劉軍 黃婉 王卓丹 黎尚榮中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院麻醉科（廣州500）；中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科（廣州50060）；廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科（廣州5060）

在臨床麻醉中，鎮(zhèn)痛監(jiān)測是麻醉監(jiān)測中的重 要組成部分之一。有研究證實(shí)，約80%的手術(shù)患者會受到與疼痛相關(guān)問題的困擾，由于治療不及時導(dǎo)致的各種并發(fā)癥及后遺癥在全世界范圍內(nèi)都是一個棘手的問題［1-3］。其中圍術(shù)期急性痛的發(fā)病率更是高達(dá)30% ～50%，對個人生存質(zhì)量產(chǎn)生重大負(fù)面影響，給圍手術(shù)期醫(yī)生帶來挑戰(zhàn)［4-5］。在圍術(shù)期進(jìn)行準(zhǔn)確的疼痛監(jiān)測，將有助于優(yōu)化鎮(zhèn)痛藥物使用、縮短麻醉后恢復(fù)時間、減少術(shù)后痛覺過敏等不良反應(yīng)，更好地促進(jìn)患者預(yù)后，因此，預(yù)防和治療疼痛是圍術(shù)期臨床麻醉中的重要主題之一。然而，疼痛是一種十分復(fù)雜的主觀感受，于全身麻醉患者臨床上缺乏有效的公認(rèn)的疼痛評估的客觀指標(biāo)。

2011年提出的鎮(zhèn)痛-傷害性刺激指數(shù)（analgesia nociception index，ANI）是一種基于心率變異性（（heart rate variability，HRV）分析，計算副交感神經(jīng)系統(tǒng)反射弧的能量，衡量鎮(zhèn)痛與傷害性刺激的新型參數(shù)［6］。對于其是否可以較好的評估圍術(shù)期疼痛強(qiáng)度，較原有的監(jiān)測方法能更好地監(jiān)測傷害性刺激的發(fā)生，現(xiàn)有研究存在一些爭議。一些學(xué)者認(rèn)為，對于傷害性刺激的敏感性ANI 要明顯高于常規(guī)血流動力學(xué)變化，在手術(shù)中，ANI 數(shù)值能在血流動力學(xué)發(fā)生反應(yīng)的30 s 之前就出現(xiàn)明顯的改變［7］，因此ANI 對于疼痛監(jiān)測是一種有效且靈敏的方法［8］；但有的研究認(rèn)為ANI 只是在一定程度上反映丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼麻醉時手術(shù)的刺激，但不能預(yù)測這種失衡狀態(tài)，因此ANI 并不能評估疼痛的發(fā)生［9］。

因此本研究擬探討ANI 是否適用于臨床麻醉中圍術(shù)期疼痛監(jiān)測，探索其是否優(yōu)于現(xiàn)有的疼痛監(jiān)測手段。本研究通過多中心的聯(lián)合研究，觀察從患者入室到腹腔鏡戳卡置入完成這段時間內(nèi)ANI數(shù)值變化與血流動力學(xué)的相關(guān)性，從而評估ANI對于全身麻醉中維持血流動力學(xué)穩(wěn)定的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究已得到中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（中大附三醫(yī)倫［2017］2-10號），并通過中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR-RDD-17011172）。研究過程中嚴(yán)格依照倫理原則，向患者或家屬介紹本課題研究的目的、方法和意義，確?；颊呋蚣覍僦橥?，并簽署知情同意書。

研究由廣州中山大學(xué)第三附屬醫(yī)院、中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院3 家研究中心共同承擔(dān)，從2017年7月至2018年2月選取了284 例行腹腔鏡手術(shù)患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：僅接受氣管插管全麻的擇期腹部腔鏡手術(shù)患者（要求腹腔鏡手術(shù)至少置入3 個戳卡）；ASAⅠ～Ⅱ級；≥18 歲，≤60 歲周歲的住院患者，男女不限（但入組過程中盡量保持均衡）；自愿受試，簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：不具備完全民事行為能

力的患者；術(shù)前合并有重要臟器功能障礙的患者；長期服用激素類、精神類或者阿片類藥物的患者；心律失常（非竇性心律或裝有起搏器，Ⅰ度以上房室傳導(dǎo)阻滯，房顫等）影響P-P 間期的患者；術(shù)前常規(guī)服用β 受體阻滯劑患者；長期酗酒史者；高血壓病患者（術(shù)前未規(guī)律服藥或規(guī)律服藥，但術(shù)前3 d仍有收縮壓＞160 mmHg 者）。

1.2 研究方法

1.2.1 篩選術(shù)前由研究者根據(jù)術(shù)前1 d 手術(shù)安排，根據(jù)手術(shù)方式選擇腹腔鏡手術(shù)患者進(jìn)行談話，并簽署知情同意書。有完全民事能力者，知情同意書須為患者本人親自簽字，無民事能力或限制民事能力者由患者法定監(jiān)護(hù)人簽字。簽字完成后，根據(jù)病歷結(jié)合患者自述情況按照入選及排除標(biāo)準(zhǔn)，填寫術(shù)前篩查表格，并按照研究中心順序給予篩查號碼。

1.2.2 麻醉誘導(dǎo)（1）誘導(dǎo)前準(zhǔn)備。所有患者術(shù)前均由主麻者接入手術(shù)室。所有患者均無術(shù)前用藥。入室后監(jiān)測無創(chuàng)血壓、心電監(jiān)護(hù)（electrocardiogram，ECG）和脈氧飽和度（SpO2），和鎮(zhèn)靜監(jiān)測（bispectralindex，BIS），ANI。予面罩吸氧5 L/min，開放上肢靜脈通路，靜脈給予林格注射液10 mL/kg（第1小時內(nèi)完成）。（2）誘導(dǎo)過程。麻醉誘導(dǎo)應(yīng)用靜脈給予咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg（3 ～5 s 內(nèi)推注完成），丙泊酚和瑞芬太尼，分別采用Marsh［10］和Minto［11］藥代動力學(xué)參數(shù)靜脈靶控輸模式給予。丙泊酚初始血漿靶濃度設(shè)定為2 μg/mL，隨后根據(jù)BIS 值進(jìn)行調(diào)整，維持BIS 在40 ～60 μg/mL，每次調(diào)整幅度為±0.5 μg/mL（記錄總共用量）。瑞芬太尼靶濃度初始設(shè)3 ng/mL，隨后根據(jù)循環(huán)波動狀況進(jìn)行調(diào)整，每次調(diào)整幅度為±1 ng/mL。瑞芬太尼靶濃度初始設(shè)3 ng/mL，隨后根據(jù)循環(huán)波動狀況進(jìn)行調(diào)整，每次調(diào)整幅度為±1 ng/mL［12］（此瑞芬太尼為常規(guī)配法，即一支1 mg 的瑞芬太尼加生理鹽水稀釋到50 mL）。直至患者意識消失后靜脈給予順阿曲庫（江蘇新晨）0.2 ～0.6 mg/kg（10 ～15 s 內(nèi)推注完成），后給予面罩通氣，待肌松滿意后完成氣管插管。插管后接麻醉機(jī)行機(jī)械通氣，通氣模式選擇為容量控制通氣模式，設(shè)定潮氣量8 ～10 mL/kg，呼吸頻率12 次/min，吸呼比1∶2，術(shù)中維持PETCO2在35 ～45 mmHg。完成氣管插管后行橈動脈穿刺置管，監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓（ABP）。

1.3 觀察指標(biāo)（1）一般情況：受試者年齡、身高、體質(zhì)量、ASA 分級、既往病史、過敏史等。（2）以下時刻的ANI、BP/HR 具體數(shù)值：受試者入室后平靜5 min、切皮時刻、第1 個戳卡置入時、全部戳卡操作完成時、全部戳卡置入完成后5 min。整個研究過程，3 個研究中心無論微量靶控泵、監(jiān)護(hù)儀、ANI 監(jiān)護(hù)儀均為同一型號，保證3 個中心藥物泵注及數(shù)據(jù)采集的一致。研究設(shè)有監(jiān)察員，定期去3 個研究中心進(jìn)行巡視，保證研究流程不出偏差。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法計量資料給出均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、最大值、中位數(shù)、25 分位數(shù)和75 分位數(shù)；計數(shù)資料給出頻數(shù)及相應(yīng)的百分?jǐn)?shù)；計數(shù)資料采用卡方檢驗或Fisher 檢驗；定量指標(biāo)采用獨(dú)立t檢驗或Wilcoxon two-sample test 的非參數(shù)檢驗。相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)分析及偏向關(guān)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2.1 一般資料入組患者性別比例、年齡、身高、體質(zhì)量統(tǒng)計結(jié)果，見表1。

表1 患者基本資料Tab.1 The basic information ±s

表1 患者基本資料Tab.1 The basic information ±s

指標(biāo)性別［例（%）］年齡（歲）身高（cm）體質(zhì)量（kg）男 女結(jié)果102（35.92）162（64.08）43.03±12.23 187.39±19.35 58.65±9.19

2.2 ANI 變化與收縮壓、心率關(guān)系

2.2.1 ANI 曲線下面積與收縮壓（systolicblood pressure，SBP）、心率（heartrate，HR）曲線下面積相關(guān)性分析ANI 曲線下面積（切皮-完成所有戳卡后5 min）與SBP、HR 曲線下面積（切皮-完成所有戳卡后5 min）應(yīng)用Spearman 相關(guān)分析其結(jié)果呈正相關(guān)性（P＜0.05），見表2；應(yīng)用偏向關(guān)分析，在切皮-完成所有戳卡后5 min 內(nèi)，ANI 曲線下面積與SBP、HR 曲線下面積呈正相關(guān)性（P＜0.05），見表3。

表2 ANI 曲線下面積與SBP、HR 曲線下面積的Spearman相關(guān)Tab.2 The Spearman correlation of area under the curve（AUC）between ANI and SBP/HR

表3 ANI 曲線下面積與SBP、HR 曲線下面積的偏相關(guān)Tab.3 The partial correlation of area under the curve（AUC）between ANI and SBP/HR

2.2.2 ANI 具體數(shù)值與SBP、HR 具體數(shù)值相關(guān)性分析在切皮-第一個戳卡置入完成時，ANI 與SBP、HR 數(shù)值應(yīng)用Spearman 相關(guān)分析呈負(fù)相關(guān)（P＜0.001），見表4；應(yīng)用偏向關(guān)分析在切皮-第一個戳卡置入完成時，ANI 與SBP、HR 數(shù)值呈負(fù)相關(guān)（P＜0.001），見表5；在切皮-第一個戳卡置入完成時，ANI 與SBP、HR 數(shù)值具體線性關(guān)系，見圖1。

表4 ANI 與SBP、HR 的Spearman 相關(guān)Tab.4 The Spearman correlation of numerical value between ANI and SBP/HR

表5 ANI 與SBP、HR 的偏相關(guān)Tab.5 The partial correlation of numerical value between ANI and SBP/HR

3 討論

1995年，美國疼痛學(xué)會主席JAMES CAMPBELL 就提出應(yīng)該將疼痛列為繼血壓、呼吸、脈搏、體溫之后的“第五大生命體征”［13］。疼痛如此重要，然而，由于疼痛產(chǎn)生原因的多樣性及特殊性，疼痛一直沒有比較公認(rèn)的手段。目前臨床全麻過程中，血流動力學(xué)變化成為最主要的判斷疼痛的最重要指標(biāo)［14］。然而疼痛反應(yīng)是一個全身性的過程，它是由傷害性感受器感受傷害刺激后，將各種能量形式的傷害性刺激轉(zhuǎn)換成一定編碼型式的神經(jīng)沖動，沿著慢傳導(dǎo)的直徑較細(xì)的有髓鞘和最細(xì)的無髓鞘傳入神經(jīng)纖維，經(jīng)背根神經(jīng)節(jié)傳到脊髓后角或三叉神經(jīng)脊束核中的有關(guān)神經(jīng)元，再經(jīng)由對側(cè)的腹外側(cè)索傳至較高級的疼痛中樞─丘腦、其他腦區(qū)以及大腦皮質(zhì)，引起疼痛的感覺和反應(yīng)［15］，因此機(jī)體的反應(yīng)（SBP，HR 的改變）會有延遲［16］。

圖1 ANI 與SBP、HR 的數(shù)值關(guān)系Fig.1 The correlation of numerical value between ANI and SBP/HR

1965年，HON 和LEE 率先提出了心率變異性（HRV）的理論。研究證實(shí)HRV 與傷害性刺激/抗傷害性刺激平衡相關(guān)聯(lián)，尤其在疼痛刺激時，HRV隨之降低［7］，因此可以作為判斷麻醉中鎮(zhèn)痛程度的可靠指標(biāo)［3］。LOGIER 等［8］據(jù)此于2010年提出了鎮(zhèn)痛-傷害性刺激指數(shù)（ANI）概念，他們認(rèn)為：以HRV 的高頻功率部分為基礎(chǔ)，通過計算副交感神經(jīng)系統(tǒng)能量從而對HRV 進(jìn)行定性和定量測量的ANI 可以很好的反應(yīng)圍術(shù)期疼痛的強(qiáng)度。然而，由于ANI 的提出較新，相關(guān)研究較少，現(xiàn)有研究結(jié)論存有爭議，不能證明ANI 與血流動力學(xué)變化密切相關(guān)，進(jìn)而反映疼痛變化。因此筆者進(jìn)行了本次研究，擬通過多中心的聯(lián)合研究，觀察從患者入室到腹腔鏡戳卡置入完成這段時間內(nèi)ANI 數(shù)值變化與血流動力學(xué)的相關(guān)性，從而評估ANI 對于全身麻醉中維持血流動力學(xué)穩(wěn)定的作用。

本研究據(jù)此情況，不僅針對刺激時的單點(diǎn)結(jié)果進(jìn)行比較，而且增加了一段時間內(nèi)曲線下面積比較，從而使比較結(jié)果更具可靠性。同時，為了更好的明確ANI 數(shù)值變化與血流動力學(xué)關(guān)系，在統(tǒng)計方法上研究應(yīng)用了研究應(yīng)用了Spearman 相關(guān)和偏相關(guān)互相印證的方法。

針對第1 個戳卡瞬時疼痛刺激時，研究發(fā)現(xiàn)無論應(yīng)用Spearman 相關(guān)或偏相關(guān)分析，ANI 數(shù)值變化與鎮(zhèn)痛和傷害性刺激水平呈負(fù)相關(guān)，而SBP、HR與鎮(zhèn)痛和傷害性刺激水平呈正相關(guān)，ANI 與SBP/HR數(shù)值變化為負(fù)相關(guān)性。該研究結(jié)果與LE GUEN等［17］在2012年進(jìn)行的研究結(jié)果相一致：ANI與SBP、HR 具有良好的相關(guān)性，可以較好的反映機(jī)體的傷害性刺激-抗傷害性刺激平衡，評估疼痛大小。

針對整個研究過程，在切皮-完成所有戳卡后5 min 的整個研究時間段內(nèi)，曲線下面積的比較可以反映一段時間內(nèi)ANI 與血流動力學(xué)的變化趨勢。應(yīng)用Spearman 相關(guān)或偏相關(guān)分析，其ANI 曲線下面積與SBP、HR 曲線下面積均呈現(xiàn)正相關(guān)性，這表明ANI 對于一段時間的血流動力學(xué)變化也密切相關(guān)，表明ANI 即使對于疼痛的延后性依然具有良好的反應(yīng)及評估。

本研究也存在著一些不足：（1）由于時間所限，本研究未進(jìn)行完整的預(yù)實(shí)驗，樣本量主要通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)計算得來；（2）由于數(shù)據(jù)量的龐大，關(guān)于組間ANI曲線下面積比較，筆者僅選取了切皮-完成所有戳卡后5 min 這一時間段，未將所有時間段進(jìn)行完全統(tǒng)計；（3）由于疼痛的影響因素很多，在研究過程中已盡可能減少相關(guān)影響因素，但仍不能完全排除對實(shí)驗結(jié)果有一定的干擾，影響評估ANI 的作用。下一部分研究將會著重進(jìn)行分時間段的統(tǒng)計處理，爭取發(fā)現(xiàn)更多有意的統(tǒng)計結(jié)果；同時將會應(yīng)用ANI于單一手術(shù)中衡量疼痛變化情況。

綜上訴述，全身麻醉由于各種原因?qū)е绿弁礋o法準(zhǔn)確評估，臨床僅能依靠血流動力學(xué)變化來判斷，而ANI 是一種最新研發(fā)的針對臨床全麻過程疼痛監(jiān)測的指標(biāo)，研究結(jié)果充分證實(shí)了在丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼的全憑靜脈麻醉過程中，ANI 數(shù)值變化與血流動力學(xué)密切相關(guān)，能夠及時反映疼痛刺激的大小，因此全麻手術(shù)中ANI 與血流動力學(xué)指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用更有利于患者的圍術(shù)期安全。