何 帥，于德鑫，姚夢(mèng)雨，周京蕾，劉倩倩，李秀娟

(菏澤學(xué)院，山東 菏澤 274015)

枸櫞酸托法替尼是一種白色圓形薄片，主要用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，此外該藥物對(duì)于銀屑病、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化等疾病也具有一定的治療作用[1]。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的異質(zhì)性、系統(tǒng)性疾病[2]。在全球各地均有患者。在我國(guó)該疾病的患病率為0.32%～0.36%，且該病的患者多為中年婦女。而且類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎會(huì)引起多種疾病如：心臟病、呼吸道疾病等嚴(yán)重危害著我國(guó)人民的健康[3-4]，因此該藥物在我國(guó)的市場(chǎng)需求量較大，為此本文總結(jié)了近幾年枸櫞酸托法替尼的合成工藝路線(xiàn)為尋求更加經(jīng)濟(jì)性的合成路線(xiàn)提供參考。

1 合成路線(xiàn)一

趙方路[5]等通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究以3-氨基-4-甲基-吡啶和碳酸甲酯為原料，經(jīng)過(guò)Pa/C、LiAlH4等試劑的催化成功的合成了枸櫞酸托法替尼，以下是具體合成步驟

1.1 氨基甲酸甲酯(A)的合成

將0.2 mol的3-氨基-4-甲基吡啶、12 mol的THF以及0.24 mol的叔丁醇鈉置于反應(yīng)容器中，在室溫下攪拌反應(yīng)30 min再加入0.24 mol的碳酸二甲酯在室溫下攪拌反應(yīng)8 h，反應(yīng)完成后經(jīng)后處理即得目標(biāo)物式A。

1.2 順-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(B)的合成

將上步反應(yīng)得到的A取0.05 mol與80 mL的乙醇以及0.055 mol的乙酸和1.7 g的催化劑(5%的Pb/C)催化劑同時(shí)加入反應(yīng)容器中并在5 MPa的氫壓下反應(yīng)24 h，待反應(yīng)完成后經(jīng)抽濾等后處理既得目標(biāo)物式B。

1.3 順-(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(C)的合成

取0.047 mol上步合成的式B與40 mL的乙腈以及0.0704 mol的DIPEA加入反應(yīng)容器中，將其冰浴并加入0.0473 mol的溴芐乙腈溶液(滴加)加入完成后在室溫反應(yīng)2 h。反應(yīng)完成后經(jīng)萃取、抽濾得目標(biāo)物式C。

1.4 順-(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)甲氨二鹽酸鹽(D)的合成

取0.035 mol的式C和35 mL的新蒸無(wú)水THF加入反應(yīng)容器中冰浴，加入0.05 mol LiAlH4的無(wú)水THF溶液(滴加)，滴加完成后加熱回流2.5 h。待反應(yīng)完成后經(jīng)淬滅、抽濾等后處理既得目標(biāo)物式D。

1.5 (3R,4R)-(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-L-二對(duì)甲苯甲酰酒石酸鹽(E)的合成

取0.0271 mol的式D、0.0325 mol的碳酸鉀和20 mL的水以及40 mL的甲基叔丁醚在室溫下攪拌反應(yīng)1.5 h，反應(yīng)完成后經(jīng)分液、萃取將剩余的油狀物溶于90%的乙醇中再加入0.0137 mol的L-DTTA，并在60℃的溫度下反應(yīng)4 h后經(jīng)后處理既得目標(biāo)物式E。

1.6 N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(F)的合成

取0.0041 mol的式D、25 mL的水和10 mL的二噁于反應(yīng)容器中，待溶解后加入0.0098 mol的E和0.0159 mol的碳酸鉀后在100℃的溫度下反應(yīng)16 h，反應(yīng)后經(jīng)萃取、濃縮等后處理既得目標(biāo)物式F。

1.7 N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H -吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(G)的合成

取0.014 mol的式F、0.9g的20%氫氧化鈀和0.015 mol的乙酸以及35 mL的乙醇加入反應(yīng)容器中，通入氫氣在50℃的溫度下反應(yīng)10 h(常壓下反應(yīng))。反應(yīng)后經(jīng)抽濾、干燥既得目標(biāo)物式G。

1.8 枸櫞酸托法替尼的合成

取0.0102 mol的式G、0.0129 mol的氰基乙酸和0.0133 mol的HOBT以及30 mL的二氯甲烷于反應(yīng)裝置中在室溫下反應(yīng)12 h，反應(yīng)完成后經(jīng)萃取、抽濾等后處理既得目標(biāo)物枸櫞酸托法替尼，產(chǎn)率為68.3%。

該合成方法與其他合成方法相比枸櫞酸托法替尼部分中間體的合成時(shí)間有了明顯的縮短，但總耗時(shí)仍較長(zhǎng)且收率不高僅有68.3%。此外在合成過(guò)程中用到了氫氣等危險(xiǎn)性較高的氣體或試劑，使合成過(guò)程中的危險(xiǎn)性增加。但該合成方法所使用的催化劑與原材料易于獲得大大降低了生產(chǎn)成本，因此該合成方法也具有一定的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

2 合成路線(xiàn)二

張喜[6]等通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究以4-氯-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶為原材料，經(jīng)親核取代、還原等反應(yīng)成功的合成了枸櫞酸托法替尼。以下是具體合成步驟：

2.1 4-氯-7-甲苯磺?；?7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(a)的合成

將8.1g的丙酮置于反應(yīng)容器中，開(kāi)始攪拌后加入0.104 mol的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和0.114 mol的對(duì)甲苯磺酰氯，使整個(gè)反應(yīng)裝置的溫度在20～25℃內(nèi)，最后加入50 g的2.5 mol/mL的氫氧化鈉水溶液(滴加)，再滴加氫氧化鈉水溶液過(guò)程中反應(yīng)裝置的溫度不高于25℃，滴加完成后使該容器在25～30℃的溫度下反應(yīng)3 h。反應(yīng)完成后經(jīng)過(guò)濾、淋洗等后處理既得目標(biāo)物式a。

2.2 N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7-苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(b)的合成

向反應(yīng)容器中加入約24.9 mol的水，開(kāi)始攪拌后再加入0.077 mol的(3R,4R)-1-芐基-N-4-二甲基哌啶-3-胺雙鹽酸鹽和63.9 g的無(wú)水碳酸鉀攪拌5 min后，再加入0.085 mol的式a在98～102℃的溫度下反應(yīng)20 h，反應(yīng)后經(jīng)過(guò)濾等后處理既得式b。

2.3 N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(c)的合成

向反應(yīng)容器中加入130 g的水開(kāi)始攪拌，再加入2.67 mol的氫氧化鈉在低于40℃的溫度下攪拌0.5 h，最后再加入0.053 mol的b在98～102℃的溫度下反應(yīng)22 h經(jīng)過(guò)濾等后處理既得目標(biāo)物c。

2.4 N-甲基-N[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(d)的合成

向反應(yīng)容器中加入105 g的乙醇(無(wú)水)并開(kāi)始攪拌，再加入0.04 mol的c，用氮?dú)鈸Q氣在快速加入20%的氫氧化鈀(1.9 g)后在60～65℃的溫度內(nèi)加入27.5 g的水合肼的乙酸溶液(緩慢滴加)，反應(yīng)1 h后經(jīng)后處理既得目標(biāo)物式d。

2.5 枸櫞酸托法替尼的合成

將0.04 mol的d乙醇溶液置于反應(yīng)容器中攪拌，再加入0.08 mol的氯乙酸乙酯并在20～30℃的溫度下加入0.04 mol的DBU，在23～30℃的溫度下反應(yīng)22 h后再滴加100 g的一水合檸檬酸并在25～30℃的溫度下反應(yīng)12 h，經(jīng)后處理既得目標(biāo)物枸櫞酸托法替尼，收率為82.2%。

該合成方法縮短了枸櫞酸托法替尼的合成步驟，同時(shí)也縮短了合成所用的時(shí)間且收率較高可達(dá)82.2%。因此該合成方法的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值較高，具有較好的工業(yè)應(yīng)用前景。

3 合成路線(xiàn)三

郭昭[7]通過(guò)研究以7H-吡咯[2,3-d]嘧啶和4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺鹽酸鹽為起始原料成功的合成了枸櫞酸托法替尼。以下是具體合成步驟：

3.1 N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7-甲苯磺?；?7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(e)的合成

將0.6 kg的7H-吡咯[2,3-D]嘧啶和0.54 kg的(3R,4R)-N-4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺鹽酸鹽置于反應(yīng)裝置中，開(kāi)始攪拌再依次加入3 kg的甲醇、0.52 kg的碳酸鉀(粉末狀)，加入完成后在60～65℃的溫度下攪拌反應(yīng)8 h經(jīng)后處理既得目標(biāo)化合物e。

3.2 N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(f)的合成

將0.6 kg的式e與3.6 kg的40%氫氧化鈉水溶液投入反應(yīng)裝置中，在80～100℃的溫度下反應(yīng)7h。反應(yīng)后經(jīng)干燥等后處理既得目標(biāo)物f。

3.3 N-甲基-N[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并(2,3-d)嘧啶-4-胺(g)的合成

將3.8 kg的乙醇，0.5 kg的水和0.6 kg的式f加入反應(yīng)裝置中，再加入20%的氫氧化鈀(70 g)并開(kāi)始攪拌，再滴加約200 g的乙酸，加入完成后置換氮?dú)夂蜌錃?各3次)，置換完成后在一定的氫壓下反應(yīng)18 h(反應(yīng)溫度為40℃)。反應(yīng)完成后經(jīng)一系列后處理既得目標(biāo)化合物式g。

3.4 3-(3R,4R)-4-甲基-3-[(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基哌啶-1-基]-3-氧化丙腈(k)的合成

將120 g的三乙胺、2.6 kg的乙醇和260 g的氰基乙酸乙酯在23℃的溫度下反應(yīng)6 h后加入280 g的式g并再70～75℃的溫度下反應(yīng)10 h，反應(yīng)后經(jīng)離心、干燥等后處理既得目標(biāo)物k。

3.5 枸櫞酸托法替尼的合成

取上步合成的式k250 g與1.8 kg的乙腈置于反應(yīng)裝置中開(kāi)始攪拌，緩慢加入200 g的枸櫞酸在30℃的溫度下攪拌反應(yīng)2 h，停止加熱后降溫至20℃在攪拌2.5 h后經(jīng)后處理既得目標(biāo)物枸櫞酸托法替尼，產(chǎn)率為79.5%。

該方法縮短了枸櫞酸托法替尼各中間體合成的時(shí)間，使催化劑氫氧化鈀的使用壽命得以延長(zhǎng)，降低了生產(chǎn)成本。雖然產(chǎn)率只有79.5%但其純度較高可達(dá)99.5%，因此該合成方法具有一定的工業(yè)研究?jī)r(jià)值。

4 合成線(xiàn)路四

吳敬德[8]在實(shí)驗(yàn)室以N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺為起始原料，經(jīng)酰胺化、脫芐基等反應(yīng)成功的合成了枸櫞酸托法替尼，并通過(guò)正交試驗(yàn)給出了合成各中間體以及目標(biāo)化合物的最佳反應(yīng)條件。以下是具體合成步驟：

4.1 N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺鹽酸鹽(SM1)的合成

將45 mmol的N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺與200 mL的無(wú)水甲醇投入反應(yīng)容器中開(kāi)始攪拌，再加入10%的Pa/C(3 g)后滴加180 mmol的甲酸并在70℃的溫度下反應(yīng)2 h經(jīng)后處理既得目標(biāo)化合物SM1.

4.2 N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(SM2)的合成

將45 mmol的SM1、50 mL的水和37.26 g的碳酸鉀以及100 mL的二氯甲烷投入反應(yīng)裝置中，在常溫下攪拌反應(yīng)1 h后經(jīng)一系列后處理既得目標(biāo)化合物SM2。

4.3 枸櫞酸托法替尼的合成

將4 mol的SM2和250 mL的四氫呋喃加入到反應(yīng)裝置中攪拌至溶解，再加入62 mmol的氰基乙酸，123 mmol的三乙胺，49 mmol HOBT和49 mmol EDCI在70℃的溫度下反應(yīng)2 h后，經(jīng)減壓濃縮再加入200 mL的二氯甲烷與水在常溫下攪拌反應(yīng)0.5 h經(jīng)有機(jī)減壓濃縮后，向裝置中加入150 mL的丙酮和41 mmol的枸櫞酸，在40℃的溫度下反應(yīng)2 h并冷卻既得目標(biāo)化合物枸櫞酸托法替尼。

最終枸櫞酸托法替尼的產(chǎn)率為92%且所含雜質(zhì)少純度高。該合成路線(xiàn)的整個(gè)過(guò)程并未用到氫氣、甲酸銨等試劑，使整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程更加安全，因此該合成路線(xiàn)具有較好工業(yè)應(yīng)用前景。

5 合成路線(xiàn)五

申燕[9]等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了枸櫞酸托法替尼一條新的合成路線(xiàn)。該合成路線(xiàn)以N-甲基-N[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺(M)為起始原料經(jīng)一步反應(yīng)制得目標(biāo)物枸櫞酸托法替尼，以下是具體反應(yīng)步驟：

將0.56 g的10%氫氧化鈀，17 mL的甲醇，2.0 mL的水與2.8 g的M以及0.5 g的醋酸，在氫壓下(1 atm)并在50℃的溫度下反應(yīng)。待反應(yīng)完成后再加入3.8 g的DBU，3.7 g的氰基乙酸乙酯和13 mL的正丁醇，在室溫下反應(yīng)。待所投原料基本消失后再加入3.5 g的枸櫞酸在室溫下攪拌反應(yīng)2 h后經(jīng)過(guò)濾烘干既得目標(biāo)化合物枸櫞酸托法替尼，產(chǎn)率達(dá)87%。

該合成方法最大的優(yōu)勢(shì)就在于合成過(guò)程中無(wú)需進(jìn)行任何后處理，只需依次加入各反應(yīng)物，操作簡(jiǎn)便降低了人工勞動(dòng)力強(qiáng)度，各項(xiàng)反應(yīng)條件均易實(shí)現(xiàn)，合成時(shí)間也大大縮短且節(jié)約了成本。因此該合成路線(xiàn)的研究?jī)r(jià)值較高工業(yè)應(yīng)用前景較好。

6 總結(jié)

枸櫞酸托法替尼作為一種新興藥物，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用范圍較廣，尤其是在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療方面的應(yīng)用，其能有效緩解患者的疼痛且治療效果較好。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，枸櫞酸托法替尼更多的臨床用途也將被發(fā)現(xiàn)。本文僅總結(jié)了近幾年枸櫞酸托法替尼重要的合成工藝路線(xiàn)，為科研工作者尋求原子經(jīng)濟(jì)性的合成工藝路線(xiàn)提供參考。