張智漂，許岸高，李丙生

造影增強超聲內(nèi)鏡(contrast-enhanced endoscopic ultrasonography, CE-EUS)是一項結(jié)合超聲內(nèi)鏡和超聲造影劑的臨床新技術(shù)，主要通過靜脈注射微泡態(tài)造影劑，提高對感興趣區(qū)病灶血管信號的顯示能力。諧波造影增強超聲內(nèi)鏡(contrast-enhanced harmonic endoscopic ultrasonography, CH-EUS)是先靜脈注射二代造影劑，通過選擇性諧波檢測元件檢測造影劑的非線性信號，同時刪除或分離組織產(chǎn)生的線性信號，從而增強微泡態(tài)造影劑的顯像能力。CH-EUS克服了傳統(tǒng)的彩色多普勒和能量多普勒的“開花” 現(xiàn)象，并且可以檢測到微血管內(nèi)低流速的血流信號，對病灶血供信號的觀察更有優(yōu)勢[1-3]。本文就其在診斷胰腺、胃、膽囊等消化系統(tǒng)腫瘤的應(yīng)用作一綜述。

1 胰腺疾病

1.1 對胰腺占位病變的鑒別診斷

胰腺癌是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，我國每年發(fā)病率逐年上升，5年生存率低于5%。早期胰腺癌大多缺乏臨床表現(xiàn)，大多數(shù)患者被發(fā)現(xiàn)時已是胰腺癌晚期，所以臨床上低于20%的胰腺癌患者有條件行根治性切除手術(shù)。此時患者的5年生存率可上升至25%[4]。目前EUS是鑒別胰腺疾病的常用方法，但由于其缺乏觀察腫塊內(nèi)部血流信號情況的能力，且大多數(shù)胰腺疾病鏡下表現(xiàn)為低回聲灶，缺乏特點，傳統(tǒng)EUS鑒別胰腺癌與非惡性胰腺腫塊的能力有限[5-6]。

諸琦等[7]采用CE-EUS觀察不同胰腺組織，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常胰腺組織呈均勻點狀或棒狀增強信號，慢性胰腺炎呈不均勻棒狀或斑塊狀增強信號，胰腺癌呈不均勻少量點狀或棒狀增強且部分腫塊周邊可見局部增強的血流信號。Leem等[6]回顧性分析了471例胰腺腫物患者資料，根據(jù)腫塊的增強強度及均質(zhì)性質(zhì)，CH-EUS鑒別胰腺癌和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的敏感度分別為82.0%、81.1%，特異度為87.9%和90.9%，且AUC較傳統(tǒng)的EUS明顯升高。Uekitani等[8]分別在早、晚兩個時相評估胰腺實性占位，表示對于胰膽管癌的診斷CH-EUS晚期相評估診斷價值優(yōu)于早期相。另外一項包含1 668例患者的Meta分析[2]顯示CE-EUS區(qū)分胰腺癌和炎性腫塊的敏感度、特異度分別為93%、88%，表明CE-EUS具有良好的鑒別胰腺癌的作用。

超聲造影圖像的診斷多為定性判斷，主觀因素較多，檢查的準(zhǔn)確率受操作者經(jīng)驗影響大。近年來國內(nèi)外開始應(yīng)用造影分析軟件，定量分析增強參數(shù)，擬求獲得客觀數(shù)據(jù)的支持。Seicean 等[9]定量對比分析胰腺癌與腫塊型慢性胰腺炎兩者的對比吸收指數(shù)，發(fā)現(xiàn)前者明顯低于后者，cut-off值設(shè)定為0.17時敏感度、特異度為80%、91.7%。諸琦等[10]通過分析系統(tǒng)定量計算，獲取峰值強度(PI)、AT、達峰時間(TTP)等參數(shù)，該研究結(jié)果顯示胰腺癌與正常胰腺組織及神經(jīng)內(nèi)分泌瘤間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，前兩者間的最佳診斷臨界值為0.505，敏感度、特異度分別為100%、84.2%。 Shunsuke等[11]回顧性分析76例胰腺腫瘤患者資料，參與評估的參數(shù)包括基線強度、PI、TTP、強度增益、60秒內(nèi)強度值(I60)和下降率等指標(biāo)，研究顯示胰腺癌患者的PI、I60、TTP以及下降率與其他組患者具有8統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，且結(jié)果顯示I60診斷意義最大，敏感度為92.7%，特異度為68.6%，AUC為0.845。Saftoiu A等[12]針對胰腺癌和慢性胰腺炎的鑒別診斷，構(gòu)建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)數(shù)字模型分析TIC數(shù)據(jù)，納入的參數(shù)包括有PI、TTP、流入相曲線下面積(wash-in area)、流入相比率(wash-in rate)、流入相灌注指數(shù)(wash-in perfusion index)、上升時間、平均通過時間等，結(jié)果顯示敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為94.64%、94.44%、97.24%及89.47%。定量分析目標(biāo)腫物，優(yōu)點在于較少依賴于操作者經(jīng)驗，值得臨床推廣。但目前各研究中心所納入?yún)?shù)尚未統(tǒng)一，準(zhǔn)確率差異較大，需要大規(guī)模的前瞻性研究驗證其可靠性，去尋找更多可靠的量化指標(biāo)。

超聲內(nèi)鏡細(xì)針穿刺術(shù)(EUS-fine needle aspiration, EUS-FNA)現(xiàn)已逐漸成為明確胰腺病變診斷的重要檢查手段，但因病灶中存在纖維增生及腫瘤壞死區(qū)域而影響標(biāo)本質(zhì)量，結(jié)果容易出現(xiàn)假陰性。在CH-EUS圖像中胰腺癌癌灶常表現(xiàn)為不均勻低增生表現(xiàn)，圖像中不增強部分反映了纖維增生及壞死區(qū)域[13]。Kamata等[15]研究表示在CH-EUS圖像中，無血管區(qū)域相對比非無血管區(qū)域FNA診斷胰腺癌的敏感度較差，敏感性分別為72.9%(35/48)和94.3%(230/244)，P<0.001。Hou等[14]進行回顧性對比研究，根據(jù)胰腺腫塊增強類型選擇穿刺位置，結(jié)果顯示CH-EUS組獲得充足活檢標(biāo)本占比(96.6%)較EUS組(86.7%)高，表示CH-EUS靶向定位提高FNA對于胰腺腫物的診斷率及標(biāo)本采集的合格率。

胰腺癌治療方式與腫瘤分期息息相關(guān)，能否腫瘤可切除性很大程度上取決于血管侵犯情況。因此在向患者提供治療方案前，精準(zhǔn)分期顯得格外重要[16]。Imazu等[17]研究表示與傳統(tǒng)EUS相比，CH-EUS可更清晰地顯示膽管癌的浸潤深度以及胰膽管癌的血管浸潤情況。該研究納入26例胰膽管癌患者，結(jié)果顯示EUS與CH-EUS的總體準(zhǔn)確率分別為69.2%和92.4%(P<0.05)。近年有研究[18]回顧分析109例患者資料，包含143組淋巴結(jié)，對比分析傳統(tǒng)EUS、彩色多普勒EUS、EUS-FNA及CH-EUS診斷惡性淋巴結(jié)的能力，Miyata等[18]表示CH-EUS可補充前三者評估胰膽管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的作用。研究發(fā)現(xiàn)83%(39/47)惡性淋巴結(jié)表現(xiàn)為不均勻增強，91%(79/87)良性淋巴結(jié)為均勻增強，敏感度、特異度及準(zhǔn)確率分別為83%、91%和88%。另外該研究分析了觀察者間一致性，結(jié)果κ系數(shù)達0.81，表示具有良好的可重復(fù)性。Xia等[19]研究發(fā)現(xiàn)在CH-EUS圖像中，95.7%(22/23)惡性淋巴結(jié)表現(xiàn)為不均勻增強，而良性病變無一例表現(xiàn)為不均勻增強。

1.2 胰腺囊性疾病

胰腺囊性疾病(PCLs)分為非腫瘤性與腫瘤性兩類，非腫瘤性主要為胰腺假性囊腫(PPs)，腫瘤性主要包括有漿液性囊腺瘤(SCNs)、粘液性囊腺瘤(MCNs)、胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(IPMNs)等，其中MCNs與IPMNs具有惡性潛能[20]，早期診斷及治療可提高患者的預(yù)后。

Hocke等[21]采用CE-EUS觀察125例PCLs患者，研究顯示100%(56/56)腫瘤性病灶囊壁增強，非腫瘤性病灶囊壁增強約占5.8%(4/69)。Fusaroli等[22]研究表明CH-EUS有助于PPs與SCNs、MCNs和IPMD等其它類型PCLs的鑒別。囊內(nèi)結(jié)節(jié)是提示IPMNs惡性的重要表現(xiàn)，常規(guī)EUS僅通過回聲強度、形態(tài)、大小等參數(shù)有時不易將非腫瘤囊內(nèi)腫物(包括黏液栓、組織碎屑等)與IPMNs的壁結(jié)節(jié)鑒別[23]。Fujita等[24]采用CH-EUS方法探查21例分支型IPMN患者的可疑壁結(jié)節(jié)，結(jié)果顯示14例無血流信號病灶，診斷均為黏液栓，采取長期隨訪的治療方案，避免外科手術(shù)；其余的7例中有5例患者行外科手術(shù)切除治療，術(shù)后病理提示為腺瘤或腺癌。Yamashita等[25]單中心前瞻性研究顯示CH-EUS可通過評估IPMNs患者囊內(nèi)腫塊的血流成像鑒別壁結(jié)節(jié)和粘液栓，敏感度、特異度、準(zhǔn)確率分別為100%、80%和94%。Fusaroli等[22]采用CH-EUS探查囊內(nèi)實性腫塊增強模式，結(jié)果顯示為4例高度增強和18例低度增強，術(shù)后病理分別為惡性PCs(2例惡性IPMNs，2例囊性內(nèi)分泌腫瘤)和良性結(jié)節(jié)(包括10例粘液栓和8例組織碎屑)，該研究表示與傳統(tǒng)EUS盲穿相比CH-EUS可更清晰地輔助FNA定位穿刺位置。上述研究說明通過CH-EUS可探查囊壁及囊內(nèi)腫物增強模式區(qū)分腫瘤性與非腫瘤性囊腫和識別惡性贅生物，CH-EUS的引入對PCLs的鑒別具有重要意義，在一定程度上可避免不必要的外科手術(shù)創(chuàng)傷。

2 胃腸間質(zhì)瘤

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是胃腸道最常見的間質(zhì)細(xì)胞瘤，起源于間充質(zhì)細(xì)胞，好發(fā)于胃(50%～70%)、小腸(20%～30%)、大腸(5%～15%)、食管及其它部位(<5%)，主要由梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞構(gòu)成，早期缺乏臨床表現(xiàn)[26-27]。隨著內(nèi)鏡檢查的發(fā)展和普及，GIST檢出率逐年增加，每年發(fā)病率為1/10萬～2/10萬，超聲內(nèi)鏡是鑒別診斷GIST主要方式，但與平滑肌瘤、脂肪瘤等其它良性間質(zhì)腫瘤鑒別仍較困難[3,27]。CH-EUS通過微泡增強劑探查黏膜下腫物微血管和腫瘤實質(zhì)血流灌注情況，進一步觀察腫物性質(zhì)。Kannengiesser等[28]回顧性分析行CH-EUS檢察的17例患者資料，利用軟件分析數(shù)據(jù)，包括達峰時間、造影劑到達時間、最大增益強度等，結(jié)果8例顯示高強化信號的腫塊術(shù)后病理均為GIST，而4例脂肪瘤及5例平滑肌瘤均表現(xiàn)為低強化信號，敏感度及特異度達到100%；此外Ignee等[29]研究顯示幾乎所有(56/57，98%)GIST患者CE-EUS鏡下為高強化表現(xiàn)，而所有平滑肌瘤表現(xiàn)為低強化，結(jié)果顯示特異度、敏感度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為98%、100%、93%及98%。同時，該研究發(fā)現(xiàn)88% GIST腫瘤實質(zhì)中央存在無血管區(qū)域。CH-EUS鑒別良惡性黏膜下腫物，具有較高準(zhǔn)確率，有助于提高GIST診斷率。

GIST危險程度主要與有絲分裂數(shù)、腫瘤大小、腫瘤部位及腫瘤破裂與否相關(guān)[30]。EUS-FNA是診斷黏膜下腫物的金標(biāo)準(zhǔn)，但它經(jīng)常因腫塊標(biāo)本不足而無法準(zhǔn)確評估有絲分裂數(shù)，影響腫瘤風(fēng)險評估的準(zhǔn)確性。Yamashita等[31]研究顯示CE-EUS瘤內(nèi)血管顯像與新血管形成和血管內(nèi)皮生成因子顯著相關(guān)，發(fā)現(xiàn)中度或重度惡性潛能的GIST 血管內(nèi)皮生成因子表達陽性，較低惡性潛能者表達陰性。研究表示GIST腫瘤內(nèi)不規(guī)則血管成像對于評估GIST的惡性潛能具有重要價值[32-33]。Sakamoto等[32]通過CH-EUS評估GIST患者危險程度，研究顯示16例高風(fēng)險患者鏡下均表現(xiàn)為不規(guī)則血管圖像，13例低風(fēng)險患者中僅有5例出現(xiàn)此情況，CH-EUS預(yù)測惡性GIST潛能的敏感度、特異度及準(zhǔn)確率分別為100%、63%和 83%。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)其中7例高風(fēng)險病灶存在中央壞死表現(xiàn)，而無一例低風(fēng)險者存在此表現(xiàn)。但Park等[34]回顧性分析研究結(jié)果顯示不規(guī)則血管成像、瘤內(nèi)非均質(zhì)灌注等指標(biāo)在高、低危險度以及良性黏膜下腫物三組間并無顯著差異。經(jīng)閱讀所查閱文獻，不難發(fā)現(xiàn)CH-EUS在一定程度上可輔助評估GIST危險程度，但缺少相關(guān)特異性指標(biāo)，且檢查準(zhǔn)確性尚不明確，需要多中心、大規(guī)模研究發(fā)掘和驗證。

3 膽囊疾病

Leem等[6]回顧性分析145例膽囊息肉患者資料，根據(jù)血管增強圖像鑒別息肉良惡性，結(jié)果顯示CH-EUS的敏感度及特異度分別為97.1%和55.5%，敏感度較傳統(tǒng)EUS明顯升高。Choi等[35]回顧性分析膽囊息肉>10 mm患者資料，對比分析EUS和CH-EUS的診斷能力，在CH-EUS所獲得圖像中，根據(jù)腫塊血管情況，以不規(guī)則血管成像為診斷標(biāo)準(zhǔn)，CH-EUS診斷惡性膽囊息肉的敏感度和特異度分別為90.3%、96.6%；根據(jù)腫物實質(zhì)灌注水平，以存在灌注缺損為診斷標(biāo)準(zhǔn)，CH-EUS的敏感度和特異度分別為90.3%、94.9%。Kamate等[36]回顧性分析125例膽囊局灶腫物患者資料，研究顯示與僅根據(jù)血管成像判斷標(biāo)準(zhǔn)相比，CH-EUS綜合血管與灌注成像情況可提高其診斷膽囊癌的準(zhǔn)確率，敏感度、特異度分別為90%、98%。Imazu等[37]研究表明在CH-EUS圖像中膽囊壁不均勻增強表現(xiàn)可作為的惡性預(yù)測因素，CH-EUS鑒別診斷惡性膽囊壁增厚的總體敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為89.6%、98%和94.4%，均較傳統(tǒng)的EUS顯著增高。但有研究[38]發(fā)現(xiàn)不僅僅膽囊腺癌表現(xiàn)為不均勻增強，66.7%(8/12)的膽固醇性息肉鏡下也存在不均勻增強的表現(xiàn)，這使診斷惡性膽囊變得困難。

綜上所述，CE-EUS在胃腸道及胰膽管腫物的鑒別診斷方面具有重要價值，成為重要的輔助檢查方法。CH-EUS尚缺少統(tǒng)一的量化指標(biāo)，且依賴操作者經(jīng)驗，存在一定局限性，并且所查閱文獻大多為回顧性研究，且樣本量小，其臨床價值仍需大量前瞻性研究去挖掘、驗證。