何 昕 彭丹一慧 王文英 錢懿軼*

（1、云南省阜外心血管病醫(yī)院，云南 昆明650000；

2、昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院/云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明650031）

替格瑞洛是一類直接作用、可逆結(jié)合的P2Y12受體拮抗劑，2012 年獲批在國內(nèi)上市。臨床研究顯示其抗血小板和降低出血風(fēng)險(xiǎn)均優(yōu)于氯吡格雷，近年來已成為指南推薦的一線抗血小板藥物[1]。然而替格瑞洛臨床應(yīng)用中仍有出血、呼吸困難等常見不良反應(yīng)發(fā)生，且該藥在國內(nèi)應(yīng)用時間較短，各類不良反應(yīng)報(bào)道相對較少，在中國人群中使用的安全性和有效性仍待深入研究?，F(xiàn)將本院收治的1 例替格瑞洛致呼吸困難不良反應(yīng)臨床資料整理報(bào)道如下，以期為替格瑞洛臨床合理使用及藥品不良反應(yīng)分析提供參考信息。

1 臨床資料

患者男，48 歲，于2018 年10 月1 日出現(xiàn)無明顯誘因胸骨后燒灼樣痛，伴大汗、心悸，無胸悶、呼吸困難，休息1-3min 后自行緩解，每日發(fā)作2-3 次，未及時就診治療。患者于10 月13 日清晨7 點(diǎn)再次出現(xiàn)無明顯誘因胸骨后燒灼樣痛，伴大汗、心悸，疼痛持續(xù)不緩解，于外院就診，行心電圖示：Ⅱ、Ⅲ、aVF 導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高，查心肌壞死標(biāo)記物升高，診斷為“急性心肌梗死”（具體不詳），給予“阿司匹林（100mg，po）、硫酸氫氯吡格雷（300mg，po）、阿托伐他汀鈣片（20mg，po）、低分子肝素注射液（0.4mL，ih）”，患者胸痛較前有所緩解，為求進(jìn)一步治療，于我院急診入院。入院心電圖示：Ⅱ、Ⅲ、aVF 導(dǎo)聯(lián)ST段抬高0.05-0.1mV；超聲心動圖示：LA32mm，LV50mm，LVEF60%，節(jié)段性室臂運(yùn)動異常，左房增大；化驗(yàn)示：肌鈣蛋白：0.945ng/mL↑，肌酸激酶同工酶：122.74mg/mL↑，肌紅蛋白：292.03ng/mL↑。查體：T：36.8℃，P：74 次/min，R：18 次/min，Bp：127/96 mmHg，神志清晰，雙肺叩診清音，雙肺呼吸音粗，雙肺底少許濕羅音，心濁音界正常，心率74 次/min，律齊，A2>P2，未聞及雙側(cè)心臟雜音，無心衰體征。診斷“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，急性下壁心肌梗死，KillipII 級；高血壓3 級，極高危組；高脂血癥”。予以吸氧，開放靜脈通道，阿司匹林腸溶片（150mg，po）、硫酸氫氯吡格雷片（300mg，po）、抑酸護(hù)胃等治療，于急診送入介入導(dǎo)管室行冠脈造影提示：右冠遠(yuǎn)段100%閉塞，血栓抽吸，球囊擴(kuò)張，植入Gureater3.0×18mm 支架一枚，手術(shù)順利，術(shù)后轉(zhuǎn)入SICU 進(jìn)一步監(jiān)護(hù)治療，予阿司匹林腸溶片（100mg，poqd）、硫酸氫氯吡格雷片（75mg，po，qd）抗血小板，依諾肝素鈉注射液（0.6mL，ih，q12h）抗凝，阿替洛爾片（6.25mg，po，bid）控制心室率，阿托伐他汀鈣片（40mg，po，qn）調(diào)脂穩(wěn)定斑塊，培哚普利叔丁胺片（2mg，po，qd）抑制心室重構(gòu)，泮托拉唑腸溶膠囊（40mg，po，qd）抑酸護(hù)胃等治療，未再發(fā)作胸悶、胸痛等不適，循環(huán)穩(wěn)定，10 月15 日轉(zhuǎn)入冠心病病區(qū)繼續(xù)治療。10 月16 日患者病情穩(wěn)定，訴間斷有胸悶等不適癥狀，幾秒鐘能自行緩解，精神、飲食、睡眠可，查體：BP：120/85mmHg，神清，余情況可。化驗(yàn)示：超敏肌鈣蛋白I：9.044ng/mL↑↑↑，肌酸激酶同工酶：4.10ng/mL↑，肌紅蛋白：35.70ng/mL?？紤]患者為急性心肌梗死后第3 天，化驗(yàn)心肌酶譜肌鈣蛋白仍偏高，呈逐漸回落趨勢，停用硫酸氫氯吡格雷片，換用替格瑞洛片（負(fù)荷劑量：180mg，po，ST；維持劑量：90mg，po，bid）強(qiáng)化抗血栓治療。用藥第2 日，患者訴胸悶、呼吸困難，無胸痛、大汗淋漓、瀕死感癥狀，無端坐呼吸，無夜間陣發(fā)性呼吸困難，心率68 次/min，血壓123/67mmHg，雙肺呼吸音粗糙，未聞及干濕性啰音，復(fù)查心電圖較前無動態(tài)改變?？紤]患者胸悶、呼吸困難可能與替格瑞洛有關(guān)，更換抗血小板藥物可能帶來潛在的危險(xiǎn)，且患者目前能耐受相關(guān)癥狀，故繼續(xù)替格瑞洛抗血小板治療。繼續(xù)用藥2d 后，患者胸悶、呼吸困難仍存在，較前無明顯緩解，咳嗽、咯血，考慮為替格瑞洛所致，將其更換為硫酸氫氯吡格雷片（負(fù)荷劑量：300mg，po，ST；維持劑量：75mg，po，qd）?；颊咄Ｓ锰娓袢鹇宓? 日，未再出現(xiàn)胸悶、呼吸困難、咳嗽、咯血等癥狀。

2 討 論

抗血小板活化是急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndroms，ACS）防治的關(guān)鍵，指南建議ACS 和/或接受PCI 患者若無高出血風(fēng)險(xiǎn)等禁忌癥，應(yīng)盡早、充分給予雙聯(lián)抗血小板治療，即阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12 受體拮抗劑，目前國內(nèi)常用P2Y12 受體拮抗劑主要有氯吡格雷和替格瑞洛[2]。

氯吡格雷為無活性前體藥物，需經(jīng)肝藥酶代謝活化后不可逆結(jié)合P2Y12 受體發(fā)揮作用。CYP2C19是氯吡格雷活化最主要的代謝酶，其*2 及*3 功能缺失型等位基因使氯吡格雷抗血小板作用降低，增加心血管死亡、再發(fā)心肌梗死和支架內(nèi)血栓等風(fēng)險(xiǎn)。2010 年美國FDA 對該藥說明書增加黑框警告[3]：建議使用氯吡格雷患者檢測CYP2C19 基因型，并考慮弱代謝者改變劑量或換用其他抗血小板藥物。研究顯示中國人群功能缺失型等位基因攜帶比例和弱代謝型人群比例均高于高加索人，提示國內(nèi)患者因“氯吡格雷抵抗”發(fā)生心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)較高[4，5]，而CYP2C19 基因變異可視為PCI 術(shù)后氯吡格雷服用者心血管主要事件獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[6]。與氯吡格雷不同的是，替格瑞洛本身及其主要代謝產(chǎn)物均有抗血小板活性，與P2Y12 受體可逆性結(jié)合發(fā)揮作用，與前者相比，具有起效更快、，人群使用來改善預(yù)后方面優(yōu)于氯吡格雷， 更快且可逆， 不收以作用更強(qiáng)、持續(xù)時間短、較少受P450 酶基因多態(tài)性影響等特點(diǎn)。研究顯示該藥在降低ACS 患者心血管不良事件、降低出血風(fēng)險(xiǎn)、改善預(yù)后等方面優(yōu)于氯吡格雷[7]；指南建議ACS 急診患者首選替格瑞洛以達(dá)到快速抑制血小板作用[8]。

2.1 替格瑞洛致呼吸困難相關(guān)性評價

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的不良反應(yīng)事件分析五項(xiàng)原則[9]進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析：（1）患者呼吸困難癥狀在替換氯吡格雷為替格瑞洛后第2 日出現(xiàn)，用藥與不良反應(yīng)出現(xiàn)有合理時間關(guān)系。（2）呼吸困難為替格瑞洛說明書中已知的不良反應(yīng)，有報(bào)道顯示替格瑞洛致呼吸困難發(fā)生率高于氯吡格雷，但多為輕度且可自行緩解；患者用藥第3 日出現(xiàn)少量咯血癥狀，也屬于說明書記載的呼吸系統(tǒng)偶見不良反應(yīng)，且國外曾有替格瑞洛致肺炎和繼發(fā)性肺出血的不良反應(yīng)病例報(bào)道[10，11]，提示肺出血可能是替格瑞洛的罕見、嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)。（3）患者用藥第3 日仍有呼吸困難，出現(xiàn)少量咯血，停用該藥并換用氯吡格雷后第2 日，上述不適狀消失。（4）患者停藥后未再服用替格瑞洛。（5）患者所用其他藥物，氯吡格雷引起肺部出血概率較低，且與雙聯(lián)抗血小板治療有關(guān)，僅有零星報(bào)道[12]；患者未服用其他可致呼吸困難藥物，可排除其他藥物作用；患者出現(xiàn)呼吸困難時無胸悶、大汗淋漓、瀕死感癥狀，無端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難等表現(xiàn)，復(fù)查心肌酶譜和心電圖無明顯改變、N 端腦利鈉肽前體（N-terminal-pro-Brain Natriuretic Peptide，NT-pro BNP）水平正常，可排除支架內(nèi)血栓和心衰因素；患者無呼吸道疾病史，無哮喘病史，入院前心肺相關(guān)檢查未見異常，呼吸困難癥狀出現(xiàn)后心肺檢查亦無異常，可排除原有呼吸道疾病因素；患者停用替格瑞洛前，下床適量活動無氣促癥狀，表明呼吸困難未影響運(yùn)動耐量。綜合上述五項(xiàng)原則，該例替格瑞洛與呼吸困難相關(guān)性判定為很可能。

2.2 替格瑞洛致呼吸困難機(jī)制

替格瑞洛致呼吸困難機(jī)制尚未明確，有學(xué)者提出相關(guān)機(jī)制假說，包括：（1）腺苷堆積：替格瑞洛促使紅細(xì)胞釋放ATP，后者迅速水解為腺苷，使其在細(xì)胞外堆積；替格瑞洛阻斷細(xì)胞膜非鈉離子依賴的平衡性腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)體1（sodium-dependent concentrative nucleoside transporter-1，ENT-1），抑制細(xì)胞再攝取腺苷，使其在細(xì)胞外進(jìn)一步堆積，堆積的腺苷持續(xù)刺激肺迷走神經(jīng)纖維C 從而引起呼吸困難。（2）神經(jīng)元受體抑制：替格瑞洛可逆性抑制神經(jīng)元P2Y12 受體，增加神經(jīng)元信號轉(zhuǎn)導(dǎo)從而引發(fā)呼吸困難，其他新型、可逆P2Y12 受體拮抗劑如cangrelor、elinogrel 等的臨床研究[13]也支持這一觀點(diǎn)。（3）輸血相關(guān)急性肺損傷（transfusion-induced acute pulmonary injury，TRALI）樣反應(yīng)：有學(xué)者認(rèn)為替格瑞洛可逆性抑制P2Y12 受體，使其與血小板反復(fù)結(jié)合/解離，干擾血小板內(nèi)抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白平衡，導(dǎo)致血小板耗竭、過早凋亡和破壞，觸發(fā)機(jī)體自身免疫反應(yīng)引起TRALI 樣反應(yīng)，包括呼吸困難[14]。

2.3 替格瑞洛致呼吸困難的處理與預(yù)防對策

有研究報(bào)道替格瑞洛引起的呼吸困難多為早期、一過性反應(yīng)，對心肺功能無明顯損傷，患者繼續(xù)用藥仍能從中獲益，僅少數(shù)患者因不耐受而停藥[15]。國內(nèi)指南建議[1]：患者服用替格瑞洛出現(xiàn)呼吸困難時，應(yīng)先評估呼吸困難嚴(yán)重程度、是否加重，排除其他因素；輕度且可耐受者，可繼續(xù)給予替格瑞洛，需謹(jǐn)慎停藥或換藥，因?yàn)橹袛嗷驌Q用其他P2Y12 受體拮抗劑可影響患者的臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)；若呼吸困難加重或患者不耐受，排除其他原因后可考慮換用氯吡格雷；有哮喘或慢性阻塞性肺病史者應(yīng)慎用替格瑞洛，以免加重呼吸困難。腺苷受體拮抗劑氨茶堿和咖啡因有望能緩解替格瑞洛所致呼吸困難癥狀[16，17]，但相關(guān)報(bào)道較少，仍需深入研究予以確證，臨床目前也缺乏成熟有效的方法治療替格瑞洛所致呼吸困難。

綜上所述，呼吸困難為替格瑞洛常見不良反應(yīng)，在臨床應(yīng)用中，特別是用藥初期，臨床藥師和醫(yī)師應(yīng)對患者進(jìn)行密切觀察和隨訪，早發(fā)現(xiàn)、早識別藥品不良反應(yīng)并及時采取處理措施，確保替格瑞洛臨床應(yīng)用的安全、有效，提高患者用藥依從性。