劉倍材 韋杰敏 孫起翔 石敏娟 李橋川

( 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院1 血液內(nèi)科，2 呼吸內(nèi)科，南寧市 530021，電子郵箱：735094092@qq.com；3 廣西醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院，南寧市 530021)

粒細胞缺乏患者免疫力低下，容易發(fā)生細菌性血流感染[1]。國內(nèi)研究結果顯示，腸桿菌所致血流感染占細菌性血流感染的34.66%[2]。腸桿菌中的產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum beta-lactamases,ESBLs)菌株可水解β內(nèi)酰胺環(huán)，從而使β內(nèi)酰胺類抗菌藥物失去抗菌活性。國外研究表明，產(chǎn)ESBLs腸桿菌檢出率逐年增加[3]，給臨床治療帶來嚴峻挑戰(zhàn)。本研究回顧性分析192例粒細胞缺乏合并腸桿菌血流感染患者的臨床資料及藥敏試驗結果，為臨床合理使用抗生素治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2012年6月至2018年12月在廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院血液科確診為院內(nèi)腸桿菌血流感染的192例患者。納入標準：抽血培養(yǎng)時患者處于粒細胞缺乏狀態(tài)，即外周血中性粒細胞絕對計數(shù)<0.5×109/L或預計48 h后中性粒細胞絕對計數(shù)<0.5×109/L；血流感染的診斷符合《醫(yī)院感染診斷標準(試行)》[4]中的相關標準。排除標準：未進行ESBLs檢測者；血培養(yǎng)結果陽性未經(jīng)治療而放棄治療出院者。其中男性122例、女性70例，中位年齡33(1～67)歲；原發(fā)疾病包括急性髓細胞白血病75例，急性淋巴細胞白血病74例，淋巴瘤15例，再生障礙性貧血9例，地中海貧血6例，慢性粒細胞白血病5例，混合細胞白血病3例，嗜血細胞綜合征2例，多發(fā)性骨髓瘤2例，骨髓增生異常綜合征1例。根據(jù)ESBLs檢測結果，將患者分為產(chǎn)ESBLs組98例和非產(chǎn)ESBLs組94例。

1.2 菌株培養(yǎng)與鑒定方法 按《全國臨床檢驗操作規(guī)程》[5]，在患者寒戰(zhàn)時或發(fā)熱初進行兩個不同部位靜脈采血各1～20 mL(成人15～20 mL，兒童根據(jù)年齡體重進行適量采血),進行細菌分離培養(yǎng)，采用法國生物梅里埃公司的ATB Expression細菌鑒定系統(tǒng)及配套的ID32GN鑒定試劑卡(批號：2410803203)確定菌株，通過表型確證試驗確定產(chǎn)ESBLs菌株，采用K-B紙片擴散法進行藥敏試驗。只取第1次血培養(yǎng)結果進行統(tǒng)計分析。

1.3 資料收集 包括性別、年齡、血流感染發(fā)生前1個月內(nèi)第三代頭孢菌素及喹諾酮類藥物暴露情況、入院至血流感染發(fā)生的間隔時間、血流感染發(fā)生前2周使用免疫抑制劑、血流感染當天白蛋白水平、血流感染后30 d內(nèi)因感染導致死亡情況。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布的計量資料以[M(P25，P75)]表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中P<0.1的指標納入多因素Logistic回歸模型進行危險因素分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 192例血液病粒細胞缺乏患者合并血流感染病原體及藥敏試驗結果 192例患者中，檢出大腸埃希菌114株，其中產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌68株(59.6%)；檢出克雷伯菌屬78株，產(chǎn)ESBLs克雷伯菌屬30株(38.5%)。產(chǎn)ESBLs腸桿菌對哌拉西林他唑巴坦、美羅培南、亞胺培南、替加環(huán)素的耐藥率均較低，分別為5.1%、2.9%、1.0%和0，見表1。

表1 產(chǎn)ESBLs腸桿菌與非產(chǎn)ESBLs腸桿菌對主要抗菌藥物的耐藥情況比較[n(%)]

注：產(chǎn)ESBLs菌中，行哌拉西林、頭孢呋辛、頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南藥敏試驗的克雷伯菌屬分別有27株、26株、27株、20株；行哌拉西林、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南敏試驗的大腸埃希菌分別有65株、63株、64株、62株、50株；行其他藥敏試驗的克雷伯菌屬均為30株、大腸埃希菌均為68株。非產(chǎn)ESBLs菌中，行哌拉西林、頭孢呋辛、美羅培南藥敏試驗的克雷伯菌屬分別有45株、43、39株；行哌拉西林、頭孢呋辛、頭孢哌酮舒巴坦、阿米卡星、美羅培南藥敏試驗的大腸埃希菌分別有42株、44株、44株、45株、35株；行其他藥敏試驗的克雷伯菌屬均為48株，大腸埃希菌均為46株。

2.2 192例血液病粒細胞缺乏合并腸桿菌血流感染患者30 d內(nèi)病死率 192例患者中，30 d內(nèi)死亡31例(16.1%)，其中產(chǎn)ESBLs組23例(23.5%)，非產(chǎn)ESBLs組8例(8.5%)。產(chǎn)ESBLs組30 d內(nèi)病死率高于非產(chǎn)ESBLs組(χ2=7.930，P=0.005)。

2.3 血液病粒細胞缺乏患者合并產(chǎn)ESBLs腸桿菌血流感染的危險因素 單因素分析結果顯示，產(chǎn)ESBLs組1個月內(nèi)第三代頭孢菌素及喹諾酮暴露、入院至血流感染發(fā)生的時間間隔大于15 d、近2周使用免疫抑制劑、白蛋白水平小于35 g/L的患者比例均高于非產(chǎn)ESBLs組(均P<0.05)，見表2。以上述P<0.1的指標作為自變量，以病原菌是否為產(chǎn)ESBLs腸桿菌為因變量，進行多因素Logistic回歸分析(變量賦值情況見表3)，結果顯示，1個月內(nèi)第三代頭孢菌素暴露是血液病粒細胞缺乏患者合并產(chǎn)ESBLs腸桿菌血流感染的獨立危險因素(P<0.05)。

表2 產(chǎn)ESBLs組與非產(chǎn)ESBLs組的臨床特征比較

表3 變量賦值情況

表4 多因素Logistic回歸分析結果

3 討 論

粒細胞缺乏患者易發(fā)生細菌性血流感染，危及生命[6]。2016年中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(China Antimicrobial Surveillance Network,CHINET)的監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，大腸埃希菌及克雷伯菌屬是常見的產(chǎn)ESBLs腸桿菌，其ESBLs陽性檢出率分別為45.2% 和25.2%[7]。本研究中，大腸埃希菌及克雷伯菌屬ESBLs陽性檢出率分別為59.6%和38.5%，均高于2016年中國CHINET的監(jiān)測結果，這可能與研究人群基礎疾病不同、臨床上血液病粒細胞缺乏患者預防性使用抗菌藥物率高等因素有關(本研究數(shù)據(jù)僅來源于三級醫(yī)院血液科病房粒細胞缺乏患者，而CHINET納入人群為入試醫(yī)院所有臨床感染患者)。此外，張曉琳等[8]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)EBSLs腸桿菌血流感染患者病死率較非產(chǎn)ESBLs腸桿菌血流感染患者病死率高近2倍。本研究結果也顯示，產(chǎn)ESBLs組患者30 d內(nèi)病死率達23.5%，高于非產(chǎn)ESBLs組(P<0.05)。因此，對于粒細胞缺乏并發(fā)熱的患者，臨床醫(yī)師應警惕產(chǎn)ESBLs腸桿菌所致感染的發(fā)生并及時進行干預，以降低病死率。

相關研究結果顯示，發(fā)生血流感染的住院患者，致病菌為產(chǎn)ESBLs腸桿菌的獨立危險因素有長時間留置中心靜脈導管、留置胃管、近期抗菌素或頭孢菌素暴露、存在尿路感染等[9-10]。本研究結果顯示，1個月內(nèi)第三代頭孢菌素暴露是血液病粒細胞缺乏患者合并產(chǎn)ESBLs腸桿菌血流感染的獨立危險因素(P<0.05)。第三代頭孢菌素的使用會誘導細菌產(chǎn)ESBLs[11]。因此，1個月內(nèi)有第三代頭孢菌素暴露史的粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者應考慮產(chǎn)ESBLs腸桿菌感染可能。

發(fā)熱往往是粒細胞缺乏伴感染患者的唯一臨床表現(xiàn)，臨床醫(yī)師對粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者應盡早經(jīng)驗性應用抗菌藥物治療[12]。本研究體外藥敏結果顯示，產(chǎn)ESBLs腸桿菌對哌拉西林他唑巴坦、美羅培南、亞胺培南及替加環(huán)素的耐藥率均較低，分別為5.1%、2.9%、1.0%和0，因此，對于產(chǎn)ESBLs腸桿菌所致血流感染的粒細胞缺乏患者，可以考慮使用上述抗菌藥物。美國感染病學會《2010年粒細胞缺乏腫瘤患者抗菌藥物使用指南》[13]指出，對于粒細胞缺乏伴發(fā)熱且預期粒細胞缺乏時間>7 d的患者，推薦盡早使用哌拉西林他唑巴坦或碳青霉烯類抗菌藥物治療。《中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌臨床應用指南(2016年版)》[12]建議，對于存在感染產(chǎn)ESBLs菌危險因素(如先前存在ESBLs定植菌、近期第三代頭孢菌素暴露史等)或者高度懷疑感染了產(chǎn)ESBLs菌的患者，應盡早首選碳青霉烯類經(jīng)驗性治療。但是，隨著碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛使用，耐碳青霉烯類腸桿菌檢出率逐年升高[14]，對于感染耐碳青霉烯類腸桿菌的患者，推薦使用替加環(huán)素治療[12]。

綜上所述，血液病粒細胞缺乏患者合并產(chǎn)ESBLs腸桿菌血流感染時病死率高；第三代頭孢菌素暴露會增加血液病粒細胞缺乏患者合并產(chǎn)ESBLs腸桿菌血流感染的風險，臨床醫(yī)師應對血液病粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者盡早經(jīng)驗性使用可覆蓋產(chǎn)ESBLs腸桿菌的抗菌素治療。