李 飛 賈 勇 薛 凌

(錦州醫(yī)科大學附屬三院心血管內(nèi)三科，遼寧 錦州 121000)

長期的高血壓導致左心室壓力負荷增大，可引起心肌肥厚、心臟擴大，形成高血壓性心臟病(HHD)〔1〕。炎癥反應是高血壓的發(fā)病機制之一，近年來，研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應在HHD及心力衰竭的病理生理過程中同樣具有重要作用〔2〕。目前在心力衰竭的治療中，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)的地位已得到肯定，但在輕-中度心力衰竭(心功能Ⅰ～Ⅱ級)患者中，目前醫(yī)學界并不主張聯(lián)用血管緊張素受體阻斷劑(ARB)；但對于中-重度心力衰竭，在使用ACEI基礎上，使用ARB是否可使患者獲益目前仍有爭論〔3〕。本文探討纈沙坦對此類患者的治療效果及對機體炎癥水平的影響，以進一步研究藥物可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1對象 選取2015年5月至2016年5月錦州醫(yī)科大學附屬三院心內(nèi)科住院，診斷為HHD并伴有中-重度心力衰竭的患者126例，其中男69例，女57例，年齡56～90歲。隨機將患者分為兩組，治療組66例、對照組60例。治療組男35例，女31例，年齡56～88歲，平均(73.44±11.72)歲；對照組男34例，女26例，年齡60～90歲，平均(69.65±13.01)歲。兩組年齡、性別無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標準與排除標準 納入標準：(1)HHD診斷標準參照中國高血壓防治指南修訂委員會《中國高血壓防治指南2010》，具體為有高血壓病史且心臟彩超提示室間隔厚度≥12 mm〔4〕；(2)符合心力衰竭Framingham診斷標準；(3)心功能Ⅲ～Ⅳ級。排除標準：(1)合并冠心病、肺心病、風濕性心瓣膜病、擴張型心肌病或甲狀腺功能亢進性心臟病等；(2)嚴重肝腎功能不全者；(3)合并血液系統(tǒng)疾病、自身免疫病者；(4)合并腫瘤或其他惡性疾病者；(5)納入研究前已在使用ARB者；(6)存在藥物禁忌證者或無法耐受治療；(7)無法配合完成研究者。

1.3治療方法 兩組患者均給予降壓(含ACEI類藥物)、限鹽、利尿、強心及調(diào)整生活方式等治療。治療組在此基礎上給予纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，批號H20040217，80 mg/片)口服治療，1次/d，1片/次，兩組均維持治療及隨訪6個月后結束研究。

1.4門診隨訪及血壓觀察 所有患者在治療前記錄血壓(BP)值，開始治療后每月門診復診至少1次，測量并記錄BP值。測量方法：患者至少靜坐15 min后，使用水銀血壓計測量左上臂肱動脈的BP值，每次測量3次，每次間隔1 min，取3次的平均值為該次BP值。以BP〔收縮壓(SBP)/舒張壓(DBP)〕<140/90 mmHg為血壓達標。每次復診根據(jù)患者BP值，結合患者家庭血壓情況，必要時調(diào)整降壓方案。

1.5心功能評估 治療前及結束時評估所有患者的(NYHA)心功能分級和心臟彩超，NYHA心功能分級由輕到重，分為Ⅰ～Ⅳ級。通過心臟彩超，測定患者的心臟射血分數(shù)(EF)，作為評價心功能的可靠指標。所有患者的心臟彩超均由同一位超聲醫(yī)師完成。

1.6炎癥因子檢測 治療前和結束時，分別抽血患者靜脈血，離心后取血清，保存于-80℃，留待檢測。腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細胞介素(IL)-6均采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測，試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司；高敏C反應蛋白(hs-CRP)采用免疫比濁法檢測，試劑盒由上海太陽生物技術公司提供。嚴格按照試劑盒說明書指示完成檢測。

1.7統(tǒng)計學方法 應用SPSS17.0軟件行χ2、t檢驗。

2 結 果

2.1兩組血壓情況 治療后兩組患者的SBP、DBP均下降(P<0.01)，但兩組間比較未見統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后BP比較

與治療前比較：1)P<0.01

2.2心功能情況對比 經(jīng)治療6個月后，對照組和治療組在NYHA心功能分級的分布上并未見顯著差異(P>0.05)，但從數(shù)據(jù)上，治療組的NYHA心功能分級總體較對照組仍存在改善趨勢。經(jīng)治療后，兩組患者的EF值較治療前均顯升高(P<0.05)；并且，治療組EF值較對照組顯著升高(P=0.020)。見表2。

表2 兩組患者治療前后NYHA心功能分級和EF值對比〔n(%)〕

與治療前比較：1)P<0.05；下表同

2.3炎癥因子水平對比 治療前，兩組患者的TNF-α、IL-6、hs-CRP水平并無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的各個炎癥因子水平較治療前均有所下降(P<0.05)；且治療組的TNF-α(P=0.019)、IL-6(P=0.007)、hs-CRP(P=0.023)水平較對照組均顯著下降。見表3。

表3 兩組患者治療前后TNF-α、IL-6、hs-CRP水平對比

3 討 論

炎癥機制在高血壓的病理生理過程中具有重要地位，而炎癥可以導致心肌細胞間質(zhì)的損傷和膠原沉積，導致心臟纖維化重塑，心室壁順應性降低〔5〕。血管緊張素(Ang)Ⅱ是引起此種炎癥反應的重要因素，其可引起淋巴細胞、巨噬細胞的活化與浸潤，導致多種炎癥因子與趨化因子分泌增多，導致心臟炎癥和纖維化〔6〕。而炎癥在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中同樣扮演著重要角色，在心衰患者中，TNF-α、IL-6、CRP等炎癥因子水平均存在升高的現(xiàn)象〔7〕。ARB類藥物作為Ang Ⅱ受體拮抗劑，已有大量研究發(fā)現(xiàn)其在高血壓、心衰患者中具有抗炎作用，對高血壓和心力衰竭具有明確的治療作用〔8〕。但相比ARB，在心力衰竭中，目前醫(yī)學界更為推薦使用ACEI藥物，ARB常作為ACEI不耐受情況下的替代藥物。而對于ACEI和ARB在心力衰竭治療中的聯(lián)合應用，對于輕-中度心衰患者，目前并不推薦，但對于中-重度患者仍存在爭論。EF值是評價心功能的良好指標。本研究結果發(fā)現(xiàn)，在使用ACEI藥物的基礎上，使用纈沙坦治療的中-重度HHD心衰患者，其NYHA心功能分級較未使用纈沙坦的患者雖無明顯變化，但其EF值對未使用者存在顯著提高。這證明，纈沙坦對于HHD伴有中-重度心衰患者的心功能具有治療改善作用。

研究認為，炎癥因子可影響心肌收縮能，誘導心肌細胞肥大，促進心肌凋亡或纖維化，導致持續(xù)的心肌重塑，促進心力衰竭發(fā)展〔2〕。心衰患者血清TNF-α、IL-6、CRP等炎癥因子均存在上升，而隨著心功能的治療改善，這些炎癥因子水平也隨之降低。IL-6能通過其受體耦聯(lián)蛋白(gp130)導致心肌細胞肥大〔9〕。心功能不全時，心肌細胞可表達TNF-α，TNF-α具有負性肌力作用，可引起左室壁變薄、左室擴大、心室舒張末期內(nèi)徑增大，并且還可參與心肌細胞凋亡的過程〔10〕。高濃度CRP直接參與局部和全身炎性反應，損傷心肌 細胞，同時損傷血管內(nèi)皮細胞，引起心臟后負荷增加。炎性介質(zhì)可激活內(nèi)皮細胞，致血管收縮，痙攣，外周阻力增加，心臟缺血、缺氧進一步加重〔11〕。本研究發(fā)現(xiàn)，在使用纈沙坦的患者中，血清TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎癥因子水平較未使用者均顯著下降，提示纈沙坦對患者機體的炎癥反應具有抑制作用。

1Rodrigues JCL,Amadu AM,Dastidar AG,etal.Comprehensive characterisation of hypertensive heart disease left ventricular phenotypes〔J〕.Heart,2016;102(20):1671-9.

2Hofmann U,Frantz S.How can we cure a heart "in flame"? A translational view on inflammation in heart failure〔J〕.Basic Res Cardiol,2013;108(4):356.

3中華醫(yī)學會心血管病學分會,中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014〔J〕.中華心血管病雜志,2014;42(2):98-122.

4劉明波，李鎰沖，劉世煒，等.2010年中國人群高血壓疾病負擔〔J〕.中華流行病學雜志，2014;35(6)：680-3.

5Dinh QN,Drummond GR,Sobey CG,etal.Roles of inflammation,oxidative stress,and vascular dysfunction in hypertension〔J〕.Biomed Res Int,2014;2014:406960.

6阿 希,李玉琳,王綠婭,等.炎癥小體Nlrp3在高血壓小鼠心肌纖維化中的作用〔J〕.心肺血管病雜志,2015;34(6):496-500.

7Kalogeropoulos A,Georgiopoulou V,Psaty BM,etal.Inflammatory markers and incident heart failure risk in older adults:the health,aging,and body composition study〔J〕.J Am Coll Cardiol,2010;55(19):2129-37.

8Adachi S,Miura S,Shiga Y,etal.Depressor and anti-inflammatory effects of angiotensin II receptor blockers in metabolic and/or hypertensive patients with coronary artery disease:a randomized,prospective study (DIAMOND study)〔J〕.J Clin Med Res,2016;8(10):743-8.

9Qu D,Liu J,Lau CW,etal.IL-6 in diabetes and cardiovascular complications〔J〕.Br J Pharmacol,2014;171(15):3595-603.

10Meissner A,Visanji NP,Momen MA,etal.Tumor necrosis factor-α underlies loss of cortical dendritic spine density in a mouse model of congestive heart failure〔J〕.J Am Heart Assoc,2015;4(5):e001920.

11Tamburus NY,Paula RFL,Kunz VC,etal.Interval training based on ventilatory anaerobic threshold increases cardiac vagal modulation and decreases high-sensitivity C-reative protein:randomized clinical trial in coronary artery disease〔J〕.Braz J Phys Ther,2015;19(6):441-50.