陳天陽 成 揚(yáng) 陳建杰

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝硬化科，上海市 201203,電子郵箱：chentianysm@126.com)

【提要】 我國肝癌的發(fā)病率及死亡率逐年上升,嚴(yán)重危害人類健康。早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)是治療肝癌的關(guān)鍵。肝癌前病變是指由肝硬化引起的結(jié)節(jié)性病變,是肝癌發(fā)生演變過程的中間階段,現(xiàn)已成為肝癌防治學(xué)研究的重點(diǎn)。而中醫(yī)藥在逆轉(zhuǎn)或阻斷肝臟癌前病變的研究中取得了可喜的成果,本文對近年來中醫(yī)藥防治肝癌癌前病變的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)調(diào)查顯示,原發(fā)性肝癌是全世界男性、女性中第五、第七大常見癌癥,發(fā)病率占所有癌癥的7.9%、6.5%,肝細(xì)胞癌是原發(fā)性肝癌最常見的分型,估計(jì)全球每年有74.83萬例新發(fā)病例和69.59萬例死亡病例[1-2]。在我國肝細(xì)胞癌的發(fā)病率居于惡性腫瘤第5位,病死率居于惡性腫瘤第3位,發(fā)病人數(shù)約占全球肝癌患者的45%[3-4],嚴(yán)重危害人們生命健康。如何預(yù)防和阻止肝細(xì)胞癌變,降低肝癌發(fā)病率,是現(xiàn)代醫(yī)者面臨的挑戰(zhàn)。肝癌前病變是肝硬化進(jìn)展為肝癌必經(jīng)的相對緩慢的中間階段,如能提前干預(yù)或阻止肝癌前病變的發(fā)展,或可降低肝癌的發(fā)生率[5]。目前,西醫(yī)學(xué)尚無有效逆轉(zhuǎn)或阻斷肝癌前病變的藥物或技術(shù),而中醫(yī)藥可以從發(fā)生癌變的各個(gè)階段及各個(gè)層面對肝癌前病變實(shí)施干預(yù)[6],有著獨(dú)特的優(yōu)勢。本文就中醫(yī)藥防治肝癌前病變的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肝癌前病變的定義

肝癌前病變是指由肝硬化引起的結(jié)節(jié)性病變,其根據(jù)細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)變化可分為兩個(gè)層次：微觀不典型增生病灶(dysplastic foci,DF)和宏觀不典型增生結(jié)節(jié)(dysplastic nodule,DN)[7]。DF是任意直徑小于1 mm的微觀病變,通常發(fā)生在肝硬化或慢性肝炎的背景中,其進(jìn)一步分類為大細(xì)胞變化(large cell change,LCC)或小細(xì)胞變化(small cell change,SCC)。LCC的組織學(xué)特征是細(xì)胞和細(xì)胞核增大,細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)比率保持不變,細(xì)胞核表現(xiàn)為多形性和色素沉著,核仁明顯；SCC的組織學(xué)特征是細(xì)胞體積減少,輕度核多形性,細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)比率增加,核密度增加[7-8]。DN通常存在于慢性肝病中,其病變直徑主要為1～1.5 cm,根據(jù)細(xì)胞學(xué)和結(jié)構(gòu)異型性分為低度不典型增生結(jié)節(jié)(low-grade dysplastic nodule,LGDN)和高度不典型增生結(jié)節(jié)(high-grade dysplastic nodule,HGDN)。LGDN的組織學(xué)特征是細(xì)胞學(xué)異型性最小,細(xì)胞核質(zhì)比率和細(xì)胞密度略有增加；HGDN的組織學(xué)特征是細(xì)胞密度高,細(xì)胞核質(zhì)比率增加,肝板層厚2至3層細(xì)胞,輕度核異型[7,9]。隨著病理學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)和放射學(xué)的深入研究,越來越多的證據(jù)表明SCC和HGDN與肝癌的發(fā)生密切相關(guān),更能代表癌前病變[7-8,10]。研究顯示,癌前病變是癌變進(jìn)展中啟動(dòng)、促進(jìn)和演變過程的中間階段,只有少部分細(xì)胞在特定因素作用下進(jìn)一步癌變[11],因此可以認(rèn)為此過程是可逆的,癌前病變已成為目前肝癌防治學(xué)研究的重點(diǎn)。

2 肝癌前病變的病因病機(jī)

肝癌前病變在中醫(yī)學(xué)中并沒有相應(yīng)的病名,但其是肝癌發(fā)生發(fā)展過程中的必經(jīng)階段,故肝癌形成的病因病機(jī)即為肝癌前病變形成的病因病機(jī)[12],并根據(jù)其臨床表現(xiàn)及體征可歸納為“脅痛”“肝積”“癥瘕”“積聚”“黃疸”等范疇。肝癌前病變的病因主要與外感熱毒、內(nèi)傷飲食、情志不調(diào)、久病體虛等有關(guān),外感濕熱疫毒之邪羈留不去,邪凝毒結(jié)；內(nèi)傷飲食勞倦,而致脾胃損傷,脾失健運(yùn),痰濕停滯；情志不遂,肝氣不疏,肝失疏泄,脈絡(luò)受阻,血行不暢；久病耗氣耗血,瘀血阻滯,濕熱殘留；疾病性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí),發(fā)病之初,熱毒、氣滯、血瘀、痰濁互結(jié),邪氣壅實(shí),正氣未虛,病機(jī)性質(zhì)多屬實(shí)；隨著邪氣入侵,損傷人體正氣,表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜之證；疾病后期,氣血耗損嚴(yán)重,體質(zhì)漸虛,轉(zhuǎn)為正虛為主。故本病的病機(jī)為熱毒、痰濕、氣滯、血瘀互結(jié)于肝臟,損傷正氣,導(dǎo)致肝癌前病變的發(fā)生。

3 中醫(yī)藥防治肝癌前病變

中醫(yī)藥在防治肝癌前病變上已經(jīng)取得了很大的研究成果,其主要表現(xiàn)在中藥復(fù)方、單體及提取物、艾灸等對肝癌前病變的抑制作用,同時(shí)也加深了對其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識。

3.1 中藥復(fù)方對肝癌前病變的抑制作用 研究表明,槲芪散和槲寄生總堿可降低肝癌前病變大鼠肝臟中γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase,γ-GT)陽性灶面積、甲胎蛋白陽性細(xì)胞數(shù)、核轉(zhuǎn)錄因子κB P65 陽性細(xì)胞數(shù),增加核轉(zhuǎn)錄因子κB的抑制蛋白α含量及抑制肝癌前病變組織端粒酶活性的表達(dá),說明該藥能有效控制癌前病變的進(jìn)展,對癌變過程的促癌階段有阻斷作用[13-14]。楊志云等[15]采用了清肝化瘀方對肝癌前病變模型大鼠進(jìn)行干預(yù),發(fā)現(xiàn)清肝化瘀方可增加肝臟三磷酸腺苷酶、白蛋白的表達(dá),降低Notch1、Jagged的表達(dá),說明本方可保護(hù)肝細(xì)胞,有效阻斷肝癌前病變,其作用機(jī)制可能與其下調(diào)Notch信號系統(tǒng)表達(dá)有關(guān)。謝晶日等[16]發(fā)現(xiàn)益氣活血化瘀方可明顯減緩肝癌前病變大鼠肝細(xì)胞癌變進(jìn)展,對肝癌前病變癌基因有一定的抑制作用,其機(jī)制可能與調(diào)控肝細(xì)胞增殖基因c-myc、N-ras mRNA表達(dá)水平有關(guān)。劉亞珠等[17]的研究表明益脾養(yǎng)肝方能明顯降低肝癌前病變大鼠中ALT、AST、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyltranspeptidase,GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)水平,且顯著抑制肝組織增殖細(xì)胞核抗原、GGT蛋白的表達(dá),可能與抗細(xì)胞異常增殖和抗細(xì)胞氧化損傷有關(guān)。同時(shí)李京濤等[18]發(fā)現(xiàn)益脾養(yǎng)肝方能明顯降低肝癌前病變大鼠血清白細(xì)胞介素6(interleukin 6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)的水平及改善肝臟炎癥。黃鴻娜等[19]認(rèn)為鱉甲煎丸有預(yù)防或延緩二乙基亞硝胺(diethylnitrosamine,DEN)誘發(fā)大鼠肝癌發(fā)生的作用,其機(jī)制可能是通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子 β1、金屬基質(zhì)蛋白酶-2、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、環(huán)氧合酶-2、血管內(nèi)皮生長因子蛋白的表達(dá),從而改善肝癌細(xì)胞微環(huán)境,抑制肝臟微血管生成和腫瘤的生長。申秀云等[20]的研究表明,莪芪抗瘤方可抑制大鼠誘癌過程中肝細(xì)胞的增殖活性和p53的突變,從而延緩肝癌的形成。郭斌等[21]的研究表明,葛花解酲方可以通過下調(diào)癌基因細(xì)胞周期蛋白D1(CyclinD1)和周期蛋白依賴性激酶4(cyclin dependent kinase 4,CDK4)的表達(dá),上調(diào)抑癌基因p27細(xì)胞周期調(diào)控因子的表達(dá),從而起到保護(hù)肝臟損害、逆轉(zhuǎn)肝癌前病變的作用。任公平等[22]的研究表明扶正化瘀方可有效阻斷大鼠肝癌前病變,其作用機(jī)制可能與下調(diào)細(xì)胞周期調(diào)控因子CyclinD1、CDK4蛋白表達(dá)有關(guān)。

3.2 單味中草藥或提取物對肝癌前病變的抑制作用 沈明花等[23]發(fā)現(xiàn)草蓯蓉提取物在肝癌前病變模型大鼠肝臟化學(xué)致癌初期可提高血清SOD、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶的活性及TNF-α含量,并能降低由于癌前病變的形成所增高的谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(glutathione S-transferase,GST)活性及丙二醛含量。包劍鋒等[24]的研究表明白藜蘆醇可降低大鼠肝癌前病變ALT、AST、TG、TC、游離脂肪酸水平及谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶P亞基(P-GST)、增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá),且呈劑量依賴性。王曉娟等[25]研究了南方壁虎制劑對大鼠肝癌前病變的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)南方壁虎制劑可顯著減少肝組織內(nèi)γ-GT 灶的數(shù)量和面積,降低細(xì)胞增殖核抗原、表皮生長因子受體和ErbB4 蛋白表達(dá),說明南方壁虎制劑對大鼠肝癌前病變有一定的抑制作用。Kochi等[26]發(fā)現(xiàn)在高脂飲食及四氯化碳誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝炎及肝癌前病變的模型中,綠茶提取物表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)可有效抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)活化以及減輕SHRSP-ZF大鼠的炎癥和氧化應(yīng)激來改善肝纖維化及抑制肝癌前病變的發(fā)展。韋世秀等[27]研究了茶多酚對DEN誘發(fā)大鼠肝癌前病變的抑制作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)茶多酚可有效降低γ-GT 陽性灶的總面積和個(gè)數(shù),增加GST活性和GSTA1 mRNA 表達(dá)水平,以達(dá)到預(yù)防和抑制DEN 誘導(dǎo)的肝癌前病變的目的。蒿艷蓉等[28]發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物可減少黃曲霉毒素B1誘發(fā)肝癌前病變模型大鼠肝臟γ-GT 灶的數(shù)量和大小,延緩血清甲胎蛋白的升高,具有明顯抑制AFB1 誘發(fā)大鼠肝癌前病變的作用。張學(xué)武等[29]的研究表明,珍珠梅提取物能顯著降低DEN所致癌前病變大鼠肝臟GST-P的表達(dá),升高血清、肝勻漿、肝線粒體的SOD、谷胱甘肽過氧化物酶的活性,降低丙二醛的含量。

3.3 艾灸對肝癌前病變的抑制作用 實(shí)驗(yàn)表明,艾灸“足三里”可明顯降低大鼠肝細(xì)胞癌前病變的γ-GT和GST活性,減少相關(guān)凋亡基因c-myc、N-ras、突變型p53的蛋白表達(dá)及明顯抑制相關(guān)細(xì)胞周期調(diào)控基因CyclinD1、CDK4的過度表達(dá)和細(xì)胞周期調(diào)控基因p16的突變,對減緩肝細(xì)胞癌前病變的形成有一定的積極作用,其機(jī)制可能與調(diào)控部分凋亡基因有關(guān)[30]。柳楊等[31]發(fā)現(xiàn)麥粒灸“肝俞”能夠降低肝細(xì)胞癌前病變模型大鼠血清ALT、AST、GGT含量,保護(hù)肝臟,并在一定程度上延緩DEN誘發(fā)大鼠肝細(xì)胞癌的癌前病變。賈文睿等[32]的研究表明,直接灸“肝俞”可增強(qiáng)原發(fā)性肝癌前病變大鼠肝細(xì)胞自我修復(fù)功能、降低凋亡抑制因子Livin的表達(dá),從而抑制肝癌細(xì)胞生長,促進(jìn)其凋亡,對延緩肝細(xì)胞癌前病變發(fā)揮一定的作用。Wang等[33]發(fā)現(xiàn)直接灸“肝俞”可顯著降低肝細(xì)胞癌前病變大鼠血清腫瘤特異性生長因子和TNF-α水平,可抑制癌前病變,推遲肝癌發(fā)生,且兩個(gè)療程的治療效果優(yōu)于一個(gè)療程。王寧等[34]研究了直接灸和隔姜灸“肝俞”穴對原發(fā)性肝癌模型大鼠癌前病變期肝功能及肝臟組織形態(tài)的影響,發(fā)現(xiàn)兩種方法都能夠降低大鼠血清GGT、AST、ALP、甲胎蛋白的含量,改善肝功能,減輕肝細(xì)胞的損傷,但隔姜灸的效果要優(yōu)于直接灸。

4 中醫(yī)藥對肝癌前病變抑制作用的臨床應(yīng)用

張小翠等[35]觀察中藥外敷、灌腸結(jié)合益脾養(yǎng)肝方對肝癌前病變患者的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥外敷、灌腸聯(lián)合益脾養(yǎng)肝方能明顯改善患者的癥狀體征及血清白蛋白、ALT、AST等指標(biāo)的變化,改善患者生存質(zhì)量。李靜[36]的臨床研究表明,清肝化瘀方能明顯緩解原發(fā)性肝癌患者的臨床癥狀,降低各項(xiàng)生化指標(biāo)及甲胎蛋白值,改善肝功能分級,且腫瘤穩(wěn)定率為60%。國內(nèi)學(xué)者針對肝癌及癌前病變脾胃虛弱、肝失疏泄的病機(jī)特點(diǎn),以補(bǔ)土榮木為法,自擬具有健脾養(yǎng)胃、柔肝疏肝、調(diào)暢氣血、消食化積功效的“補(bǔ)土榮木方”,能夠減毒增效、改善癥狀,提高肝癌患者生存質(zhì)量,有效逆轉(zhuǎn)或遲滯肝癌前病變發(fā)展進(jìn)程,且副作用小,安全性高[37]。

5 展望

近年來中醫(yī)藥以其獨(dú)特的理論基礎(chǔ),運(yùn)用中藥復(fù)方、中藥單體及提取物、艾灸等在逆轉(zhuǎn)或阻斷肝臟癌前病變的研究中取得了可喜的成果,顯示了獨(dú)特的優(yōu)勢,受到國內(nèi)外的學(xué)者的重視。但是,目前的研究主要集中于動(dòng)物實(shí)驗(yàn),尚缺乏相應(yīng)的臨床研究,且存在診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、中藥的作用機(jī)制仍不明確、療效標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范等問題[38]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及對肝癌前病變發(fā)病機(jī)制研究的深入,中醫(yī)藥在預(yù)防和治療肝癌前病變將會取得重大突破,并廣泛運(yùn)用于臨床。