周莉娜，吳煜，高曉紅，陳威

(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院輔助生殖醫(yī)學(xué)科，上海 201620)

在IVF-ET助孕過程中，控制性促排卵方案往往會(huì)抑制垂體功能，導(dǎo)致黃體溶解提前發(fā)生，從而引起黃體功能不足。因此，有效且安全的黃體支持治療對(duì)于提高臨床妊娠率是非常重要的[1-2]。目前，黃體支持的方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同患者黃體支持的藥物劑型、給藥途徑以及用藥時(shí)間等可能存在不同[3-4]。近年來，孕酮作為首選的黃體支持藥物在臨床上應(yīng)用廣泛。常用的黃體支持藥物多為黃體酮的各種制劑，包括黃體酮注射液、陰道緩釋凝膠、口服孕酮片等[5-6]。然而，口服給藥后，黃體酮經(jīng)過肝前以及肝臟代謝，極大地限制了激素的生物利用度以及有效性。因此，肌注黃體酮成為IVF助孕周期中常用的孕激素補(bǔ)充方案，但肌注黃體酮也存在明顯的副作用，包括注射部位疼痛、皮疹、過敏反應(yīng)、膿腫和硬結(jié)，以及需要另一個(gè)人來完成注射。黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾同)的出現(xiàn)極大程度減少了這些副作用：操作簡(jiǎn)單，可自行給藥；避免了注射黃體酮針劑的痛苦；陰道局部緩釋給藥、藥效持久；直接作用于子宮內(nèi)膜，有效藥物濃度高；全身副作用小。黃體酮陰道緩釋凝膠作為一種有效且患者依從性好的黃體支持方案，已經(jīng)獲得臨床普及[7-8]。然而，關(guān)于肌注和陰道用藥兩種黃體支持方案在促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant)方案(拮抗劑方案)促排卵新鮮胚胎移植周期的療效比較鮮有報(bào)道。本研究回顧性分析2016年1月至2017年12月在我科采用拮抗劑方案促排卵行新鮮胚胎移植的631個(gè)周期的患者臨床資料，旨在比較黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾同，90 mg/d)和肌注黃體酮兩種黃體支持治療對(duì)拮抗劑方案鮮胚移植周期妊娠結(jié)局的影響，探討更合理的黃體支持方案。

材料和方法

一、研究對(duì)象

選擇2016年1月至2017年12月在我科采用拮抗劑方案促排卵行新鮮胚胎移植的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：基礎(chǔ)FSH(bFSH)<20 U/L；行拮抗劑方案促排卵；行新鮮胚胎移植。排除標(biāo)準(zhǔn)：≥3個(gè)周期移植失?。慌缴称鳟惓?；自身免疫性疾病。

共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的610例患者(共631周期)，按黃體支持方案分為兩組：雪諾同組，黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾同，90 mg/d)，331周期；黃體酮組，肌注黃體酮(40 mg/d)，300周期。

二、促排卵及胚胎移植

從月經(jīng)周期第2日起注射促性腺激素(Gn)，一般于注射Gn第3天開始做經(jīng)陰道B超檢測(cè)卵泡生長(zhǎng)情況，當(dāng)有≥1個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥14 mm時(shí)開始添加GnRH-ant(思則凱，默克雪蘭諾，德國(guó))0.25 mg/d，直至HCG扳機(jī)日。Gn起始劑量一般為150～225 U/d，根據(jù)B超監(jiān)測(cè)卵泡情況以及血雌二醇水平調(diào)整Gn劑量，當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡中至少有3個(gè)直徑≥18 mm時(shí)停用Gn，并于當(dāng)晚注射HCG(珠海麗珠制藥)6 000 U。HCG注射36 h后超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺取卵，常規(guī)行IVF/ICSI，移植第3日胚胎1～2個(gè)，移植胚胎均為有效胚胎(有效胚胎：≥6細(xì)胞，1～3級(jí)的胚胎；優(yōu)質(zhì)胚胎：7～9細(xì)胞，1～2級(jí)的胚胎)。

三、黃體支持方案

雪諾同組于取卵當(dāng)日起給予黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾同，默克雪蘭諾，德國(guó))90 mg/d，每日一次；黃體酮組于取卵當(dāng)日起給予肌注黃體酮(黃體酮注射液，廣州白云山明興制藥)40 mg/d，每日一次。兩組均在胚胎移植后繼續(xù)給藥并聯(lián)合地屈孕酮片(達(dá)芙通，雅培，荷蘭)10 mg，po，q8h至移植后14 d驗(yàn)血，HCG陽性者繼續(xù)原方案用藥，至移植后8周停藥。

四、妊娠結(jié)局判斷及觀察指標(biāo)

移植后14 d血β-HCG陽性者于移植后28 d陰道超聲檢查見妊娠囊及胎心搏動(dòng)確定為臨床妊娠，出現(xiàn)胚胎停止發(fā)育或者自然流產(chǎn)計(jì)為流產(chǎn)。

分析兩組患者一般資料(年齡、BMI、不孕年限、基礎(chǔ)內(nèi)分泌水平等)；促排卵過程指標(biāo)(用藥天數(shù)/用量、獲卵數(shù)、激素水平)；胚胎移植及妊娠結(jié)局(移植胚胎質(zhì)量/數(shù)量、種植率、臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率、流產(chǎn)率、異位妊娠率等)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般資料比較

本研究共納入610例患者，631鮮胚移植周期。其中，雪諾同組322例，331周期；黃體酮組288例，300周期。兩組患者的年齡、BMI、基礎(chǔ)FSH水平及不育年限均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

二、兩組患者控制性促排卵情況比較

兩組患者間Gn天數(shù)、Gn用藥量、卵泡穿刺前E2水平、獲卵數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

三、兩組患者胚胎移植及妊娠結(jié)局比較

兩組間移植前內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)及移植優(yōu)胚數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組間種植率、臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率、多胎妊娠率、流產(chǎn)率以及異位妊娠率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，提示兩種黃體支持方案能夠得到相同的臨床結(jié)局(表3)。

表1 兩種黃體支持方案患者的基本資料比較(-±s)

表2 兩種黃體支持方案患者的控制性促排卵情況比較(-±s)

表3 兩種黃體支持方案患者的胚胎移植及妊娠結(jié)局比較[(-±s)，n(%)]

討 論

近年，隨著不孕癥發(fā)病率的日趨上升，輔助生殖技術(shù)成為重要的治療手段，控制性促排卵治療在其中發(fā)揮著重要作用。與傳統(tǒng)長(zhǎng)方案相比，拮抗劑方案具有療程簡(jiǎn)化、用藥少、時(shí)間短、更加符合生理過程、能明顯降低卵巢過度刺激(OHSS)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)點(diǎn)。然而，GnRH-ant會(huì)抑制早發(fā)的黃體生成素峰，停藥后垂體分泌促性腺激素的能力不能迅速恢復(fù)，加上黃體早期異常升高的雌二醇和孕酮水平可通過負(fù)反饋抑制垂體分泌促黃體生成素，再加上取卵時(shí)顆粒細(xì)胞的丟失，最終導(dǎo)致黃體功能不足[9]。黃體功能不足進(jìn)而造成子宮內(nèi)膜微環(huán)境改變，影響子宮內(nèi)膜容受性，對(duì)臨床妊娠結(jié)局存在不利影響。因此，在IVF/ICSI-ET術(shù)后給予有效的黃體支持治療是良好妊娠率的重要保證。肌注黃體酮是傳統(tǒng)而有效的黃體支持方案，然而其副作用明顯，主要不良反應(yīng)包括注射部位過敏反應(yīng)、注射痛苦、注射時(shí)間長(zhǎng)易發(fā)生藥物性脂膜炎影響藥物吸收。近年來，黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾同)被廣泛應(yīng)用于IVF/ICSI-ET術(shù)后的黃體支持。與肌注黃體酮相比，具有使用方便、吸收快、直接作用于子宮內(nèi)膜、通過提高子宮局部孕酮濃度而發(fā)揮作用、促進(jìn)宮頸粘液栓增加、鎮(zhèn)靜子宮、平衡殺傷因子等優(yōu)勢(shì)，更易為患者所接受。

目前，拮抗劑方案促排卵已逐漸成為繼長(zhǎng)方案之后的主導(dǎo)方案，然而針對(duì)拮抗劑方案新鮮胚胎移植周期的臨床結(jié)局研究較少，對(duì)于其黃體支持方案的探討更是寥寥無幾。本研究將我科接受拮抗劑方案進(jìn)行新鮮胚胎移植周期的患者根據(jù)黃體支持方案的不同分為兩組：黃體酮陰道緩釋凝膠組(黃體酮陰道緩釋凝膠+地屈孕酮片)和肌注黃體酮組(肌注黃體酮+地屈孕酮片)，并對(duì)其臨床結(jié)局進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，黃體酮陰道緩釋凝膠組可獲得與肌注黃體酮組相似的種植率、妊娠率及繼續(xù)妊娠率，且不增加流產(chǎn)及異位妊娠等不良結(jié)局的發(fā)生，這與目前國(guó)內(nèi)外其他學(xué)者的研究結(jié)果基本一致[10-13]。

然而，目前關(guān)于IVF-ET后的黃體支持治療的研究，更多是集中在凍融胚胎移植(FET)周期。許科等[14]研究發(fā)現(xiàn)在FET周期，黃體酮陰道緩釋凝膠較肌注黃體酮可以獲得更高的臨床妊娠率和繼續(xù)妊娠率；何健英等[15]得出結(jié)論，在FET移植周期黃體酮陰道緩釋凝膠較肌注黃體酮可以獲得更高的繼續(xù)妊娠率和更低的流產(chǎn)率。本研究結(jié)果與其存在一定差異，可能與促排卵方案不同以及進(jìn)行新鮮胚胎移植相關(guān)，與研究樣本量大小，與黃體酮的用量、劑型、使用時(shí)間等相關(guān)。

Silverberg等[16]認(rèn)為新鮮胚胎移植后，相對(duì)于肌注黃體酮組，黃體酮陰道緩釋凝膠組可以獲得更高的妊娠率和分娩率，在<35歲患者中這種差異有顯著性，而在<40歲組和>40歲患者分組中并無顯著差異。該研究中用到的促排卵方案為長(zhǎng)方案，且根據(jù)患者年齡進(jìn)一步研究。然而，本研究采用拮抗劑方案促排卵，且并未根據(jù)年齡段展開進(jìn)一步探討。此外，研究的人群和樣本量也是造成研究結(jié)果差異的原因。

本研究結(jié)果提示，拮抗劑方案新鮮胚胎移植周期中黃體支持方案既可以選擇黃體酮陰道緩釋凝膠也可以選擇肌注黃體酮，都能取得一致的、較好的妊娠結(jié)局，可根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行選擇。黃體酮陰道緩釋凝膠使用方便、患者依從性好、全身不良反應(yīng)小，在IVF/ICSI-ET后黃體支持中有廣闊的應(yīng)用前景。本研究不足之處在于僅對(duì)拮抗劑方案新鮮胚胎移植周期中的黃體支持應(yīng)用進(jìn)行了比較，而未進(jìn)行冷凍胚胎移植數(shù)據(jù)的比較，也未對(duì)納入研究的患者按照年齡進(jìn)行細(xì)分組。在將來的研究中，將考慮以上的因素，加大樣本量，更全面準(zhǔn)確地比較不同黃體支持方案的差別，為臨床應(yīng)用提供參考。