安欣裕，張學紅

(蘭州大學第一醫(yī)院生殖醫(yī)學?？漆t(yī)院，甘肅省生殖醫(yī)學與胚胎重點實驗室，蘭州 730000)

宮內節(jié)育器(IUD)是女性常用的避孕方法，是可逆、有效、長期的避孕方法之一。全世界有1.63億婦女使用，約占育齡期婦女的15%[1]。中國有超過50%的育齡期婦女使用[2]，IUD的滿意率和持續(xù)率均較高。近年來，二孩政策開放，一些婦女出現了取器后不孕的問題，這是否與使用IUD避孕有關？即使宮內節(jié)育器可以被大多數女性安全地使用，并被認為是多數婦女的首選避孕方法，包括青春期和未生育過的女性，但人們對宮內節(jié)育器增加盆腔炎、異位妊娠及不孕風險的擔憂和誤解仍然存在。世界各地的臨床醫(yī)生仍不愿意向年輕及未生育過的女性推薦使用IUD避孕，一項對婦產科醫(yī)生的調查中，只有67%的醫(yī)生認為未生育過的女性是使用IUD避孕的合適人選，43%的醫(yī)生認為可以作為青少年避孕的首選[3]。Doll等[4]進行了一項評估使用宮內節(jié)育器是否與尚未生育的婦女生育能力受損有關的研究，發(fā)現在先前使用宮內節(jié)育器避孕的婦女中，在避孕結束后的前30個月，隨著使用宮內節(jié)育器時間的增加，生育能力下降的趨勢明顯。使用宮內節(jié)育器達78個月或更長時間的婦女生育能力受損最嚴重，生育率顯著下降(P<0.001)。建議對尚未生育的婦女應謹慎使用宮內節(jié)育器，特別是應避免長時間使用宮內節(jié)育器。本文圍繞宮內節(jié)育器避孕后是否會影響女性生育能力展開綜述。

一、宮內節(jié)育器與輸卵管不孕

盆腔炎性疾病(PID)的風險是年輕人對選擇宮內節(jié)育器避孕存在擔憂和誤解的最常見原因。在美國，15～19歲青少年宮內節(jié)育器使用率為3.6%，20～24歲女性使用率為6%[5]。PID可以增加輸卵管梗阻的風險最終導致不孕，1985年，Daling等[6]發(fā)現IUD使用者輸卵管不孕的風險增加了2.6倍，同年的另一項研究發(fā)現IUD使用者輸卵管不孕的風險增加了2倍[7]。在使用IUD婦女中生殖道感染的發(fā)生率是其他避孕方式的1.48倍[99%CI(1.21，1.82)]；P<0.001)[8]。在置器20 d內，PID的風險增加，是基線風險的6倍。文獻報道IUD與放線菌感染、細菌性陰道病、滴蟲病、念珠菌感染有關[9-11]. Wang等[9]提出IUD使用是宮頸炎、細菌性陰道病和滴蟲病的危險因素。Donders等[10]發(fā)現在釋放左炔諾孕酮的宮內節(jié)育器(LNG-IUD)的長期使用者中，念珠菌的感染率增加并提示對復發(fā)性外陰陰道念珠菌感染(RVVC)的女性不建議選擇IUD避孕，有頑固RVVC的患者應該考慮取器。Boisen等[11]在長期使用IUD的婦女中發(fā)現了與放線菌有關的PID和盆腔膿腫。放線菌可以穿透受損的黏膜，導致炎性假瘤和膿腫形成。與使用IUD相關的盆腔放線菌病患者的臨床表現與婦科惡性腫瘤、子宮肌瘤或子宮腺肌癥相似，這是因為放線菌逐步播散常形成冷膿腫且CT掃描通常顯示為盆腔腫塊和囊性病變。放線菌感染可以引起輸卵管炎、輸卵管卵巢膿腫、子宮內膜炎，嚴重可危及生命。IUD使用者宮頸感染發(fā)生率升高，可能是IUD保留在宮頸外口處的尾絲促進了病原微生物的生長，增加了陰道厭氧菌及加德納菌的繁殖。一項前瞻性研究發(fā)現使用含銅IUD與陰道菌群改變有關且宮頸細胞學非特異性炎癥頻繁出現，在使用含銅IUD一年之后，念珠菌感染和支原體感染的確診次數明顯增多[12]。Tjernlund等[13]發(fā)現，IUD使用者中，子宮頸上皮細胞相對較薄并且宮頸上皮連接標志物ZO-1 mRNA也明顯低于使用復方口服避孕藥(COC)避孕的婦女，IUD的使用可能會削弱宮頸粘膜的屏障作用。Cakiroglu等[14]認為不能忽視在IUD表面形成的一層由病原微生物組成的生物膜。另一項研究通過顯微鏡觀察發(fā)現，陰道毛滴蟲可粘附于IUD的螺紋上，導致長期使用IUD可以促進陰道感染[15]。然而，對泰國艾滋病毒陽性婦女的一項研究發(fā)現，細菌性陰道炎與使用IUD避孕和艾滋病毒感染均無關，并認為含銅IUD是HIV陽性婦女很好的避孕選擇[16]。2017年的一項研究發(fā)現陰道菌群組成也與IUD的使用無關，IUD使用不會增加易感性[17]。同樣的，Songur等[18]發(fā)現IUD使用與宮頸及陰道細菌定植無關。一項關于LNG-IUD的研究發(fā)現，短期使用LNG-IUD可以暫時降低乳酸菌的優(yōu)勢，增加細菌性陰道炎和需氧性陰道炎的發(fā)生，可能是相對高孕激素的狀態(tài)增加了陰道上皮糖原的含量[19]，但在1～5年后可以完全恢復到放置前的水平并且復發(fā)性外陰陰道念珠菌病的風險有所減低。Madden等[20]的研究表明，IUD使用與細菌性陰道病顯著相關，但在調整后發(fā)現IUD的使用與細菌性陰道病之間的關聯是由不規(guī)則陰道出血介導的。Hubacher等[21]研究了IUD的使用與輸卵管不孕之間的關系，發(fā)現IUD不會引起PID，而增加的PID風險與放入IUD的過程以及性傳播感染(STIs)有關，衣原體抗體存在與不孕癥相關，STIs才可能是引起不孕的原因。

PID是由陰道到子宮、輸卵管、卵巢的逆行性微生物感染引起的，一項臨床研究發(fā)現宮腔內手術史是與該病程相關的獨立影響因素[22]。婦科感染的自然進程是從細菌感染獲取開始引起宮頸感染，其次是PID，最后是輸卵管性不孕。IUD不是引起PID的直接原因，而在放置IUD過程中不注意無菌操作或原本存在宮頸感染通過IUD引起的PID。來自瑞典的一項重要研究通過對婦女長時間的隨訪發(fā)現，在有一次PID史女性中，13%被診斷為輸卵管不孕，在有兩次PID史女性中，35%PID病程進展；在3次或3次以上的PID史女性中，75%的女性出現了輸卵管性不孕[23]。病例對照研究發(fā)現，過去使用IUD不會增加輸卵管不孕的風險，而之前暴露于C型沙眼衣原體感染則增加了2倍以上的風險。血清存在沙眼衣原體抗體會增加輸卵管不孕風險，證實IUD的使用與輸卵管不孕無關[21]。因此，引起輸卵管不孕的是性傳播感染而不是IUD。綜合以上證據，IUD放置過程中會增加PID風險，臨床醫(yī)生應注意無菌操作的重要性，而IUD使用與隨后發(fā)生的輸卵管不孕之間的關聯缺乏證據。另外，有證據表明IUD在青少年和未生育女性當中的使用也是安全的，反駁了關于使用IUD引起PID、STIs及不孕的說法[24]。在2012年，美國婦產科學會(ACOG)提出IUD可以作為青少年長效避孕的一線避孕措施。

二、宮內節(jié)育器對子宮內膜的影響

使用IUD避孕的主要作用機制是在子宮內膜產生無菌性炎癥反應，引起白細胞浸潤，增加炎性細胞因子和內皮細胞酶活性的變化，改變子宮內膜堿性磷酸鹽水平，增加子宮內白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，減少子宮內膜前列腺素脫氫酶水平，表達α4β1和αvβ3整合蛋白，從而影響胚胎的植入。Cakmak等[25]研究發(fā)現IUD對胚胎著床時必須的白血病抑制因子(LIF)和血管內皮生長因子(VEGF)的表達無顯著影響，但增加了子宮內膜血管的數量，考慮是與VEGF以外的血管生成因子相關。然而，Horcajadas等[26]研究表明使用IUD女性子宮內膜LIF的表達顯著下降。Güney等[27]也提出，使用IUD女性的內膜與對照組相比有較低的LIF表達，并認為含銅IUD可以抑制LIF的表達，在胚胎植入階段抑制LIF防止妊娠。辛志敏等[28]認為IUD放置后，女性子宮內膜VEGF mRNA及VEGF受體表達增加，VEGF表達與血管密度呈正相關，從而引起子宮內膜血管密度增加，這也可能是IUD常引起月經量增多的原因。Shanmugasundaram等[29]研究發(fā)現LNG-IUD的使用導致了子宮頸和子宮內膜局部炎癥和免疫改變。含銅IUD的避孕效果依賴于銅腐蝕釋放的銅離子，而放置IUD后出血和疼痛的發(fā)生通常與含銅IUD的銅離子劇烈釋放有關。Hu等[30]觀察了使用含銅IUD動物的子宮內膜超微結構，發(fā)現子宮內膜細胞的特征性結構被打亂，細胞輪廓模糊，上皮細胞微絨毛變形，有纖毛細胞明顯減少，一些細胞壞死并脫落，線粒體損傷變形，內膜腺體腔隙不規(guī)則。并提出銅離子可干擾細胞代謝，導致氧化應激失衡，可引起細胞過度增殖、凋亡或誘變。銅離子在高濃度下會產生毒性，細胞和組織暴露于過量的銅會導致細胞膜的急性損傷，使得溶酶體酶釋放，喪失細胞完整性最終導致細胞死亡。含銅IUD由于銅的腐蝕隨著時間會變粗，而腐蝕產物沉積在大塊銅表面更會加重對子宮內膜的損傷。一項研究發(fā)現含銅IUD的形狀對銅離子釋放影響不大而不同框架對于銅離子釋放有顯著影響，銅套每平方米的平均釋放率高于銅線。在一個月以內銅離子的釋放依賴于含銅IUD的表面積[31]。2017年的一項動物研究通過觀察長期高劑量含銅IUD對大鼠的細胞毒性，發(fā)現子宮內膜未見壞死和異型性，大鼠各器官功能也未受影響，說明含銅IUD既無明顯局部毒性，也無明顯全身毒性。認為臨床使用含銅IUD是安全的[32]。Imani等[33]發(fā)現使用TCu-380A三個月后，銅離子血清水平雖然明顯升高，但未達到毒性水平。

宮腔粘連主要是由于感染、既往宮腔操作史及子宮手術史造成的，在子宮腔或子宮頸管中產生部分或完全的閉塞，導致閉經、絕經甚至不孕癥。宮腔鏡是診斷和治療宮腔粘連的金標準，通過治療恢復正常的宮腔形態(tài)及月經，并改善妊娠結局。IUD可以通過引起局部炎癥而造成宮腔粘連，感染的IUD會引起子宮內膜炎。Chiesa-Vottero[34]報道了因嚴重感染的IUD引起的子宮內膜炎，并通過內膜活檢發(fā)現了病原微生物。蘇莉等[35]通過分析宮腔鏡下鉗除子宮內膜息肉后宮腔粘連發(fā)生的危險因素，發(fā)現IUD的使用可增加宮腔粘連的風險。宮內節(jié)育器與宮腔之間比例失調可導致IUD埋入、移位、部分或全部穿孔，穿孔的IUD對子宮內膜及子宮肌層形成損傷，損傷修復可形成瘢痕或粘連且移位的IUD亦會作為異物引起局部炎癥反應并造成粘連。IUD可移位到膀胱、闌尾、小腸、乙狀結腸、腹膜等部位，可引起梗阻性腎病、腸梗阻、闌尾炎、腹膜炎，亦可因形成腹腔及盆腔粘連而導致不孕癥。而目前臨床實踐中認為放置IUD是一種有效預防宮腔粘連的方法，大多數婦產科醫(yī)生都建議使用IUD來預防宮腔粘連分粘后的再粘連形成，宮內節(jié)育器的放置是維持宮腔的方法之一，可以通過分離子宮前后壁來幫助子宮內膜再生長，作為愈合階段的物理屏障減少粘連再形成，臨床上報告了良好的效果。然而，IUD似乎需要與其他輔助治療結合，如激素治療、Foley導管、玻璃酸鈉凝膠或羊膜移植，以獲得最佳的防粘效果[36]。

三、宮內節(jié)育器與不良妊娠

異位妊娠史對未來生育有著重要的影響，超過95%的異位妊娠是輸卵管妊娠，其余的是非輸卵管妊娠。急性PID是迄今為止導致輸卵管妊娠最常見的原因。輸卵管形態(tài)和功能的喪失改變了輸卵管的正常生理活動，從而發(fā)生異位妊娠。通常手術治療是對異位妊娠破裂者進行輸卵管切除術或輸卵管卵巢切除術，對未破裂者采取輸卵管開窗取胚術，主張在降低再次宮外孕風險的前提下盡量保存生育力。宮外孕術后不孕可能是先前的盆腔炎癥或是手術造成的輸卵管損傷所致。一項關于伊朗婦女異位妊娠危險因素的病例對照研究發(fā)現先前使用IUD避孕與異位妊娠有顯著的相關性(P<0.05)[37]。同年的另一項病例對照研究也提出使用宮內節(jié)育器是異位妊娠的危險因素之一[OR=4.39，95%CI(1.78，10.81)，P=0.001][38]?？赡苁菍m內節(jié)育器引起炎癥導致輸卵管內膜脫落，纖毛功能受損，進而延遲卵子轉運，從而導致了異位妊娠。一項關于復發(fā)性異位妊娠危險因素的研究指出目前使用宮內節(jié)育器避孕者相比那些不使用任何避孕方法者，其發(fā)生異位妊娠的風險顯著降低[39]。一項跨國的前瞻性隊列研究發(fā)現含銅IUD與LNG-IUD的避孕失敗率都很低，但與含銅IUD相比，LNG-IUD的懷孕風險(包括異位妊娠)顯著降低[40]。

雖然宮內節(jié)育器避孕失敗是罕見的，但仍應引起臨床醫(yī)生的關注，含銅IUD 和LNG-IUD的第一年避孕失敗率分別為0.8%和0.2%[41]。而人工流產術是終止妊娠的主要辦法，人工流產術和宮內節(jié)育器取出過程可能會對子宮內膜造成損傷。帶器妊娠是導致流產和早產等不良妊娠結局的危險因素，正常位置IUD帶器妊娠的婦女可能出現自然流產、膿毒性流產、絨毛膜羊膜炎、早產及早產兒胎膜早破、宮內胎兒死亡和宮內發(fā)育遲緩等不良妊娠結局。Ozgu-Erdinc等[42]研究發(fā)現帶器妊娠后保留宮內節(jié)育器與取出宮內節(jié)育器相比，不良妊娠結局的總發(fā)生率高、孕周小、新生兒Apgar評分低且出生時對新生兒重癥監(jiān)護病房(NICU)的需求大。因此，醫(yī)生必須密切隨訪選擇繼續(xù)妊娠而不移除宮內節(jié)育器的避孕失敗婦女。不良妊娠史亦是影響未來生育的重要因素。

Stoddard等[43]發(fā)現，先前IUD使用者和其他避孕方法使用者在一年妊娠率和妊娠時間上無顯著差異。伊朗的一項研究也提出使用Cu-T380A宮內節(jié)育器避孕與繼發(fā)不孕沒有明顯的相關性[44]。綜上所述，目前宮內節(jié)育器與不孕之間的關聯缺乏證據，多數研究都證實宮內節(jié)育器避孕后取出對女性的生育能力無明顯影響，宮內節(jié)育器在青少年和未生育女性當中使用也是安全的，仍是育齡期婦女選擇長效避孕的一線避孕措施。