何合勝 姚軍萍 靳小可 劉善浩 楊玉瓊 徐又海 蘇貴平 黃東平

自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）是由于體內(nèi)產(chǎn)生紅細(xì)胞自身抗體引起的一種溶血性疾病，發(fā)病因素分原發(fā)性和繼發(fā)性，其中繼發(fā)性因素包括淋巴增殖性疾病、自身免疫性疾病、感染及藥物等［1］。引起AIHA 的淋巴增殖性疾病一般多見于慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL），約4.3%CLL 患者在發(fā)病過程中會(huì)出現(xiàn)AIHA［2］，彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large Bcell lymphoma，DLBCL）合并AIHA 多為個(gè)案報(bào)道，國內(nèi)外文獻(xiàn)鮮有系列病例報(bào)道［3-4］。本研究回顧性分析6 例DLBCL 合并AIHA 患者的臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查特征、治療過程及預(yù)后。

1 臨床資料

1.1 病例資料

回顧性分析2012年1月至2018年12月就診于皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院DLBCL 合并AIHA 患者6例，占同期DLBCL 患者的比例為0.84%；6 例患者中男性2 例，女性4 例；中位發(fā)病年齡60（49～73）歲。初發(fā)DLBCL 4 例，邊緣區(qū)淋巴瘤轉(zhuǎn)化為DLBCL 1 例，DLBCL 復(fù)發(fā)1 例；Ann Arbor 分期：Ⅲ期4 例，Ⅳ期2例；IPI評分3分4例，4分1例，5分1例；AIHA發(fā)生于DLBCL 之前2 例，AIHA 與DLBCL 同時(shí)發(fā)生2 例，AIHA發(fā)生于淋巴瘤確診之后2例?；颊叩呐R床資料見表1。

表1 DLBCL合并AIHA的6例患者臨床資料

1.2 方法

1.2.1 診斷及療效判斷標(biāo)準(zhǔn) DLBCL 診斷以組織的病理學(xué)檢查聯(lián)合免疫組織化學(xué)法檢測確定，診斷標(biāo)準(zhǔn)以2016年世界衛(wèi)生組織（WHO）分類為準(zhǔn)。評價(jià)療效依據(jù)2014年非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）Lugano 為準(zhǔn)，包括體格檢查、淋巴結(jié)、骨髓學(xué)、CT 或PET-CT 評估，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。AIHA 的診斷依據(jù)第三版張之南《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》?？偵鏁r(shí)間（overall survival，OS）指淋巴瘤確診之日起至患者死亡或最后隨訪時(shí)間，最后隨訪日期截至2019年8月。

1.2.2 觀察指標(biāo) 患者的性別、年齡、血常規(guī)及網(wǎng)織紅細(xì)胞、Coombs 試驗(yàn)、血清乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、總膽紅素、直接膽紅素、貧血檢查、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及骨髓活檢、CT 或PET-CT 檢查、治療方案、生存期和轉(zhuǎn)歸。患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)見表1。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查特征

6例患者確診為AIHA 時(shí)Coombs 試驗(yàn)均陽性，血紅蛋白均位數(shù)69.5（55～85）g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例中位數(shù)6.65%（1.2%～14.7%），總膽紅素中位數(shù)為22.28（6.53～58.75）μmoL/L，直接膽紅素中位數(shù)為7.26（1.32～15.91）μmoL/L，LDH 中位數(shù)為355（250～975）U/L。6例患者中5例行骨髓學(xué)檢查，4例骨髓增生活躍，1例骨髓增生減低。

2.2 治療方案及轉(zhuǎn)歸

患者1、患者5分別于DLBCL淋巴瘤確診前36個(gè)月及5個(gè)月明確為AIHA，先予以強(qiáng)的松治療，在明確DLBCL后均予以化療，患者1在化療結(jié)束后血象達(dá)到PR 后停止激素治療，目前生存?；颊? 經(jīng)過激素及切脾治療，在確診為DLBCL前AIHA處于CR狀態(tài)，確診DLBCL 后因患者不同意使用利妥昔單抗，DLBCL療效達(dá)PR后進(jìn)展，同時(shí)AIHA也由CR狀態(tài)再次出現(xiàn)溶血發(fā)作。因淋巴瘤進(jìn)展放棄治療后死亡，OS 為21個(gè)月。

患者3、患者6為DLBCL與AIHA同時(shí)發(fā)生，僅給予DLBCL 化療且化療結(jié)束后無后續(xù)的激素治療，患者3的DLBCL及AIHA目前都處于CR，患者6血象達(dá)到PR，淋巴瘤化療2 療程后仍進(jìn)展，放棄治療后死亡，OS為6個(gè)月。

患者2 在DLBCL 后6 個(gè)月發(fā)生AIHA，此時(shí)淋巴瘤已達(dá)CR，針對AIHA 予以強(qiáng)的松治療后達(dá)CR。因治療中出現(xiàn)感染、溶血再次發(fā)作，予以激素、丙球及利妥昔單抗治療后達(dá)PR，其后激素逐漸減少至停用。目前，患者生存?；颊? 為復(fù)發(fā)DLBCL，復(fù)發(fā)時(shí)血象正常，5 個(gè)月后出現(xiàn)輕度貧血，11 個(gè)月后因貧血突然加重經(jīng)Coombs試驗(yàn)等檢查確診為AIHA，立即予以甲強(qiáng)龍治療。因患者為復(fù)發(fā)性DLBCL，經(jīng)過多療程二線化療后仍處于進(jìn)展，溶血也未有效控制，因淋巴瘤及溶血進(jìn)展而死亡，OS為13個(gè)月。

3 討論

DLBCL為最常見的一種NHL，AIHA是一種以產(chǎn)生抗自身紅細(xì)胞抗體而導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞過多貧血的自身免疫性疾病。依據(jù)發(fā)病原因AIHA 分為原發(fā)性及繼發(fā)性，繼發(fā)性AIHA 常見于自身免疫性疾病、淋巴瘤、感染和藥物等。而淋巴瘤類型多為CLL，很少見于DLBCL。

一項(xiàng)單中心報(bào)道60 例AIHA 患者，發(fā)現(xiàn)在AIHA診斷時(shí)及之前有48%患者存在繼發(fā)因素、在其后約8%患者被查出繼發(fā)病因。繼發(fā)因素中54%為淋巴瘤及淋巴增殖性疾病，27%為自身免疫性疾?。?］。另一項(xiàng)107例AIHA患者，中位隨訪27個(gè)月后，18%患者存在淋巴瘤［6］。在相關(guān)報(bào)道及研究中，由于AIHA 診斷時(shí)一般不進(jìn)行淋巴瘤方面的篩查，AIHA 確診時(shí)淋巴瘤的發(fā)生率實(shí)際可能是低估的，因此對于新診斷的AIHA 患者應(yīng)進(jìn)行胸、腹部、盆腔CT 方面的檢查排除淋巴瘤可能［7］。與上述研究報(bào)道相似，患者5因重度貧血、巨脾、間接膽紅素升高，經(jīng)Coombs 試驗(yàn)陽性確診為AIHA。予以標(biāo)準(zhǔn)劑量激素治療4個(gè)月后溶血未控制，遂切除脾臟，脾臟病理才明確為DLBCL。因此，自身免疫性溶血患者在溶血控制不佳時(shí)需開展淋巴瘤方面的篩查。

淋巴瘤為AIHA常見的繼發(fā)性因素之一，二者關(guān)系密切；淋巴瘤可作為AIHA的繼發(fā)因素，而AIHA也可以繼發(fā)于淋巴瘤［2，8］。歐洲多中心一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)淋巴瘤發(fā)病時(shí)貧血總發(fā)生率53%［9］。而美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南關(guān)于DLBCL診斷部分未推薦常規(guī)Coombs試驗(yàn)篩查AIHA，導(dǎo)致部分DLBCL患者出現(xiàn)輕度貧血及化療過程中發(fā)生中、重度貧血也未考慮可能為AIHA。因本研究所有淋巴瘤患者初診時(shí)均常規(guī)行Coombs試驗(yàn)，一定程度提高了淋巴瘤患者初診時(shí)的AIHA發(fā)生率。患者3初診時(shí)血紅蛋白85 g/L、Ret比例僅為1.2%、膽紅素正常，所有化驗(yàn)結(jié)果不符合典型AIHA特點(diǎn)。Coombs試驗(yàn)陽性后才明確存在AIHA，經(jīng)化療后患者貧血恢復(fù)正常，Coombs試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰也支持當(dāng)時(shí)的AIHA診斷。患者4為淋巴瘤復(fù)發(fā)患者，復(fù)發(fā)時(shí)患者血常規(guī)正常；5個(gè)月時(shí)患者血常規(guī)出現(xiàn)中度貧血，疑為化療后骨髓抑制所致；11 個(gè)月時(shí)貧血繼續(xù)加重，經(jīng)Coombs 試驗(yàn)陽性確診為AIHA。提示如果DLBCL患者出現(xiàn)無法解釋的貧血時(shí)應(yīng)常規(guī)進(jìn)行Coombs試驗(yàn)，對于初診DLBCL患者只要存在貧血也可行Coombs試驗(yàn)，避免延誤AIHA的診斷。

由于淋巴瘤合并AIHA患者較少，目前相關(guān)指南對此類患者治療無統(tǒng)一的推薦方案，且國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道該類患者多為個(gè)案及小系列病例報(bào)道，報(bào)道的病例多為CLL/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）、惰性B 細(xì)胞淋巴瘤、血管免疫母細(xì)胞性T 細(xì)胞淋巴瘤（angioimmunoblastic lymphoma，AITL）［10-11］。由于CLL/SLL 及AITL 通過化療多數(shù)不能完全緩解，因此這類淋巴瘤患者發(fā)生AIHA時(shí)一般需要長期進(jìn)行激素的維持治療；一旦停用激素，溶血會(huì)復(fù)發(fā)及進(jìn)展。DLBCL 患者為50%～60%的治愈率。因此，DLBCL患者發(fā)生AIHA時(shí)的處理措施理應(yīng)有別于上述類型淋巴瘤患者。提示AIHA發(fā)生于DLBCL 之前，患者按照原發(fā)性AIHA 治療原則予以潑尼松1 mg/（kg·d）作為一線治療，在確診DLBCL 時(shí)先予以化療方案治療。AIHA 達(dá)到CR 及PR 時(shí)在化療療程結(jié)束時(shí)停止激素治療，如果未達(dá)到上述療效繼續(xù)予以激素治療。AIHA與DLBCL同時(shí)發(fā)生：僅予以淋巴瘤的化療而不予激素治療（除了化療方案中激素使用），隨訪中AIHA 未達(dá)CR 或PR，按照原發(fā)性AIHA治療原則啟動(dòng)激素治療。AIHA發(fā)生于DLBCL之后：DLBCL 及AIHA 均達(dá)到CR 或PR 時(shí)停止激素治療；AIHA 未達(dá)CR 或PR，按照AIHA 治療原則啟動(dòng)激素治療，DLBCL 未達(dá)CR 或PR 時(shí)則應(yīng)同時(shí)聯(lián)合二線化療方案或臨床試驗(yàn)方案，必要時(shí)可行造血干細(xì)胞移植。因此，DLBCL合并AIHA時(shí)的治療方案需結(jié)合兩者之間發(fā)生的先后順序、DLBCL治療后緩解狀態(tài)。

由于相關(guān)文獻(xiàn)較少，且多為回顧性資料，較難明確DLBCL 合并AIHA 患者的預(yù)后。本研究中3 例患者死亡原因皆為DLBCL 的疾病進(jìn)展，而目前仍生存的3 例患者淋巴瘤療效均達(dá)到CR 狀態(tài)。因此，提示DLBCL 合并AIHA 時(shí)的預(yù)后較大程度取決于DLBCL的療效。

綜上所述，本研究回顧性分析了6 例DLBCL 合并AIHA 患者的臨床資料及病例特點(diǎn)。盡管本研究病例數(shù)較少，但提示DLBCL合并AIHA時(shí)有別于惰性B細(xì)胞淋巴瘤及AITL，應(yīng)結(jié)合患者發(fā)病時(shí)狀態(tài)和治療療效采取個(gè)性化的治療，并為將來各種病理類型淋巴瘤合并AIHA 的治療積累更多的臨床經(jīng)驗(yàn)。