彭 麗，蘭 雷，姜 俊，費(fèi)蕓蕓，周曉婉，任 偉

腎病綜合征(nephrotic syndrom,NS)是臨床常見的慢性腎臟病，常常伴有水腫、大量蛋白尿、低蛋白血癥和高脂血癥，易合并各種感染，且需要長期使用糖皮質(zhì)激素(簡稱激素，glucocorticoid,GCs)及免疫抑制劑(immunosuppressant,IMs)治療，更容易受到病原菌的侵襲而發(fā)生感染，特別是呼吸道感染的發(fā)生率相對較高[1]。更有少數(shù)患者出現(xiàn)肺部的特殊病原體感染，卡氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia,PCP)、巨細(xì)胞病毒肺炎等，常常導(dǎo)致重癥肺炎，病情進(jìn)展迅速，嚴(yán)重時(shí)可危及生命，此類患者的肺部感染需引起臨床高度重視。目前國內(nèi)外兒童NS合并感染的報(bào)道較多，但成人NS合并感染的報(bào)道較少，該文回顧性分析NS患者應(yīng)用GCs及IMs治療后出現(xiàn)肺部感染患者的臨床資料，探討其重癥肺炎的危險(xiǎn)因素，為臨床防治重癥肺炎提供一定的理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1病例資料收集安徽省立醫(yī)院南區(qū)腎臟內(nèi)科2015年1月1日～2017年12月31日診斷NS使用GCs及IMs治療后繼發(fā)肺部感染96例住院患者的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡<18歲；② 既往合并慢性肺部基礎(chǔ)疾??；③ 腎移植術(shù)后患者；④ 既往合并血液病或骨髓移植術(shù)后；⑤ 合并有惡性腫瘤或免疫缺陷疾病。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參考：中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會2012年擬定的《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》[2]。重癥肺炎：根據(jù)2009年美國感染病學(xué)會/美國胸科協(xié)會(Infectious Disease Society of America/American Thoracic Society,IDSA/ATS)標(biāo)準(zhǔn)上進(jìn)行的簡化標(biāo)準(zhǔn)[3]。估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)，采用簡化腎臟病飲食改良(modification of diet in renal disease,MDRD)公式：eGFR[ml/(min·1.73 m2)]=186×血肌酐(serum creatinine, Scr)mg/dl-1.154×年齡(歲)-0.203×0.742(女性)。

1.3研究方法收集患者入院時(shí)的臨床資料，包括性別、年齡、治療方式(單用GCs或GCs聯(lián)合IMs)、GCs起始劑量(甲潑尼龍mg/d)、感染時(shí)GCs劑量(甲潑尼龍mg/d)、GCs及IMs的治療時(shí)間(月)、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮、白蛋白(albumin,ALB)、eGFR、球蛋白、血紅蛋白(hemoglobin,HGB)、白細(xì)胞(white blood cell,WBC)總數(shù)、中性粒細(xì)胞(neutrophils,NEUT)絕對值、淋巴細(xì)胞(lymphocyte,LYMPH)絕對值。根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南推薦GCs及IMs使用的治療劑量及療程[4]。所有患者均進(jìn)行痰細(xì)菌或真菌培養(yǎng)加藥物敏感試驗(yàn)、胸部CT檢查。根據(jù)肺部感染的嚴(yán)重程度分為輕癥肺炎及重癥肺炎兩組，比較兩組間相關(guān)指標(biāo)之間的差異。

2 結(jié)果

2.1一般臨床資料本組96例患者中女33例(34.4%)，男66例(65.6%)；年齡18～88(50.82±19.28)歲；病理類型包括膜性腎病41例，系膜增生性腎小球腎炎4例，IgA腎病12例，局灶節(jié)段性腎小球硬化3例，微小病變型腎病1例，過敏性紫癜性腎炎7例，其余病理類型不詳。治療方式上單用GCs治療31例(32.3%)，GCs聯(lián)合IMs治療65例(67.7%)，其中IMs包括環(huán)磷酰胺、雷公藤多苷、來氟米特、嗎替麥考酚酯、他克莫司。其余臨床特征指標(biāo)見表1。22例(22.9%)重癥肺炎患者單用GCs治療5例(22.7%), GCs聯(lián)合IMs治療17例(77.3%); 16例(72.7%)在GCs使用3個(gè)月內(nèi)發(fā)生感染，所有患者發(fā)生重癥肺炎的GCs使用平均時(shí)間為(2.77±1.07)月。

2.2輕癥肺炎與重癥肺炎患者一般資料比較重癥肺炎組患者感染時(shí)的GCs劑量以及血肌酐、尿素氮水平明顯高于輕癥肺炎組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而輕癥肺炎組GCs和IMs的使用時(shí)間和血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯高于重癥肺炎組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.3重癥肺炎的危險(xiǎn)因素以是否重癥肺炎為因變量，以其他臨床因素作為協(xié)變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析。研究結(jié)果顯示：感染時(shí)GCs劑量可能是NS患者重癥肺炎發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而GCs治療時(shí)間、IMs治療時(shí)間和血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可能是重癥肺炎發(fā)生的保護(hù)性因素。納入感染時(shí)GCs劑量、GCs治療時(shí)間、IMs的治療時(shí)間及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，研究結(jié)果顯示：僅淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(OR0.293, 95%CI0.088～0.974,P=0.045)是NS免疫抑制狀態(tài)下發(fā)生重癥肺炎的保護(hù)因素，見表2。進(jìn)一步將淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行分組，探討淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與NS免疫抑制狀態(tài)下發(fā)生重癥肺炎的關(guān)系，見表3。研究結(jié)果顯示:連續(xù)性變量淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可能是重癥肺炎的保護(hù)性因素，且二分類及三分類變量的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)仍然可能是重癥肺炎的保護(hù)性因素。進(jìn)一步采用AUROC及擬合度檢驗(yàn)對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)測NS患者免疫抑制狀態(tài)下發(fā)生重癥肺炎的價(jià)值進(jìn)行評估，研究結(jié)果顯示：AUROC達(dá)到0.779(95%CI0.666～0.893,P<0.001)，見圖1，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)測NS住院患者免疫抑制狀態(tài)下重癥肺炎的分辨率較高，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)測NS住院患者免疫抑制狀態(tài)下重癥肺炎的截?cái)帱c(diǎn)為0.80×109/L(OR0.117, 95%CI0.666～0.893,P<0.001)，即淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.80×109/L患者重癥肺炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>0.80×109/L患者的8.55(1/0.117)倍，敏感度達(dá)到73%，特異度達(dá)到77.3%；Hosmer-Lemeshow擬合度檢驗(yàn)P值為0.645，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)測NS住院患者免疫抑制狀態(tài)下重癥肺炎的校準(zhǔn)度也較高。

表1 輕癥肺炎組與重癥肺炎組患者的一般臨床資料

表2 影響NS重癥肺炎發(fā)病的多因素Logistic回歸分析

表3 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與重癥肺炎的關(guān)系

圖1 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)測免疫抑制狀態(tài)下重癥肺炎的ROC曲線分析

3 討論

NS患者常常會出現(xiàn)感染等并發(fā)癥，而感染又會導(dǎo)致治療效果下降，病情遷延反復(fù)，重癥患者甚至?xí)霈F(xiàn)死亡[5]。在NS并發(fā)的各種感染中，肺部感染是最為常見的一種，既往研究[6-7]顯示，在感染病例中41.2%的患者均屬于肺部感染。隨著GCs及IMs廣泛應(yīng)用于慢性腎小球疾病中，感染性疾病逐漸增加，腎臟科醫(yī)師應(yīng)重視與其相關(guān)的感染尤其是肺部感染等并發(fā)癥。

GCs會導(dǎo)致機(jī)體免疫功能受損，GCs劑量越大，感染風(fēng)險(xiǎn)越高，大劑量使用GCs是導(dǎo)致重癥肺部感染的高風(fēng)險(xiǎn)因素[8]。既往一系列研究[8-12]表明，GCs及IMs治療的2～4月是重癥肺炎發(fā)生的高危時(shí)期，本研究中重癥肺炎組患者在感染前3個(gè)月GCs累積劑量更多，平均每月病程GCs負(fù)荷量更高，22例重癥肺炎患者中，有16例(72.7%)在GCs或GCs聯(lián)合IMs治療的3個(gè)月內(nèi)發(fā)生感染，所有患者發(fā)生重癥肺炎的GCs使用平均時(shí)間為(2.77±1.07)個(gè)月。因此，在NS患者的隨訪過程中，免疫抑制治療3個(gè)月左右應(yīng)做好肺部感染的預(yù)防及診治工作，加強(qiáng)監(jiān)測，減少威脅生命的重癥肺炎的發(fā)生。本研究中治療方式上單用GCs與其聯(lián)合IMs的使用對肺炎的嚴(yán)重程度的分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮一方面可能與樣本量少有關(guān)，另一方面，部分NS患者在加用IMs的同時(shí)會將GCs的劑量及治療時(shí)間相應(yīng)減少或縮短，GCs使用劑量及時(shí)間的調(diào)整可能會降低其感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但對于聯(lián)合應(yīng)用是否會導(dǎo)致重癥肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加尚需臨床多中心的進(jìn)一步研究。

從細(xì)胞免疫來看，胸腺中的CD4+及CD8+雙陽性T淋巴細(xì)胞對GCs高度敏感，易受其影響引起凋亡；同時(shí)GCs也會通過改變循環(huán)中T淋巴細(xì)胞的黏附分子影響其再分布，使循環(huán)中T淋巴細(xì)胞數(shù)目減少。本研究顯示外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少是NS患者GCs及IMs治療過程中發(fā)生重癥肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，根據(jù)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)測重癥肺炎的AUROC達(dá)到0.779，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)截?cái)帱c(diǎn)為0.80×109/L，其敏感度達(dá)到73%，特異度達(dá)到77.3%，具有較高的臨床使用價(jià)值，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，其發(fā)生重癥肺炎的風(fēng)險(xiǎn)越高。既往研究表明，重癥肺炎患者外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)偏低,其中CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減低，CD4+/CD8+比值降低[8]，外周血CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/mm3時(shí)PCP感染的危險(xiǎn)性明顯增加[13]。根據(jù)以上研究結(jié)果，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降增加GCs及IMs治療后重癥肺炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，可能與CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)目減少有關(guān)，但CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)不是所有醫(yī)院常規(guī)開展項(xiàng)目尤其是基層醫(yī)院，可能導(dǎo)致部分重癥肺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高的患者漏診而錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)。而本研究結(jié)果具有更廣泛的應(yīng)用范圍，對于應(yīng)用GCs及IMs的NS患者如淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.80×109/L，則需積極干預(yù)，盡早調(diào)整免疫抑制方案，預(yù)防其發(fā)生重癥肺炎的可能。

綜上所述，對于免疫抑制狀態(tài)下的NS患者，臨床隨訪過程中注意密切監(jiān)測外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，若出現(xiàn)下降，尤其是≤0.80×109/L，需加強(qiáng)監(jiān)測，預(yù)防重癥肺炎的發(fā)生。但由于本研究屬回顧性研究，樣本量較小，且可能存在一定的選擇偏倚、治療偏倚、時(shí)間偏倚等混雜因素影響，未對不同的IMs方案、腎臟基礎(chǔ)疾病等進(jìn)行分組并作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，研究結(jié)果仍需大規(guī)模多中心的前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí)。