黃子健 李紀(jì)強(qiáng) 周潔靈 黃倩

放療是一種重要的腫瘤治療方法，據(jù)估計(jì)現(xiàn)有70%的腫瘤患者在治療期間接受放療［1］，放射性腸炎（radiation enteritis，RE）是由于放射暴露引起的炎癥反應(yīng)，是盆腔、腹腔、腹膜后惡性腫瘤放療引起的腸道并發(fā)癥。根據(jù)起病時(shí)間及病程，可分為急性放射性腸炎（acute radiation enteritis，ARE）與慢性放射性腸炎（chronic radiation enteritis，CRE）；根據(jù)累及的部位，又可稱為放射性直腸炎、結(jié)腸炎及小腸炎。作為放療的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，RE 不僅加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)限制了放射劑量的選擇。

RE的發(fā)病率與放射劑量、放射面積相關(guān)，放療反應(yīng)為劑量依賴性，以盆腔放療為例，如4～4.5周照射量低于42～45 Gy 時(shí)，胃腸道損害發(fā)病率很低；如繼續(xù)加大照射劑量，發(fā)病率迅速增加，在5 周內(nèi)照射量超過50 Gy，發(fā)病率約為8%［2］。針對(duì)前列腺癌放療患者，其腸腔的劑量-體積直方圖提示V20～V50 與急性腸毒性存在顯著相關(guān)性［3］。但由于患者腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)導(dǎo)致死亡而難以追蹤RE發(fā)病和預(yù)后，所以RE的發(fā)病率往往難以計(jì)算。經(jīng)調(diào)查6%～78%生存患者有胃腸道癥狀［4］。

1 臨床表現(xiàn)

ARE 一般出現(xiàn)在放療后第2 周，其癥狀包括腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、里急后重、肛門墜脹、黏液便、大便失禁及便血，多可自限；CRE 則多發(fā)生于放療后6個(gè)月到5年，更有甚者30年后發(fā)生，持續(xù)時(shí)間3個(gè)月以上，伴有反復(fù)腹痛、腹瀉、乏力、腹脹、消化不良、食欲缺乏、貧血等，嚴(yán)重者可見狹窄、穿孔、瘺管及梗阻等。

2 診斷進(jìn)展

2.1 內(nèi)鏡檢查

2.1.1 結(jié)腸鏡 主要表現(xiàn)為黏膜充血、血管擴(kuò)張、質(zhì)脆、自發(fā)或接觸出血、糜爛、潰瘍形成等。病程晚期可伴腸腔狹窄，甚至有瘺管形成或穿孔。急性期或重癥檢查可能會(huì)引起腸穿孔。常用的“維也納直腸鏡評(píng)分（Vienna rectoscopy score，VRS）”，與臨床的嚴(yán)重程度有很好的一致性（表1，表2）［5］，VRS 早期內(nèi)鏡檢查結(jié)果的評(píng)分可以預(yù)測晚期RE發(fā)生可能［6］。

表1 維也納直腸鏡評(píng)分）［5］

表2 維也納直腸鏡評(píng)分［5］

2.1.2 超聲內(nèi)鏡 超聲內(nèi)鏡檢查顯示：1）照射區(qū)域前外側(cè)壁直腸呈低回聲，而后側(cè)壁無明顯變化；固有肌層平滑連續(xù)，無中斷；2）未見軟組織腫塊［7］。超聲內(nèi)鏡不僅可以提示黏膜病變的程度，而且可提示黏膜外變化，也可評(píng)估腫瘤復(fù)發(fā)的可能。

2.1.3 膠囊內(nèi)鏡 膠囊內(nèi)鏡下見節(jié)段性紅斑水腫、正常絨毛結(jié)構(gòu)喪失、伴或不伴有結(jié)節(jié)性和擴(kuò)張性血管伴遠(yuǎn)端小腸活動(dòng)性出血或纖維化導(dǎo)致的狹窄，特征性表現(xiàn)見萎縮和不規(guī)則散在的白色絨毛黏膜。目前磁控制膠囊裝置及結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡的應(yīng)用，有望助于RE診斷、評(píng)估、活檢或針對(duì)直腸出血的治療［8］。

2.1.3 雙氣囊小腸鏡 鏡下特征性表現(xiàn)為多個(gè)小潰瘍（多位于回腸末端），表面附白苔。雙氣囊小腸鏡安全性高，對(duì)于RE引起的小腸狹窄診斷較CT有更高的靈敏度［9］，并可提供止血、活檢、息肉切除等干預(yù)措施。

2.2 影像學(xué)檢查

2.2.1 CT檢查 CT表現(xiàn)不具有特征性，急性期可見小腸腸壁明顯水腫增厚和黏膜面潰瘍等改變，腸道張力減退以及腸腔積液擴(kuò)張等，增強(qiáng)掃描腸壁分層強(qiáng)化，黏膜層和漿膜層明顯強(qiáng)化，黏膜下層水腫，強(qiáng)化減弱；慢性期表現(xiàn)與MRI 類似，可見腸壁明顯增厚，分層強(qiáng)化，可發(fā)現(xiàn)繼發(fā)周圍組織改變。

2.2.2 MRI 檢查 病變腸壁在T2WI 和DWI 上均表現(xiàn)為“同心圓”分層狀高信號(hào)，T1WI呈等信號(hào)，增強(qiáng)后呈較明顯的“同心圓”分層狀環(huán)形強(qiáng)化，病變段腸壁不同程度較均勻環(huán)形腫脹增厚，矢狀位結(jié)合軸位掃描能提高對(duì)瘺道、腸壁穿孔的檢出率［10］。

2.2.3 超聲 直腸內(nèi)超聲檢查在腸道疾病中最常見的發(fā)現(xiàn)是腸壁增厚、黏膜異常、蠕動(dòng)消失、腸系膜增厚、淋巴結(jié)腫大、血管改變和腸外并發(fā)癥。Cao 等［11］提出以1）直腸壁增厚程度；2）檢測直腸壁分層，包括低回聲黏膜下層，深部潰瘍和直腸陰道瘺；3）增加的血管分布或出現(xiàn)血管珠狀畸形信號(hào)評(píng)價(jià)RE 活動(dòng)程度。目前已有將超聲分子成像（ultrasound molecular imaging，UMI）引入RE診斷的報(bào)道，有望成為監(jiān)測RE的新方法［12］。

2.2.4 其他檢查 臨床上較少使用，包括鋇劑造影及腸系膜血管造影等，鋇劑造影主要用于了解腸管狹窄部位及嚴(yán)重程度，是否合并瘺管等；腸系膜血管造影檢查常用于明確出血部位，但無法與其他血管減少性腸炎做出鑒別。

2.3 病理學(xué)特征

2.3.1 ARE 特征性表現(xiàn)往往局限于黏膜，黏膜糜爛、水腫，黏膜下層較多組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及嗜酸性細(xì)胞浸潤，上皮細(xì)胞凋亡，血管通透性增加。

2.3.2 CRE 組織學(xué)變化以黏膜下和黏膜下的顯著變化為特征，黏膜萎縮、肉芽組織增生；隱窩結(jié)構(gòu)扭曲消失；進(jìn)行性閉塞性小動(dòng)脈炎，黏膜下層間質(zhì)纖維化。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

有關(guān)RE 實(shí)驗(yàn)室檢查的研究較少，既往多側(cè)重鈣衛(wèi)蛋白等炎癥標(biāo)志物及瓜氨酸等人體代謝物，現(xiàn)腸道微生物研究成為新無創(chuàng)診斷研究方向，Wang 等［13］發(fā)現(xiàn)RE 患者來源的微生物誘導(dǎo)腸上皮炎癥和屏障功能障礙，炎癥因子表達(dá)上調(diào)。腸道微生物菌群的生態(tài)失調(diào)影響RE 進(jìn)展，有望成為一種預(yù)測RE 發(fā)生的標(biāo)志物，可評(píng)估疾病活動(dòng)和治療選擇。

3 RE的內(nèi)科治療進(jìn)展

3.1 支持治療

RE疾病程度較輕的患者出現(xiàn)腹脹、消化不良、慢性腹瀉等癥狀，主要以對(duì)癥治療為主，包括運(yùn)用止血藥物、抗生素對(duì)出血和腸道癥狀進(jìn)行控制等，同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道稱腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者廣泛應(yīng)用的低脂飲食可以緩解RE患者的癥狀并改善健康相關(guān)生活質(zhì)量［14］。同時(shí)，給予患者生長抑素類藥物奧曲肽可減輕腸道負(fù)荷，抑制消化液分泌等，治療洛哌丁胺無效的難治性放療相關(guān)腹瀉［15］。

3.2 甾體類藥物

Fuccio 等［16］證實(shí)二丙酸倍氯米松栓劑可明顯改善患者的直腸出血風(fēng)險(xiǎn)和直腸黏膜損傷，但腸道不適癥狀未見緩解，目前類固醇類藥物作用得到肯定，用藥途徑包括肌注、口服、灌腸，但用藥劑量需要進(jìn)一步定量分析。

3.3 抗氧化劑

阿米福汀作為抗輻射細(xì)胞保護(hù)劑，其機(jī)制是清除放射所致的自由基和提供修復(fù)DNA損傷所需的氫，在放療中能選擇性的保護(hù)正常組織免受損傷，循證醫(yī)學(xué)提示阿米福汀可減少放療的胃腸道不良反應(yīng)［17］，但評(píng)估證據(jù)質(zhì)量低，需大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。而常用的其他抗氧化劑如維生素C、維生素E、γ-生育三烯酚、四氫生物蝶呤、硫辛酸、硒等可改善放射導(dǎo)致的腸道毒性，減少不良事件的發(fā)生［18］。目前有待更多的相關(guān)研究證實(shí)其在臨床中的作用。

3.4 益生菌

放療可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，益生菌可維持腸道菌群平衡及腸道穩(wěn)態(tài)，改善腸上皮功能及結(jié)構(gòu)完整性，益生菌可以改善放療后腹痛腹瀉的發(fā)生率、嚴(yán)重程度，洛哌丁胺使用率降低［19］。多個(gè)RCT 研究證實(shí)益生菌對(duì)于RE的良好作用，但均為不同菌株組合作用，仍需標(biāo)準(zhǔn)化研究［20］，目前尚不清楚益生菌是否對(duì)便血或其他嚴(yán)重并發(fā)癥及對(duì)RE 黏膜改變有改善作用

3.5 腸黏膜保護(hù)劑

黏膜保護(hù)劑是常見的治療方法之一，療效好，不良反應(yīng)小。報(bào)道較多的有以下這些藥物：1）硫糖鋁直腸內(nèi)局部用藥可改善出血性RE，且不良反應(yīng)小，對(duì)于活動(dòng)性RE 患者使用硫糖鋁糊劑較懸液灌腸更易保留，依從性和有效性提高［21］。2）鋁鎂加是一種中和胃酸藥，針對(duì)出血性RE 患者，使用新型鋁鎂加灌腸劑治療后，大部分患者可見明顯的出血減少或止血，未見不良反應(yīng)，控制出血的長期成功率高，較硫糖鋁止血速度更快［22］。

3.6 甲醛

甲醛作為一種硬化劑，作用機(jī)制是使黏膜細(xì)胞蛋白出現(xiàn)沉淀，使黏膜層新生血管內(nèi)產(chǎn)生血栓從而止血，但由于甲醛在治療區(qū)域外向近端或遠(yuǎn)端浸潤導(dǎo)致肛門痛、短暫性尿失禁等相關(guān)并發(fā)癥難以忽視，Viani 等［23］對(duì)出血性CRE 患者使用由foley 導(dǎo)管、24fr塑料管、50 cm3氣囊組成的新型涂藥器可無需麻醉控制出血，其2年內(nèi)總療效率為94%，無不良事件發(fā)生。

3.7 谷氨酰胺

谷氨酰胺是腸黏膜細(xì)胞特異性營養(yǎng)物質(zhì)，對(duì)腸黏膜再生及維護(hù)屏障功能具有重要作用，但Cao等［24］共納入13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共979例患者的Meta分析結(jié)果顯示，谷氨酰胺無法改善RE 引起的里急后重、腹痛和便血。

3.8 高壓氧治療

高壓氧治療不良事件少，被認(rèn)為是難治性CRE（包括潰瘍、狹窄和穿孔的腸瘺）的有效治療手段。但Glover等［25］進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，高壓氧未能改善患者的腸道生活質(zhì)量或緩解直腸出血。該研究結(jié)果與之前的結(jié)論截然相反，需要更多的證據(jù)以確定高壓氧療法是否能作為難治性CRE的治療方法。

4 內(nèi)鏡治療

4.1 內(nèi)鏡下氬離子束凝固術(shù)（APC）

是目前首選的出血性CRE 的內(nèi)鏡治療方法，有大量的證據(jù)支持其在CRE 中的積極作用，止血成功率高，Peng 等［26］研究發(fā)現(xiàn)血紅蛋白水平術(shù)后顯著改善，但是APC的并發(fā)癥發(fā)生率可高達(dá)47%，直腸潰瘍最為常見，其中10%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥如大出血、壞死或穿孔［27］，目前針對(duì)APC功率設(shè)置和應(yīng)用時(shí)間設(shè)置以降低并發(fā)癥發(fā)生率和保證治療效果的研究較少。

4.2 射頻消融（RFA）

是目前有望取代APC 的內(nèi)鏡治療方式之一，可明顯改善貧血程度、直腸毛細(xì)血管擴(kuò)張及內(nèi)鏡下腸炎嚴(yán)重程度，不良事件發(fā)生率低［28］，但目前有關(guān)射頻消融多為回顧性分析，無隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在依據(jù)上缺乏說服力，需要進(jìn)一步的對(duì)照研究與其他治療方式特別是APC進(jìn)行比較。

5 手術(shù)

外科治療在RE 的治療中有著不可取代的地位，主要用于緩解放療帶來的并發(fā)癥如梗阻、出血、穿孔、狹窄、潰瘍等。手術(shù)方式包括：1）小腸造口或結(jié)腸造口術(shù)；2）病變腸管切除吻合術(shù)；3）瘺口修補(bǔ)術(shù)。對(duì)于出血性RE 患者而言，與保守治療相比，結(jié)腸造口術(shù)具有較好的止血效果，輸血依賴性降低，術(shù)后生活質(zhì)量顯著改善，腸道功能好轉(zhuǎn)，癥狀減輕［29］。對(duì)于出現(xiàn)放射性直腸瘺、直腸陰道瘺或轉(zhuǎn)流性腸造口術(shù)仍難以控制的重度直腸出血等嚴(yán)重并發(fā)癥患者，腸管切除術(shù)是比較有效的一種方法。臨床上多選擇出血少、簡單易行的術(shù)式，腹腔鏡術(shù)后住院時(shí)間縮短，術(shù)后并發(fā)癥少，再手術(shù)率低，相較傳統(tǒng)開腹而言患者負(fù)擔(dān)更?。?0］。

6 腸外細(xì)胞移植

最近有研究者發(fā)現(xiàn)小鼠腸外細(xì)胞有助于修復(fù)放射導(dǎo)致的腸黏膜損傷，還能減少促炎細(xì)胞因子的表達(dá)、腸上皮細(xì)胞凋亡和促進(jìn)隱窩細(xì)胞增殖、黏膜愈合［31］，這表明骨髓來源的腸外細(xì)胞移植有望成為治療RE的新方法。

7 菌群移植

菌群移植可調(diào)節(jié)腸道菌群失衡，恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡?，F(xiàn)有研究者針對(duì)127 例RE 患者通過鼻腸管、口服、結(jié)腸鏡三種途徑移植，RE 臨床治愈率及改善率高，這三種移植途徑之間未見明顯的差異，該法有望成為治療RE 的新方向，但仍需探討其安全性［32］。

8 結(jié)語

隨著腫瘤發(fā)病率的逐年升高，放療技術(shù)的普遍應(yīng)用，RE發(fā)病率有明顯增高的趨勢。在診斷方面，目前主要結(jié)合臨床表現(xiàn)、病史、影像學(xué)檢查及組織病理學(xué)，但無有效的對(duì)疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；在治療方面，目前臨床上部分治療方法在循證依據(jù)上爭議較大，缺乏有效可靠的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，這些問題都有待進(jìn)一步的研究。