組589例，對(duì)照組566例。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

對(duì)于納入的17篇隨機(jī)對(duì)照研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果如下：Jadad評(píng)分4分及以上的“高質(zhì)量”研究有1項(xiàng)［9］，為 6分，其余 16項(xiàng)研究均為 4分以下，為“低質(zhì)量”研究，其中 7項(xiàng)研究為 3分［10-16］，8項(xiàng)研究為 2分［6-8，17-21］，1 項(xiàng)研究為 1 分［22］。 見(jiàn)表 2。

表1 納入研究的基本情況

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 發(fā)表偏倚分析 目測(cè)倒漏斗圖沒(méi)有明顯的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖2。

圖2 評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 28 d病死率 共有17篇RCT納入，包括參附組589例，對(duì)照組566例，參附組和對(duì)照組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.72，I2=0%），故用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)意義 （RR=0.71，95%CI=0.61，0.83，P＜0.0001），表明采用參附注射液治療能降低膿毒癥患者28 d病死率。見(jiàn)圖3。

圖3 參附注射液對(duì)膿毒癥患者28 d病死率影響的森林圖

2.4.2 ICU住院時(shí)間 共有6篇RCT納入，包括參附組246例，對(duì)照組245例，參附組和對(duì)照組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.17，I2=36%），故用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)意義［MD=-1.06，95%CI（-1.08，-0.32），P=0.005］，表明采用參附注射液治療能縮短膿毒癥患者ICU住院時(shí)間。見(jiàn)圖4。

圖4 參附注射液對(duì)膿毒癥患者ICU住院時(shí)間影響的森林圖

2.4.3 血乳酸水平 共有8篇RCT納入，包括參附組259例，對(duì)照組260例，參附組和對(duì)照組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=93%），故用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ［MD=-1.07，95%CI（-1.74，-0.40），P=0.002］，表明采用參附注射液治療能降低膿毒癥患者血乳酸水平。見(jiàn)圖5。

圖5 參附注射液對(duì)膿毒癥患者血乳酸水平影響的森林圖

2.4.4 APACHEⅡ評(píng)分 共有9篇RCT納入，包括參附組333例，對(duì)照組327例，治療組和對(duì)照組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.0003，I2=73%），結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-3.28，95%CI=（-3.88，-2.68），P＜0.00001］，表明采用參附注射液治療能降低膿毒癥患者A PACHEⅡ評(píng)分，因不同研究APACHEⅡ評(píng)價(jià)的時(shí)間點(diǎn)不同，我們進(jìn)一步作了亞組分析，結(jié)果表明在治療后參附組在不同時(shí)間點(diǎn)均比對(duì)照組有更低的APACHEⅡ評(píng)分 {24 h：［MD=-2.64，95%CI （-4.77，-0.51），P=0.02］。 48 h：［MD=-3.42，95%CI （-4.68，-2.16），P＜0.00001］。 7 d：［MD=-1.27，95%CI （-2.36，-0.18），P=0.02］。 14 d：［MD=-4.89，95%CI （-5.85，-3.93），P＜0.00001］}。見(jiàn)圖 6。

圖6 參附注射液對(duì)膿毒癥患者治療后不同時(shí)間點(diǎn)APACHEⅡ評(píng)分影響的森林圖

3 討 論

據(jù)指南對(duì)膿毒癥的定義［1］，膿毒癥必然合并感染所致的器官功能障礙（包括心臟、肝臟、腎臟等人體重要器官的損害）。其中心肌損傷是膿毒癥常見(jiàn)的并發(fā)癥［23］。膿毒癥患者心功能受抑將導(dǎo)致心排血量下降，另外部分患者由于血管張力的下降可導(dǎo)致休克的發(fā)生，兩者均會(huì)導(dǎo)致微循環(huán)血供及氧供的減少，促使無(wú)氧酵解的發(fā)生及血乳酸水平升高，乳酸通常被視為微循環(huán)障礙的一種標(biāo)志物，已有研究表明膿毒癥患者血乳酸水平越高，其病死率也隨之升高［24-25］。參附注射液的有效成分是烏頭堿以及人參皂苷，現(xiàn)代藥理研究表明人參皂苷能改善心肌代謝，清除自由基，保護(hù)心肌超微結(jié)構(gòu)，減少鈣超載，烏頭堿具有增強(qiáng)心肌收縮力的作用［26］，它還可以恢復(fù)心肌細(xì)胞的鈉-鉀-ATP酶活性，這可能是其改善心功能障礙的又一機(jī)制［27］。近些年來(lái)，國(guó)內(nèi)已有眾多研究肯定了參附注射液對(duì)心肌的保護(hù)作用［28-30］，此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還表明烏頭堿的活性成分具有興奮α腎上腺素能受體的作用，從而改善膿毒癥患者的血管張力以提升平均動(dòng)脈壓來(lái)改善微循環(huán)［31］。另外還有研究發(fā)現(xiàn)參附注射液能夠保護(hù)膿毒癥患者的肺臟功能［32］，有利于改善肺部氣體交換。所以，參附注射液能夠改善膿毒癥患者的心肺功能及血管張力，進(jìn)一步增加微循環(huán)血供及氧供，促使機(jī)體氧供需平衡，有助于降低膿毒癥患者血乳酸水平，筆者的Meta分析證實(shí)了這一點(diǎn)。

APACHEⅡ評(píng)分是目前國(guó)際公認(rèn)的用于判斷危重癥患者預(yù)后及嚴(yán)重程度的一個(gè)常見(jiàn)評(píng)分，由急性生理學(xué)評(píng)分、年齡指數(shù)和慢性健康指數(shù)3部分組成。評(píng)分越高，患者病情嚴(yán)重程度越重，病死率也越高，所以可作為一項(xiàng)重癥患者的預(yù)后指標(biāo)［33］。筆者的Meta分析表明膿毒癥患者經(jīng)參附注射液治療后能夠降低不同時(shí)段的APACHEⅡ評(píng)分，改善膿毒癥患者預(yù)后（表現(xiàn)為ICU住院時(shí)間的縮短及28 d病死率的下降）。

筆者的Meta分析有以下優(yōu)點(diǎn)：1）由2位研究人員獨(dú)立地對(duì)3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)進(jìn)行全面篩選和評(píng)價(jià)；2）應(yīng)用Jadad評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)；3）沒(méi)有明顯的發(fā)表偏倚；4）迄今為止，這是納入RCTs數(shù)目及病例數(shù)目最多的有關(guān)參附注射液對(duì)膿毒癥療效的Meta分析。本研究也存在一些缺陷：1）納入的大部分RCTs的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)后屬于高風(fēng)險(xiǎn)；2）大部分試驗(yàn)未采取雙盲，可能會(huì)存在偏倚；3）不同研究間的參附注射液的用法上存在差異。上述這些缺陷對(duì)結(jié)局或許有影響，因此，臨床參考本研究結(jié)果時(shí)仍需謹(jǐn)慎，必須結(jié)合患者實(shí)際情況進(jìn)行綜合考慮。

綜上所述，對(duì)目前已公開(kāi)發(fā)表的眾多RCTs的薈萃分析后，筆者得出參附注射液能夠降低膿毒癥患者28 d病死率、縮短ICU住院時(shí)間、降低血乳酸水平、降低APACHEⅡ評(píng)分的結(jié)論，但是因?yàn)榧{入的研究大多數(shù)質(zhì)量不高，未來(lái)需要更多更高質(zhì)量的RCTs來(lái)進(jìn)一步明確參附注射液對(duì)膿毒癥患者的療效。