原浩杰，顧瑜尉，武 波

(國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作江蘇中心，江蘇 蘇州 215000)

羥基磷灰石 (Hydroxyapatite，HA)，又稱為羥磷灰石、堿式磷酸鈣，分子式為Ca10(PO4)6(OH)2。人工合成的羥基磷灰石具有優(yōu)良的生物相容性，可以直接應(yīng)用至牙齒的表面，與牙齒本身所含的羥基磷灰石融合，還能夠修復(fù)牙齒表面的細(xì)小裂紋[1]。在牙膏等潔齒類產(chǎn)品中加入羥基磷灰石，能夠發(fā)揮刺激和活化牙周組織的作用，在牙齒再礦化、牙齒過敏的治療以及抑菌方面具有特殊的療效[2-3]，可有效預(yù)防牙齦炎和牙周病的發(fā)生。目前，羥基磷灰石應(yīng)用于牙膏中已然引起了研究的充分關(guān)注，然而羥基磷灰石應(yīng)用于牙膏中的專利申請(qǐng)情況卻沒有得到很好的研究和闡述。本文旨在通過收集、整理、分析羥基磷灰石應(yīng)用于牙膏中的國內(nèi)外專利申請(qǐng)，為我國羥基磷灰石在牙膏中的應(yīng)用提供一定的參考。

1 功效分析

羥磷灰石在牙膏中應(yīng)用的具體功效主要體現(xiàn)在再礦化、美白、脫敏、治療牙齦炎、預(yù)防口臭共六方面，具體分析如下。

1.1 再礦化

再礦化主要受到羥基磷灰石良好的生物相容性和生物活性的影響，牙齒表面被一層厚1～2nm的牙釉質(zhì)所覆蓋，其主要成分也是羥基磷灰石。口腔中食物殘?jiān)诩?xì)菌作用下分解為酸性物質(zhì)，能夠腐蝕牙齒表面的羥基磷灰石，導(dǎo)致牙齒的脫礦質(zhì)，從而在牙齒表面產(chǎn)生大小不等的空隙，這些破損的地方易于產(chǎn)生牙垢，長期下去會(huì)造成牙齦炎等口腔疾病。而羥基磷灰石的再礦化就是在牙齒表面齲齒處重新形成羥基磷灰石晶體，在口腔唾液中維持鈣離子和磷離子的平衡，從而發(fā)揮防止牙齒脫礦質(zhì)的作用。例如，DE2647870中就詳細(xì)報(bào)道了利用羥基磷灰石添加到牙膏中，利用其再礦化的特性，在通過牙膏沉積到牙齒表面之后，獲得補(bǔ)牙等效果；CN201610291372也報(bào)道了利用羥基磷灰石的再礦化作用，達(dá)到補(bǔ)牙、防止牙齒過敏等功效。

1.2 美白

牙釉質(zhì)層和羥基磷灰石的莫氏硬度分別為7和5，羥基磷灰石可以作為牙膏的研磨劑使用，通過對(duì)覆蓋在牙釉質(zhì)層上牙垢和色斑的摩擦而實(shí)現(xiàn)美白牙齒的效果，并且不會(huì)對(duì)牙齒造成損傷。例如，CN201610100908涉及一種保健牙釉質(zhì)、改善牙齦炎的牙膏，通過在牙膏中加入羥基磷灰石，發(fā)揮其潔齒功效，達(dá)到美白、改善牙齦炎等效果；KR19970050818涉及一種美白牙膏，在牙膏中加入羥基磷灰石作為潔齒劑使用，達(dá)到美白牙齒的效果。

1.3 脫敏

牙齒過敏是一種常見的口腔疾病，主要由于牙齒外部的刺激引起了牙本質(zhì)小管內(nèi)容物向內(nèi)或向外的流動(dòng)，進(jìn)而刺激牙髓神經(jīng)產(chǎn)生疼痛感。羥基磷灰石能夠進(jìn)入牙小管內(nèi)，有效地封閉牙小管，是牙小管的滲透性下降，進(jìn)而抑制牙齒過敏疼痛的癥狀。例如，JP4620896涉及一種牙膏，通過加入納米羥基磷灰石作用于牙齒，起到緩解牙齒過敏的效果；CN201110123383涉及一種全效牙膏及其制備方法，以羥基磷灰石作為主要活性成分，發(fā)揮抵抗牙齒過敏的功效。

1.4 治療牙齦炎

羥基磷灰石具有吸附特性，能夠吸附唾液中的葡聚糖，進(jìn)而獲得治療牙齦炎的功效。CN200810026506涉及一種含有羥基磷灰石的牙膏，記載了當(dāng)羥基磷灰石與人體體液接觸時(shí)，能夠快速發(fā)生表面反應(yīng)，迅速釋放硅、磷、鈣離子，并能夠吸附其他活性物質(zhì)，還能夠抑制口腔細(xì)菌，可以達(dá)到抗牙齦炎等功效；EP95100919涉及一種包含抑菌劑的牙膏，公開了通過羥基磷灰石的抑菌作用實(shí)現(xiàn)緩解牙齦炎的功效。

1.5 預(yù)防口臭

預(yù)防口臭是羥基磷灰石清除牙垢，抑制口腔細(xì)菌，緩解牙齦炎，防止過敏等功效的綜合結(jié)果。例如，CN201310351975涉及一種羥基磷灰石型牙膏，通過加入羥基磷灰石與金銀花等組分配合使用，清除牙垢、抑制口腔中的細(xì)菌，從而獲得消除口臭的效果。

2 改性方法分析

羥基磷灰石在牙膏中的使用形式主要分為原始形式和改性形式兩大類，其中改性形式又依據(jù)改性方法的不同主要分為四個(gè)技術(shù)分支，分別是離子置換、粒度控制、復(fù)合改性以及復(fù)配改性。

在牙膏中以原始形式應(yīng)用羥基磷灰石，是貫穿于整個(gè)技術(shù)發(fā)展過程的主要技術(shù)路線之一，在技術(shù)發(fā)展的各個(gè)時(shí)期都受到了研究和生產(chǎn)者的重視。自上世紀(jì)70年代日本學(xué)者Aoki H和美國學(xué)者Jarcho M相繼合成羥基磷灰石后，各國學(xué)者都對(duì)羥基磷灰石進(jìn)行了廣泛的研究。羥基磷灰石的合成方法主要分為干法和濕法，濕法又分為沉淀法、水熱合成法、溶膠-凝膠法、微乳液法等。這些方法工藝簡單、條件易于控制，不但能夠獲得生物形容性和生物活性良好的羥基磷灰石，還能夠很好的控制生產(chǎn)成本，可以直接應(yīng)用于牙膏之中作為添加劑使用。原始形式羥基磷灰石在成本與性能之間的良好平衡是其能夠被長期青睞的主要原因。

改性羥磷灰石在牙膏的應(yīng)用中，1981-1990年屬于羥基磷灰石在牙膏中應(yīng)用的起步階段，這一階段中，主要以原始形式應(yīng)用羥基磷灰石，但是也出現(xiàn)了采用離子置換法改性羥基磷灰石的方法。1991-2000年屬于改性羥基磷灰石在牙膏中應(yīng)用研究較為集中的時(shí)間段，經(jīng)過前面階段的應(yīng)用后，人們不再單純滿足于原始羥基磷灰石的性能，伴隨著對(duì)羥基磷灰石材料本身研究的深入，人們越來越希望能夠通過對(duì)羥基磷灰石的改性獲得在牙膏中更好的技術(shù)效果。

2.1 離子置換法

基于羥磷灰石中鈣離子和磷酸根離子易于被置換的特性，依據(jù)對(duì)羥磷灰石的效果需求，人為加入其他的改性離子。EP95100919涉及一種包含抑菌材料的牙膏，采用具有抑菌效果的金屬銀離子置換其中的鈣離子，強(qiáng)化羥基磷灰石的殺菌、抑菌效果，進(jìn)而獲得更好的抑制牙齦炎、消除口臭等效果；EP97950354涉及一種包含人為調(diào)整鈣離子、磷酸根離子化學(xué)計(jì)量比的羥磷灰石的牙膏，通過提高鈣離子的含量，強(qiáng)化羥基磷灰石再礦化、補(bǔ)牙、防齲齒等功效。

2.2 粒度控制

牙齒中的羥基磷灰石屬于納米羥基磷灰石，是一種長為40～60nm，寬約20nm，厚為3～5nm的針狀或柱狀晶體?；诜律脑恚铣膳c牙齒中粒度一致的羥基磷灰石能夠提高其生物相容性。EP97300427中通過溶膠-凝膠法合成了納米級(jí)的羥基磷灰石，應(yīng)用后發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化了羥基磷灰石與牙齒的融合，能夠獲得更好的再礦化性能和補(bǔ)牙功效；JP19220995涉及在牙膏中應(yīng)用納米級(jí)呈現(xiàn)片狀的羥基磷灰石，并提供了一種條件溫和、可以量化生產(chǎn)并且成本較低的該羥基磷灰石的制備方法；CN02160058涉及在牙膏中應(yīng)用長寬比大于等于5的棒狀羥基磷灰石，認(rèn)為棒狀羥基磷灰石能夠較好地吸附在牙齒表面，并通過可在較大區(qū)域上密封溝和孔的自組織而形成片狀結(jié)構(gòu)，這主要是利用了棒狀羥基磷灰石晶體更好的吸附特性。

2.3 復(fù)合改性

復(fù)合改性主要是利用復(fù)合材料的基本原理，通過將兩種性質(zhì)存在差別的組分以物理或化學(xué)的方式制備成一個(gè)有機(jī)整體，使二者的性能相互融合、疊加，以獲得1+1>2的效果。JP19291498公開了采用電解法制備一種吸附性能更優(yōu)的羥基磷灰石，并基于該吸附性能將羥基磷灰石與生物酶相復(fù)合，制備成羥基磷灰石-生物酶復(fù)合材料，在再礦化補(bǔ)牙的過程中獲得更優(yōu)的殺菌效果；CN99803847同樣是利用了羥基磷灰石的吸附特性，將其與抗炎、抗菌、抗敏等活性物質(zhì)復(fù)合，強(qiáng)化羥基磷灰石牙膏的抗炎、抗菌、抗敏等效果。

2.4 復(fù)配改性

復(fù)配改性是將羥基磷灰石與其他成分配合使用，該方法不但能夠直接體現(xiàn)使用原始形式的各種優(yōu)點(diǎn)，例如制備工藝成熟、成本低等，還能夠更好地發(fā)揮羥基磷灰石的功效。JP35083195中將羥基磷灰石與木糖醇在牙膏中復(fù)配使用，羥基磷灰石治療齲齒的機(jī)理是通過再礦化補(bǔ)牙促進(jìn)齲齒患處愈合，而木糖醇不但能夠促進(jìn)再礦化過程，而且能夠促進(jìn)口腔內(nèi)微生物向“低危害”性細(xì)菌轉(zhuǎn)化，二者相互配合能夠獲得更好的治療齲齒效果；JP1998001343涉及將羥基磷灰石與氟化物配合使用，氟化物與羥基磷灰石具有特殊的親和性，能夠促進(jìn)羥基磷灰石的再礦化作用，進(jìn)而獲得更好的治療齲齒的效果。

在2001～2010年以及2011至今兩個(gè)時(shí)間段中，隨著羥基磷灰石改性技術(shù)在牙膏中應(yīng)用不斷深入，離子置換和粒度控制的改性方法由于制備方法規(guī)模化生產(chǎn)難度大、增加生產(chǎn)成本等原因，逐漸被申請(qǐng)人所舍棄，而既能直接利用原始形式羥磷灰石，發(fā)揮其低成本優(yōu)勢，并且又能夠通過復(fù)合以及復(fù)配進(jìn)一步提高性能的復(fù)合改性和復(fù)配改性，成為了羥基磷灰石改性在牙膏中應(yīng)用的主要技術(shù)。羥基磷灰石改性形式在牙膏中應(yīng)用的技術(shù)發(fā)展歷程，充分印證了實(shí)際生產(chǎn)中對(duì)于性能與成本平衡性的把握才是最終目標(biāo)，明顯不同于科學(xué)研究對(duì)性能的一味追逐。

3 小結(jié)

上述分析中已經(jīng)清楚地表明，羥基磷灰石基于已知的再礦化、美白、脫敏、治療牙齦炎、預(yù)防口臭等功效，以原始形式加入牙膏中作為活性成分使用，還將繼續(xù)是以后羥基磷灰石在牙膏中應(yīng)用的主要技術(shù)路線之一。對(duì)于改性羥基磷灰石在牙膏中應(yīng)用的研究中，離子置換和粒度控制難以規(guī)?；a(chǎn)并且會(huì)增加生產(chǎn)成本的方法已經(jīng)被淘汰，后續(xù)的研究中可以對(duì)目前的復(fù)合改性和復(fù)配改性繼續(xù)深入研究，提供新的復(fù)合或復(fù)配體系是值得研究的技術(shù)。另外，基于目前羥基磷灰石已知的生物相容性、吸附特性等，嘗試開發(fā)新的羥基磷灰石改性方法以提高其在牙膏中的護(hù)理功效，也是值得深入研究的方向。