章雨晨 綜述 董子獻(xiàn) 審校

圓錐角膜是一種角膜基質(zhì)非炎性變薄的疾病，導(dǎo)致角膜錐樣改變。其病變特征為角膜基質(zhì)變薄且伴隨角膜前膨隆呈圓錐形，表現(xiàn)為不規(guī)則散光、瘢痕、結(jié)節(jié)、軸性曲率異常等[1]。角膜膠原交聯(lián)術(shù)(corneal collagen cross-linking with riboflavin， C3-R)應(yīng)用于圓錐角膜的治療，改變了治療圓錐角膜的模式，成為目前治療圓錐角膜唯一被認(rèn)可的方法。研究[2]顯示，通過(guò)370 nm波長(zhǎng)的紫外線和光敏的核黃素能夠增加膠原之間的共價(jià)連接，從而增加角膜生物力學(xué)穩(wěn)定性。目前，C3-R取得了較理想的臨床療效，已被推廣到角膜擴(kuò)張、感染性角膜炎、角膜潰瘍等多種角膜疾病的治療[3]。常規(guī)的C3-R是通過(guò)去除治療區(qū)角膜上皮，從而使核黃素到達(dá)角膜基質(zhì)。但該術(shù)對(duì)患者角膜上皮和基質(zhì)損傷大，會(huì)引起感染、疼痛、角膜上皮下霧狀混濁等[4-5]。針對(duì)這些不良反應(yīng)和并發(fā)癥，很多學(xué)者進(jìn)行了跨上皮C3-R的研究。

1 基質(zhì)環(huán)植入聯(lián)合膠原交聯(lián)

角膜基質(zhì)環(huán)是由聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)制成的半環(huán)形片段，因其可以降低角膜中央曲率，提高視力[6]，臨床用于矯正低度近視以及治療早、中期的圓錐角膜。有研究者對(duì)實(shí)驗(yàn)組圓錐角膜患者進(jìn)行角膜基質(zhì)環(huán)植入術(shù)聯(lián)合C3-R，術(shù)后患者患眼的柱鏡度、視力、角膜曲率、顯化折射及校正和未矯正的距離視敏度等，明顯高于只進(jìn)行基質(zhì)環(huán)植入的對(duì)照組患者[7]。在該實(shí)驗(yàn)中C3-R中角膜基質(zhì)環(huán)植入部位核黃素聚集并向基質(zhì)環(huán)周?chē)悄そM織內(nèi)彌散，這可能是由于該區(qū)域的膠原交聯(lián)效果增加，使術(shù)中基質(zhì)環(huán)周邊部位膠原發(fā)生變化而引起生物力學(xué)耦合的結(jié)果。

另有研究者對(duì)圓錐角膜患者施行角膜基質(zhì)環(huán)植入術(shù)和基質(zhì)環(huán)植入聯(lián)合膠原交聯(lián)，比較兩種手術(shù)方式后的裸眼視力、角膜曲率測(cè)量值(keratometry，K值)、最佳矯正視力[8]。結(jié)果顯示C3-R術(shù)后患者的裸眼視力和最佳矯正視力明顯提高，兩組患者最佳矯正視力與基質(zhì)植入術(shù)后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明基質(zhì)環(huán)植入聯(lián)合角膜膠原交聯(lián)治療圓錐角膜效果優(yōu)于單純角膜基質(zhì)環(huán)植入術(shù)，并且C3-R有加強(qiáng)角膜基質(zhì)環(huán)植入術(shù)效果的作用。在基質(zhì)環(huán)植入術(shù)與C3-R何者在前何者在后這一問(wèn)題上，Coskunseven et al[9]通過(guò)實(shí)驗(yàn)對(duì)比兩組先后行C3-R和角膜基質(zhì)環(huán)植入術(shù)的患者療效得出結(jié)論，認(rèn)為先進(jìn)行C3-R再行基質(zhì)環(huán)植入術(shù)的患者療效優(yōu)于先行基質(zhì)環(huán)植入術(shù)再行C3-R的患者，即先通過(guò)角膜基質(zhì)環(huán)植入術(shù)固定塑型角膜，再通過(guò)C3-R增強(qiáng)角膜膠原纖維的強(qiáng)度。

2 飛秒激光聯(lián)合膠原交聯(lián)

飛秒激光在屈光手術(shù)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，因其具有高精確度及安全性，目前也被用于輔助C3-R。飛秒激光膠原交聯(lián)法主要通過(guò)飛秒激光來(lái)制作角膜基質(zhì)袋，將核黃素注入其中，再進(jìn)行C3-R[10]。該術(shù)式避免了刮除角膜上皮后不適感，具有安全、高效、便捷的特點(diǎn)。主要治療參數(shù)包括基質(zhì)袋深度、紫外光輻射強(qiáng)度及照射時(shí)間等。Hashemi et al[11]利用飛秒激光治療早期圓錐角膜患者，在患者角膜基質(zhì)內(nèi)建立環(huán)形隧道，向隧道內(nèi)灌注核黃素溶液0.1 ml，用能量密度 7 mW/cm2的紫外線UV-A照射15 min，該術(shù)無(wú)需去除角膜上皮，而且可以避免核黃素在角膜前表面的集聚以及對(duì)紫外能量的吸收。術(shù)后無(wú)基質(zhì)混濁和角膜上皮缺損，患者在手術(shù)后1 d即可恢復(fù)日?；顒?dòng)。術(shù)后患者平均裸眼視力明顯增加，最大平均角膜曲率明顯下降，平均球鏡和柱鏡度數(shù)均下降，無(wú)進(jìn)展性角膜擴(kuò)張及角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)變化，該實(shí)驗(yàn)證實(shí)飛秒激光聯(lián)合膠原交聯(lián)安全有效，術(shù)后患者的舒適度也較高。但飛秒激光膠原交聯(lián)技術(shù)的主要治療參數(shù)尚有待于進(jìn)一步探索，其效應(yīng)深度、遠(yuǎn)期安全性及維持時(shí)間尚需更進(jìn)一步的探討。另有研究者利用飛秒激光聯(lián)合膠原交聯(lián)方法對(duì)新西蘭白兔進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示在術(shù)后1 d新西蘭兔角膜厚度達(dá)到峰值，并在隨后的1個(gè)月內(nèi)下降到最小值，之后在第3、6個(gè)月又升到較高值；另外角膜厚度在術(shù)后1周內(nèi)角膜術(shù)區(qū)在第1天開(kāi)始變陡的現(xiàn)象迅速恢復(fù)，并逐漸變扁平；晶狀體的透明度無(wú)明顯變化；通過(guò)微觀形態(tài)學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)了角膜基質(zhì)內(nèi)線樣的分界線，因此可作為早期檢測(cè)C3-R術(shù)后效果的臨床標(biāo)志[12]。該實(shí)驗(yàn)還顯示飛秒激光聯(lián)合膠原交聯(lián)是安全的，且較經(jīng)典方法恢復(fù)更快。

3 促滲劑聯(lián)合膠原交聯(lián)

促滲劑聯(lián)合膠原交聯(lián)技術(shù)適用于角膜厚度小于400 μm的薄角膜病例，該術(shù)產(chǎn)生的基質(zhì)膠原交聯(lián)生物力學(xué)效應(yīng)僅為常規(guī)交聯(lián)法的1/5，但細(xì)胞損傷淺，可以避免角膜上皮的刮除，減少術(shù)后疼痛等相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，該項(xiàng)技術(shù)在兒童圓錐角膜的治療中已得到較好的效果[13-15]。Wollensak et al[16]將金吉拉兔分為實(shí)驗(yàn)組(跨上皮角膜膠原交聯(lián)組)和對(duì)照組(經(jīng)典去角膜上皮膠原交聯(lián)組)，又將實(shí)驗(yàn)組分為滴促滲劑(苯扎氯銨)和不滴促滲劑兩組，結(jié)果顯示滴促滲劑組與不滴促滲劑組的楊氏模量的增加有明顯差異，不滴促滲劑組生物力學(xué)無(wú)明顯變化；組織形態(tài)學(xué)顯示促滲劑組改變角膜生物力學(xué)的效果約是對(duì)照組的1/5。該實(shí)驗(yàn)表明此方法一般不作為圓錐角膜的常規(guī)治療方案，但促滲劑跨上皮膠原交聯(lián)的細(xì)胞損傷作用發(fā)生在基質(zhì)前200 μm，因此比較適用于角膜厚度小于400 μm的患者，可以避免經(jīng)典方法引起的角膜內(nèi)皮損傷。McAnena et al[17]對(duì)雙眼發(fā)病的20例患者進(jìn)行了跨 上 皮 角 膜 膠 原 交 聯(lián)，為了加長(zhǎng)核黃素溶液在角膜表面的潴留時(shí)間，并避免使用開(kāi)瞼器，研究者設(shè)計(jì)了角膜表面硅膠環(huán)，并以氨基丁三醇和乙二胺四乙酸(EDTA)作為核黃素促滲劑。結(jié)果顯示術(shù)眼角膜地形圖逐步得到改善，也沒(méi)有出現(xiàn)角膜基質(zhì)混濁以及其他副作用，與手術(shù)前比較，術(shù)后術(shù)眼的最佳矯正視力、模擬角膜曲率K值、裸眼視力、 角膜頂點(diǎn)屈光力以及高階像差明顯改善。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示該手術(shù)方式延緩圓錐角膜的進(jìn)展，且患者依從性好。Lamy et al[18]對(duì)眼圓錐角膜患者實(shí)施了跨上皮角膜膠原交聯(lián)術(shù)。該方法以慶大霉素、苯扎氯銨、乙二胺四乙酸作為核黃素的滲透促進(jìn)劑，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組平均裸眼視力明顯升高，平均等效球鏡以及平均模擬角膜曲率K值下降, 平均角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)明顯變化，研究表明跨上皮膠原交聯(lián)法無(wú)去上皮帶來(lái)的并發(fā)癥,因此具有控制圓錐角膜進(jìn)展的效果。另外該研究表明0.2 g/L苯扎氯銨的劑量能使上皮對(duì)核黃素產(chǎn)生足夠的通透，在此基礎(chǔ)上的跨上皮交聯(lián)能增加角膜強(qiáng)度。

4 跨上皮離子導(dǎo)入角膜膠原交聯(lián)

離子導(dǎo)入治療是一種無(wú)創(chuàng)眼科給藥手段。Magli et al[19]發(fā)現(xiàn)其效果低于傳統(tǒng)去上皮方式，這與相關(guān)研究[20-21]結(jié)果一致。樊鄭軍[22]的病例個(gè)案報(bào)道證明此項(xiàng)技術(shù)治療安全。Bikbova et al[23]發(fā)現(xiàn)核黃素離子導(dǎo)入方式與傳統(tǒng)去上皮方式相比，雖然可以有效阻止病情進(jìn)展，但卻可以導(dǎo)致角膜細(xì)胞凋亡深度淺，術(shù)后光學(xué)相干斷層掃描分界線深度小。因此，手術(shù)雖然有效控制臨床病情，但硬化效果低?？傊?，目前的研究分析離子導(dǎo)入達(dá)到的角膜基質(zhì)核黃素濃度仍不理想。

5 前房注藥聯(lián)合膠原交聯(lián)

綜上，C3-R為進(jìn)展性圓錐角膜、角膜擴(kuò)張等角膜疾病的治療提供了新的方法，減少了角膜的移植?？缟掀つz原交聯(lián)則彌補(bǔ)了經(jīng)典C3-R方法的不足，成為角膜厚度偏薄患者的主要治療方法。但是對(duì)于跨上皮膠原交聯(lián)方法的有效性和適應(yīng)性仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。