何明杰 吳標(biāo)良

(右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西百色市 533000，電子郵箱：372807234@ qq.com)

【提要】 環(huán)境中的金屬元素可影響人體細胞的代謝和功能，甚至可誘發(fā)一些疾病。研究發(fā)現(xiàn)部分金屬元素可影響體內(nèi)葡萄糖和脂肪代謝，導(dǎo)致胰島素抵抗，與糖尿病發(fā)病密切相關(guān)。本文就銅、鐵、鋅、鋁與糖尿病的關(guān)系進行綜述。

糖尿病是遺傳和環(huán)境等因素共同作用而引起的慢性非傳染性疾病，具有高致死率和高致殘率的特點，嚴(yán)重威脅人類健康。金屬元素是人體不可或缺的必要營養(yǎng)物質(zhì)，其參與人體細胞代謝和生理生化過程。有研究發(fā)現(xiàn)，部分金屬離子失調(diào)可影響體內(nèi)葡萄糖和脂肪代謝，導(dǎo)致胰島素抵抗，而胰島素抵抗是2型糖尿病的主要發(fā)病機制之一。因此，某些金屬元素與糖尿病的發(fā)病密切相關(guān)[1-2]。本文就常見的金屬元素銅、鐵、鋅、鋁與糖尿病的關(guān)系進行綜述，為預(yù)防及早期發(fā)現(xiàn)糖尿病提供參考。

1 銅與糖尿病的關(guān)系

銅是人體必需的微量元素，是人體內(nèi)蛋白質(zhì)和酶的重要組成部分，在機體的代謝過程中具有重要作用。人體銅代謝失衡時，可導(dǎo)致內(nèi)分泌、血液、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血清中的銅離子濃度高于非糖尿病患者，血清銅離子濃度與胰島素抵抗成正相關(guān)[3]。還有研究發(fā)現(xiàn)，頭發(fā)中銅離子濃度與胰島素抵抗呈正相關(guān)[4]。以上研究結(jié)果提示銅可促進胰島素抵抗的發(fā)生。此外，血銅水平高是代謝綜合征和糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的影響因素[5]；銅還是一種強氧化劑，是催化電子轉(zhuǎn)移理想的輔酶因子[6]。銅可以參與活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)的 Fenton樣反應(yīng)，過多的活性氧可引起氧化應(yīng)激，損傷人體細胞，而氧化應(yīng)激在胰島素抵抗過程中也扮演重要角色[7]。線粒體是產(chǎn)生三磷酸腺苷的中心，具有消耗能量和清除ROS的作用。過多的ROS及能量底物可導(dǎo)致線粒體功能障礙，從而間接影響脂質(zhì)及葡萄糖代謝，進而引起胰島素抵抗[8]。銅在人體以銅離子和銅結(jié)合蛋白形式存在，銅螯合劑可與銅離子結(jié)合形成無活性的化合物。動物實驗發(fā)現(xiàn)[9]，糖尿病小鼠血清中的銅離子和活性氧水平均高于非糖尿病小鼠，使用銅螯合劑治療可降低血清銅離子及ROS水平，減輕胰島素抵抗，說明銅離子具有促進胰島素抵抗和糖尿病發(fā)生的作用，銅螯合劑可能成為治療糖尿病的新藥物。

2 鐵與糖尿病的關(guān)系

鐵是人體維持正常生命活動不可或缺的金屬元素，其參與血紅蛋白合成、氧氣運輸、呼吸運動、能量代謝等。鐵失調(diào)是導(dǎo)致肥胖相關(guān)性代謝性疾病(如2型糖尿病)的一個潛在因素。有研究表明，鐵過載發(fā)生在胰島素抵抗之前，降低血清鐵水平可以增加胰島素敏感性[10]。目前，關(guān)于鐵導(dǎo)致糖尿病發(fā)生的機制主要有誘發(fā)炎癥反應(yīng)和促進氧化應(yīng)激兩種假說。當(dāng)機體鐵過載，可引起氧化劑和抗氧化劑失衡，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[11]，產(chǎn)生大量的ROS，其中過氧化最主要的產(chǎn)物丙二醛可造成人體胰腺組織特別是胰島B細胞損傷[12-13]，而胰腺組織壞死或胰島B細胞凋亡都可導(dǎo)致胰島素分泌減少，進而導(dǎo)致血糖升高。此外，鐵過載還可激活細胞核因子,同時促使腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)釋放增加[14]，而TNF-α通過激活多個炎癥通路誘發(fā)胰島B細胞凋亡，導(dǎo)致胰島素分泌下降。其次，炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中斷，引起胰島素敏感性下降[15]，繼而出現(xiàn)糖代謝紊亂。血清鐵蛋白在能量代謝紊亂中起關(guān)鍵作用，高水平的血清鐵蛋白可能通過影響脂質(zhì)代謝異常來影響糖代謝[16]，鐵蛋白水平升高會使促炎細胞因子誘發(fā)炎癥反應(yīng)。臨床研究表明，血清鐵蛋白水平與絕經(jīng)后婦女的胰島素抵抗和代謝綜合征呈正相關(guān)[17]。鐵調(diào)素是鐵代謝和脂質(zhì)運載蛋白2的主要調(diào)節(jié)器，肥胖人群的鐵調(diào)素基因表達水平顯著升高，而肥胖常常伴隨鐵過載，這也是肥胖導(dǎo)致胰島素抵抗和代謝綜合征的原因之一[18]。研究顯示，采用去鐵酮治療可降低糖尿病心肌病大鼠的血清鐵、血清鐵蛋白、丙二醛、血糖水平和胰島素抵抗指數(shù)，升高超氧化物歧化酶水平，說明去鐵治療有利于降低血糖，減輕胰島素抵抗[19]，進而降低糖尿病發(fā)生風(fēng)險。

3 鋅與糖尿病的關(guān)系

鋅原子是胰島素分子中的重要組成部分，參與維持胰島素的穩(wěn)定性和生物效應(yīng)。鋅可在胰腺α和β細胞中檢測到，其對于胰島β細胞中胰島素的合成、儲存和分泌起關(guān)鍵作用，能夠增加胰島素信號通路的活性，當(dāng)鋅缺乏時可導(dǎo)致胰島素分泌減少[20]。此外，鋅缺乏還會增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險，其原因是胰島素在合成過程中需形成含鋅六聚體，而缺鋅將導(dǎo)致胰島素合成受限，胰島素敏感性降低[21]。有研究顯示，青春期前兒童的血清鋅水平與胰島素抵抗相關(guān)，血清鋅濃度下降的兒童胰島素抵抗發(fā)生率為96%[22]。且有研究顯示，血清鋅水平與空腹血糖、餐后血糖、糖化血紅蛋白水平及胰島素抵抗指數(shù)呈負相關(guān)，表明鋅可促進胰島素分泌、提高胰島素敏感性，在維持血糖穩(wěn)定中發(fā)揮積極作用[23]。鋅還能抑制胰高血糖素的分泌，雖然其具體機制尚不明確，但補鋅可以改善2型糖尿病患者的血糖控制情況[24]，但并不能增加糖尿病患者的胰島素分泌。有研究認為，鋅主要通過抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥因子及抗凋亡的作用降低血糖[25]。細胞內(nèi)的鋅是由鋅轉(zhuǎn)運蛋白嚴(yán)格調(diào)控，金屬硫蛋白調(diào)節(jié)鋅的吸收、儲存和分布[26]。研究發(fā)現(xiàn)，鋅濃度高于100 μmol/L時具有抑制炎癥反應(yīng)及抗凋亡的作用[27]，增加鋅的攝入可升高金屬硫蛋白水平，后者在介導(dǎo)抗凋亡等方面發(fā)揮重要作用[28]。有學(xué)者認為，高鋅攝入降低血糖的原因可能與高鋅減少了鋅轉(zhuǎn)運蛋白的變異有關(guān)[29]。鋅的轉(zhuǎn)運蛋白參與維持哺乳動物細胞中鋅的穩(wěn)態(tài)，與人類及哺乳動物的胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)[30]。因此，鋅在血糖控制方面發(fā)揮重要作用，缺鋅可導(dǎo)致糖代謝紊亂，高鋅攝入可能可以減少糖代謝紊亂和糖尿病的發(fā)生風(fēng)險。

4 鋁與糖尿病的關(guān)系

鋁作為常見的金屬元素，廣泛存在于環(huán)境中。其可通過呼吸、口服、皮膚接觸等多種方式進入機體，并在肝腎、血液、大腦及骨骼等沉積，長期大量攝入可造成多種組織、器官損傷。人體內(nèi)的鋁主要來源于水、食物、空氣、鋁制劑等，高含量的鋁對人體肝腎、骨骼、免疫系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)均有影響[31]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)過多的鋁攝入與人體血糖升高相關(guān)。閻飛[32]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，長期鋁作業(yè)工人的血糖高于正常人群。本課題組前期研究亦發(fā)現(xiàn)，鋁工業(yè)基地居民的血糖水平與血清鋁含量呈正相關(guān)，表明長期高鋁暴露可導(dǎo)致糖代謝紊亂[33]。何明杰等[34]前期研究發(fā)現(xiàn)，鋁暴露組大鼠血糖水平較對照組升高、胰島素分泌指數(shù)較對照組下降，提示鋁暴露對大鼠血糖及胰島細胞功能均有影響。

鋁引起糖代謝紊亂的機制較為復(fù)雜，目前未能完全闡明。鋁進入機體后導(dǎo)致體內(nèi)的炎癥因子(白細胞介素6、TNF-α等)通過與胰島素抵抗相關(guān)的炎癥通路誘導(dǎo)胰島素抵抗可能是其機制之一[35]。有研究發(fā)現(xiàn)，長期高鋁暴露人群血清中白細胞介素6、C反應(yīng)蛋白等炎癥因子水平顯著升高，并伴隨有胰島素抵抗[36]，說明高鋁可通過炎癥反應(yīng)引起胰島素抵抗及糖代謝紊亂。鋁是強氧化劑，氧化應(yīng)激在鋁致糖尿病代謝紊亂方面起到關(guān)鍵作用。血清胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)是維持血糖穩(wěn)定的重要因子，低IGF-1水平與糖尿病的發(fā)生緊密相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，健康大鼠注射硫酸鋁后，肝臟IGF-1水平明顯下降，使用抗氧化劑維生素E干預(yù)能提高IGF-1的水平[37]，說明鋁可通過氧化應(yīng)激降低IGF-1水平，進而導(dǎo)致血糖升高。

綜上所述，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激可能是鋁引起糖代謝紊亂的主要機制，炎癥因子可通過激活多個炎癥通路誘發(fā)胰島B細胞凋亡，而氧化應(yīng)激可降低胰島B細胞的基因表達，進而誘導(dǎo)細胞死亡[38]。

5 小 結(jié)

銅、鐵、鋁能通過增強炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激導(dǎo)致葡萄糖代謝紊亂，長期攝入銅、鐵、鋁或暴露在高含量的上述金屬環(huán)境中可能誘發(fā)糖尿病，避免長期接觸和減少體內(nèi)金屬元素的沉積是預(yù)防糖尿病的重要措施。而鋅作為糖尿病的保護元素，高鋅攝入可降低血糖，預(yù)防糖尿病，缺鋅會增加糖尿病發(fā)生風(fēng)險。這些金屬元素在環(huán)境中廣泛存在，深入研究各種金屬元素對糖代謝紊亂的影響，有利于糖尿病的防治工作。