王 佳，杜文龍，郭淵先，尹蘭寧

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院普外六科，中國(guó)甘肅蘭州 730000)

結(jié)直腸癌，又稱為大腸癌，是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率已上升至世界惡性腫瘤的第3位，嚴(yán)重威脅著人類的身體健康[1]。目前，全世界結(jié)直腸癌患者已超過(guò)1 000 000人，并且每年有將近500 000人死于該病[2]。近幾十年來(lái)，中國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率不斷攀升，這可能與人們生活方式的改變、壽命的延長(zhǎng)以及結(jié)直腸癌的篩查系統(tǒng)不完善有關(guān)[3～4]。由于結(jié)直腸癌起病常隱匿，早期無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，所以多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展至中晚期。其中，50%～60%的患者因發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5]，繼而失去手術(shù)機(jī)會(huì)，然而對(duì)放化療的抵抗，致使其總體預(yù)后欠佳。因此，積極研究結(jié)直腸癌的發(fā)病及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移機(jī)制，對(duì)于早期診斷及治療結(jié)直腸癌尤為重要。但結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜過(guò)程，涉及多基因、多步驟，具體機(jī)制目前尚不明確，要了解結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制，確立防治靶點(diǎn)，尋求新的干預(yù)策略以提高對(duì)結(jié)直腸癌的防治任重而道遠(yuǎn)。大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，M2型丙酮酸激酶(pyruvate kinase M2，PKM2)、Notch1 信號(hào)通路對(duì)于結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移起著重要作用[6～9]，但兩者之間是否有相互作用，目前尚不明確。本文就PKM2、Notch1信號(hào)通路在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 PKM2與結(jié)直腸癌的關(guān)系

1.1 PKM2簡(jiǎn)介

丙酮酸激酶(pyruvate kinase，PK)是糖酵解過(guò)程中的一個(gè)關(guān)鍵酶，其作用主要是將磷酸烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸，并釋放大量的ATP。丙酮酸激酶有4種同工酶(PKL、PKR、PKM1和PKM2)，分別由兩種基因(L和M)編碼，其中L基因編碼PKL及PKR，M基因編碼PKM1及PKM2型同工酶。各同工酶分別在特定的組織中表達(dá)。PKM2主要表達(dá)于胚胎細(xì)胞、成體干細(xì)胞及增生活躍的組織細(xì)胞，然而隨著胚胎的發(fā)育，PKM2逐漸被其他幾種同工酶所替代，但在腫瘤發(fā)生過(guò)程中 PKM2的表達(dá)再次上升，并取代原有同工酶類型[10]。PKM2有單體、二聚體、四聚體3種形式，具有丙酮酸激酶和蛋白激酶兩種活性，不僅在糖酵解中發(fā)揮作用，而且在細(xì)胞核中起蛋白激酶或激活轉(zhuǎn)錄因子的作用[11]。其中，以二聚體形式存在的PKM2幾乎在所有腫瘤組織都有表達(dá)，由于其與磷酸化丙酮酸親和力較低，易導(dǎo)致磷酸烯醇類物質(zhì)的堆積，從而利于腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有氧糖酵解，故又稱為腫瘤型PKM2[12]。

1.2 PKM2與腫瘤代謝

代謝異常是腫瘤細(xì)胞的一個(gè)共有特點(diǎn)，其中有氧糖酵解增加是腫瘤細(xì)胞發(fā)生的最常見(jiàn)的代謝異常。所謂有氧糖酵解，是指即使在氧氣充足的情況下，腫瘤細(xì)胞也傾向于利用糖酵解供能，表現(xiàn)為葡萄糖消耗和乳酸生成同時(shí)增加，此過(guò)程又稱為Warburg效應(yīng)[13]。腫瘤細(xì)胞之所以選擇如此低效的供能方式，主要是由于該方式不但可以提供能量，而且大量的中間產(chǎn)物有助于滿足腫瘤細(xì)胞的快速增殖[14]。此外，乳酸生成的增加一方面有利于腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)測(cè)，另一方面可酸化腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[15]。PKM2作為糖酵解的關(guān)鍵酶，在維持腫瘤細(xì)胞代謝平衡中起重要作用，其通過(guò)在高活性的四聚體與低活性的二聚體之間轉(zhuǎn)換，決定葡萄糖是分解為乳酸并產(chǎn)生能量，還是導(dǎo)致糖酵解中間代謝產(chǎn)物積累，促進(jìn)腫瘤增殖[16]。自噬相關(guān)蛋白Atg7(autophagyrelated protein 7)是自噬小體的關(guān)鍵組成部分，可通過(guò)阻斷PKM2與上游激酶成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 1(fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR1)的結(jié)合，抑制PKM2活性，從而抑制Warburg效應(yīng)[17]。

1.3 PKM2與腫瘤細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄

PKM2可進(jìn)入細(xì)胞核參與調(diào)控基因表達(dá)。在低氧刺激下，PKM2與低氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxiainducible factor 1α，HIF-1α)轉(zhuǎn)錄因子相互作用，反式調(diào)節(jié)丙酮酸脫氫酶激酶1(pyruvate dehydrogenase kinase 1，PDK1)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 1(glucose transporter-1，GLUT1)、乳酸脫氫酶 A(lactate dehydrogenase A，LDHA)和PKM2自身的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞代謝[18]。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的激活，可誘導(dǎo)磷酸化PKM2通過(guò)轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，繼而激活βcatenin 靶基因 c-Myc 的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤增殖[19～20]。PKM2還介導(dǎo)癌細(xì)胞在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)和表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)激活時(shí)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)，從而抑制E-cadherin轉(zhuǎn)錄[21]。此外，PKM2可作為蛋白激酶，磷酸化組蛋白H3，調(diào)控基因表達(dá)[22]。由上可知，細(xì)胞核內(nèi)的PKM2也可促進(jìn)腫瘤發(fā)生及增殖。

1.4 PKM2促進(jìn)腫瘤細(xì)胞外泌體分泌

腫瘤細(xì)胞通過(guò)釋放大量含有外泌體、微囊泡或微粒子以及凋亡體的外囊泡來(lái)與周圍微環(huán)境進(jìn)行物質(zhì)交換和信息交流，這些物質(zhì)在促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展方面起著關(guān)鍵作用[23～24]。外泌體中所包含的脂質(zhì)如膽固醇、甘油二酯、磷脂、鞘脂等，以及一些具有生物活性的脂質(zhì)分子如前列腺素等[25]，不僅參與維持外泌體的形態(tài)，還可作為信號(hào)分子參與調(diào)節(jié)生物學(xué)過(guò)程，如免疫監(jiān)視、炎癥及腫瘤發(fā)育等[26～28]。外泌體可通過(guò)將 Notch配體轉(zhuǎn)移到其他內(nèi)皮細(xì)胞，并使其與細(xì)胞膜融合，從而抑制Notch信號(hào)通路[29]。外泌體也可通過(guò)傳遞其表面攜帶的Wnt蛋白來(lái)調(diào)節(jié)靶細(xì)胞β-catenin依賴性基因表達(dá)[30]。此外，近期研究指出，外泌體中所包含的miR-638在結(jié)直腸癌中顯著下降，是影響結(jié)腸癌預(yù)后的因素[31]。

突觸相關(guān)蛋白23(synaptosome-associated protein 23，SNAP23)在腫瘤細(xì)胞中可作為PKM2的底物，控制分泌顆粒或者含有外泌體的多泡體的對(duì)接以及釋放。在腫瘤細(xì)胞外泌體分泌過(guò)程中，低活性的二聚體PKM2磷酸化后不僅將腫瘤細(xì)胞的代謝從氧化磷酸化轉(zhuǎn)化為有氧糖酵解，而且通過(guò)直接磷酸化SNAP23促進(jìn)腫瘤細(xì)胞外泌體的分泌[32]。外泌體的釋放需要高水平的有氧糖酵解，因此，在腫瘤細(xì)胞中，二聚體形式的PKM2對(duì)外泌體的釋放有關(guān)鍵作用[32]。

1.5 PKM2與lncRNAs

研究發(fā)現(xiàn)，超過(guò)98%的人類基因組序列沒(méi)有編碼蛋白質(zhì)的能力，這些不能編碼蛋白質(zhì)的RNAs統(tǒng)稱為非編碼 RNAs(non-coding RNAs，ncRNAs)[33]。其中長(zhǎng)度超過(guò)200 nt的ncRNAs，又稱為長(zhǎng)鏈非編碼 RNAs(long noncoding RNAs，lncRNAs)，是ncRNAs家族的重要成員[34]。越來(lái)越多的研究表明，lncRNAs在包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的人類惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用[35～37]。已經(jīng)報(bào)道顯示，多種 lncRNA 成員(包括 LINC00152、UCA1、CCAL 和PVT1)在結(jié)直腸癌中異常表達(dá)，并調(diào)節(jié)其發(fā)生和進(jìn)展[38～41]。FEZF1-AS1是一種最新發(fā)現(xiàn)的在結(jié)直腸癌中過(guò)度表達(dá)的lncRNA，可抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡[42～43]。PKM2作為結(jié)直腸中STAT3信號(hào)通路的調(diào)節(jié)器，是FEZF1-AS1下游的關(guān)鍵靶標(biāo)。FEZF1-AS1的過(guò)表達(dá)，不但可以增加細(xì)胞質(zhì)中PKM2的表達(dá)，促進(jìn)有氧糖酵解，誘發(fā)結(jié)直腸癌，還可以提高細(xì)胞核中PKM2的活性，激活STAT3，促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)展[44]。

1.6 PKM2可用于結(jié)直腸癌的輔助診斷

結(jié)直腸癌細(xì)胞的壞死以及轉(zhuǎn)移，可致使其中所含的腫瘤型PKM2被釋放進(jìn)入血液系統(tǒng)，同時(shí)也可經(jīng)糞便排出[45]。因此，檢測(cè)血清、糞便中腫瘤型PKM2的含量有助于結(jié)直腸癌的輔助診斷。近年來(lái)的研究顯示，腫瘤型PKM2的檢測(cè)對(duì)胃腸道腫瘤的診斷靈敏度高于傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199和 CA724[46～48]。一項(xiàng)薈萃分析數(shù)據(jù)表明，糞便腫瘤型PKM2水平的檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌診斷的特異度為84.0%，靈敏度為80.0%;而血清腫瘤型PKM2水平的檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌診斷的特異度為76.0%，靈敏度為66.0%[49]。因此，腫瘤型PKM2對(duì)結(jié)直腸癌的早期診斷具有明顯的輔助作用，而糞便中腫瘤型PKM2的檢測(cè)，因其具有非侵入性、方便簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)，可作為結(jié)直腸癌篩查的常規(guī)檢查。

1.7 PKM2與結(jié)直腸癌的治療

目前，結(jié)直腸癌的治療仍然是以手術(shù)切除為主，其次輔以化療及放療[50]，但由于2/3的患者在術(shù)后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[51]，且多數(shù)患者在就診時(shí)已發(fā)展至晚期[52]，被迫需要進(jìn)行化放療，而化放療常常因?yàn)槟退幖翱馆椛涞陌l(fā)生而失敗，因此結(jié)直腸癌的治療效果及預(yù)后均很差。多項(xiàng)研究表明，抑制PKM2的表達(dá)，可提高結(jié)直腸癌的化療效果。例如:PKM2的抑制，可導(dǎo)致5-FU(5-fluorouracil)在結(jié)直腸癌細(xì)胞內(nèi)的排出減慢，提升治療效果[53];抑制核PKM2功能，或阻斷PKM2/STAT3通路，可以提高結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)吉非替尼的敏感性[54]。在肺癌模型中，通過(guò)shRNA(short hairpin RNA)抑制PKM2的表達(dá)，可明顯提高順鉑和多西他賽對(duì)肺癌細(xì)胞的殺傷力[55～56]。此外，PKM2與酪氨酸激酶受體EGFR相互作用可促進(jìn)抗輻射，靶向核內(nèi)PKM2與EGFR復(fù)合物，可能提升放療敏感性[57]。鑒于PKM2與惡性腫瘤的密切關(guān)系，以及其對(duì)化放療治療效果的影響，尋找以PKM2為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物，可為結(jié)直腸癌的治療提供新的思路。

2 Notch1與結(jié)直腸癌的關(guān)系

2.1 Notch信號(hào)通路簡(jiǎn)介

Notch信號(hào)通路廣泛存在于脊椎和無(wú)脊椎動(dòng)物體內(nèi)，是一條維持細(xì)胞功能正常運(yùn)行的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對(duì)促進(jìn)胚胎及成年個(gè)體的發(fā)育和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定至關(guān)重要。Notch信號(hào)通路由Notch受體、Notch配體和轉(zhuǎn)錄因子CSL三部分組成。Notch受體及配體均為跨膜蛋白質(zhì)。Notch配體又稱為DSL蛋白，分別為DLL l、3和4及Jagged l和 2，共5種。CSL是一種DNA結(jié)合蛋白質(zhì)，由3種轉(zhuǎn)錄因子 CBF-1、Suppressor of Hairless和 Lag-l組成，能識(shí)別并結(jié)合特定的DNA序列。哺乳動(dòng)物有4種Notch受體，即Notch l～4。Notch受體的結(jié)構(gòu)包括胞外域、膜域和胞內(nèi)域三部分，其中胞內(nèi)域的轉(zhuǎn)錄后修飾可調(diào)節(jié)Notch活性。大量研究表明Notch1在結(jié)直腸癌中過(guò)表達(dá)，對(duì)結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展起促進(jìn)作用，是結(jié)直腸癌潛在的致癌基因[58～59]。

2.2 Notch1的活性形式NICD1

鄰近細(xì)胞的配體對(duì)信號(hào)接收細(xì)胞的Notch受體施加的應(yīng)力對(duì)于Notch信號(hào)的激活至關(guān)重要，并誘導(dǎo)Notch受體發(fā)生3次蛋白質(zhì)水解裂解事件，致使其胞內(nèi)域NICD(Notch intracellular domain)片段釋放[60]。釋放的NICD繼而進(jìn)入細(xì)胞核，與共轉(zhuǎn)錄因子 RBPJ/CSL、Mastermind-like(MAML)、組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300/CBP結(jié)合，誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄編碼HES和HEY等轉(zhuǎn)錄因子，這些轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)促進(jìn)其下游靶基因表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞分化[61～63]。由于在結(jié)直腸癌中Notch1高表達(dá)，而Notch1在Notch信號(hào)通路激活過(guò)程中起主導(dǎo)作用，故其活性形式NICD1在結(jié)直腸癌中的作用顯得尤為重要[58，64]。

2.3 Notch1與自噬

自噬是真核生物中進(jìn)化保守的對(duì)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)進(jìn)行周轉(zhuǎn)的重要過(guò)程，可以逐漸吞噬細(xì)胞內(nèi)容物，如受損的蛋白質(zhì)或細(xì)胞器，然后與溶酶體融合形成自噬體，降解蛋白質(zhì)或細(xì)胞器，這一過(guò)程為細(xì)胞提供了自我更新所需的營(yíng)養(yǎng)和物質(zhì)[65]。LC3(autophagy marker light chain 3)是自噬體的一部分，自噬可以通過(guò)P62介導(dǎo)的NICD1與LC3的結(jié)合，促進(jìn)Notch1的降解[66]。NICD1的自噬降解在細(xì)胞核開(kāi)始，在細(xì)胞質(zhì)中完成。用氯喹抑制自噬，不僅會(huì)增加核內(nèi)NICD的積累，而且可提高其轉(zhuǎn)錄活性。因此，調(diào)控自噬活性可能對(duì)Notch1相關(guān)疾病(如結(jié)直腸癌等)的治療有重要意義[66]。

2.4 Notch1與miRNAs

MicroRNAs(miRNAs)是一組內(nèi)源性、非編碼RNAs，長(zhǎng)度為18～25個(gè)核苷酸[67]。研究表明，miRNAs在幾乎所有人類腫瘤中都發(fā)生了表達(dá)改變，其功能失調(diào)可改變多種細(xì)胞活動(dòng)，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及侵襲中發(fā)揮重要作用[68～69]。miRNA-744可靶向作用于Notch1，進(jìn)而抑制結(jié)直腸癌的增殖和侵襲[70]。miRNA-139-5p可靶向作用于Notchl及其下游的兩個(gè)腫瘤耐藥相關(guān)基因MRP-l和BCL-2，并抑制它們的表達(dá)，從而增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)5-FU的化療效果[71]。在絨毛膜癌中，miRNA-34a可通過(guò)下調(diào)Notch信號(hào)通路中Notchl和Jaggedl的表達(dá)而抑制細(xì)胞的增殖和侵襲能力[72]，但其在結(jié)直腸癌中是否具有相似的作用，目前尚不清楚。此外，Notch1可以通過(guò)對(duì)miR-29的早期作用啟動(dòng)CD4 T細(xì)胞向T輔助Ⅰ型分化，進(jìn)而調(diào)節(jié)人體免疫功能[73]。

2.5 Notch1與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是指上皮細(xì)胞受到相應(yīng)刺激，失去固有的極性以及細(xì)胞間的連接能力，從而獲得較高的遷移、侵襲及抗凋亡能力等間充質(zhì)特征，是上皮源性的惡性腫瘤細(xì)胞獲得遷移以及侵襲能力的重要生物學(xué)過(guò)程，在腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要的作用[74～75]。在包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種腫瘤中，Notch1過(guò)表達(dá)可以調(diào)節(jié)下游信號(hào)AKT，進(jìn)而促進(jìn)EMT，增強(qiáng)腫瘤侵襲性，因此尋找靶向藥物直接作用于Notch1/AKT途徑，可有效預(yù)防結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[76]。

2.6 Notch1與結(jié)直腸癌治療

放療是結(jié)直腸癌Ⅱ、Ⅲ期患者術(shù)后及晚期患者進(jìn)一步治療的主要措施之一，然而將近一半的手術(shù)患者在放療后仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[77]。雖然術(shù)前放化療有助于改善結(jié)直腸癌局部癥狀及病理反應(yīng)，但結(jié)直腸癌中Notch1基因拷貝數(shù)的增加及腫瘤干細(xì)胞的存在，可對(duì)常規(guī)放化療產(chǎn)生抵抗，影響治療效果，導(dǎo)致預(yù)后欠佳[78～79]。DNA雙鏈斷裂(DNA double-strand breaks，DSBs)是細(xì)胞毒性最強(qiáng)的損傷之一，對(duì)于大多數(shù)癌細(xì)胞來(lái)說(shuō)，放療會(huì)導(dǎo)致DSBs和相應(yīng)的增殖抑制[80]。研究顯示，通過(guò)DAPT處理或si-Notch1轉(zhuǎn)染抑制Notch1/Hes1信號(hào)通路，可以促進(jìn)DNA損傷和抑制DSBs修復(fù)，從而增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞的放療敏感性[81]。姜黃素是從中藥姜黃根莖中提取的活性成分，可通過(guò)下調(diào)Notch1信號(hào)通路，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖，同時(shí)可以增強(qiáng)患者對(duì)放療的敏感性及減輕化療的副作用[82～83]。傳統(tǒng)中藥片仔癀可通過(guò)抑制Notch1通路抑制結(jié)直腸癌干細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡和分化[84]。金雀異黃酮可通過(guò)Notch1/NF-κB/slug/E-cadherin途徑逆轉(zhuǎn)EMT，誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡[85]。以上研究表明，Notch1在結(jié)直腸癌治療中具有重要作用，這為提高結(jié)直腸癌患者放化療效果提供了潛在的治療靶點(diǎn)。

3 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路

Wnt信號(hào)通路是在物種進(jìn)化過(guò)程中形成的高度保守的信號(hào)通路，主要由Wnt蛋白、跨膜受體卷曲蛋白、松散蛋白、APC復(fù)合物、β-catenin、胞質(zhì)蛋白質(zhì)和核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子等組成。Wnt/β-catenin信號(hào)通路是經(jīng)典的Wnt通路，在人類器官系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中起著重要作用，其功能失調(diào)會(huì)導(dǎo)致結(jié)直腸癌等多種腫瘤的發(fā)生[86～87]。

3.1 PKM2與Wnt/β-catenin信號(hào)通路

腫瘤細(xì)胞分泌的PKM2可通過(guò)多種方式調(diào)節(jié)β-catenin靶基因的表達(dá)。比如:EGFR的激活可誘導(dǎo)PKM2磷酸化，PKM2磷酸化后轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)而激活 β-catenin 靶基因的表達(dá)[19～20]。PKM2也可以通過(guò)激活 PI3K/Akt，進(jìn)而誘導(dǎo) Wnt/βcatenin信號(hào)轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞遷移[88]。此外，PKM2還可以通過(guò)外泌體攜帶的Wnt蛋白調(diào)節(jié)β-catenin靶基因的表達(dá)[30]。

3.2 Notch1與Wnt/β-catenin信號(hào)通路

Notch和Wnt信號(hào)通路的串?dāng)_，可以促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[89～91]。在大多數(shù)結(jié)腸癌標(biāo)本中，Notch1和β-catenin共表達(dá)，且兩者在結(jié)腸癌細(xì)胞中的分布位置相似[92]。目前，對(duì)于Notch1和β-catenin之間的相互關(guān)聯(lián)仍存在一定的異議。有研究認(rèn)為，在結(jié)直腸癌中Wnt位于Notch1信號(hào)通路上游，β-catenin/TCF通過(guò)直接調(diào)節(jié)Jagged1表達(dá)繼而激活Notch1[90]，而Notch1可負(fù)向調(diào)控活性β-catenin水平[93]。也有研究認(rèn)為，在結(jié)直腸癌中Notch1位于Wnt信號(hào)通路上游，可通過(guò)表觀遺傳修飾抑制Wnt/β-catenin靶基因的表達(dá)[94]，也可通過(guò)激活Wnt信號(hào)通路發(fā)揮致癌作用[92]。

4 小結(jié)

結(jié)直腸癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位居惡性腫瘤的第3位。細(xì)胞代謝和信號(hào)通路異常都是惡性腫瘤的特質(zhì)性改變，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。從前文的文獻(xiàn)整理可知，PKM2與Notch1都可通過(guò)細(xì)胞代謝和信號(hào)通路參與自噬調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的活動(dòng)，都可促進(jìn)EMT，增強(qiáng)腫瘤侵襲性，影響腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。PKM2與Notch1在結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤中有明顯的高表達(dá)，且PKM2和Notch1又都與Wnt/β-catenin信號(hào)通路之間存在一定的關(guān)系，都對(duì)結(jié)直腸癌等腫瘤的放化療具有一定的影響。因此，我們推測(cè)PKM2和Notch1之間可能存在關(guān)聯(lián)，尋找可以同時(shí)抑制二者表達(dá)的藥物，或聯(lián)合使用抑制各自表達(dá)的藥物可能會(huì)明顯提高結(jié)直腸癌的治療效果。本文通過(guò)對(duì)PKM2和Notch1在結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，了解PKM2和Notch1在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展及放化療中的作用，為結(jié)直腸癌的靶向治療及耐藥性方面的研究提供了一個(gè)新的思路。