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心血管藥理研究進(jìn)展

2019-02-24 10:26張林麗賈安張瑱
藥學(xué)進(jìn)展 2019年8期
關(guān)鍵詞:心肌細(xì)胞心血管通路

張林麗 ,賈安,張瑱 *

(1.上海華匯拓醫(yī)藥科技有限公司,上海 201203;2. 浙江華海藥業(yè)股份有限公司,浙江 臨海 317000;3.黃河科技學(xué)院,河南鄭州 450063)

心血管藥理學(xué)主要研究心血管藥物的藥理作用及其機(jī)制、不良反應(yīng)和臨床應(yīng)用,并結(jié)合分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、影像學(xué)、計(jì)算機(jī)等學(xué)科與技術(shù),探討心血管疾病的病因、病理機(jī)制,指導(dǎo)臨床合理用藥以及發(fā)現(xiàn)新的心血管藥物,為心血管疾病的防治提供理論基礎(chǔ)。

1 心血管疾病相關(guān)的藥理學(xué)研究

1.1 冠心病

1.1.1 冠心病發(fā)病相關(guān)因素冠心病是由遺傳因素和環(huán)境因素等相互作用引起的一種典型的多基因、多因素疾病。多個(gè)危險(xiǎn)因素與冠心病相關(guān),包括抽煙、年齡、性別、2型糖尿病、高脂飲食等,其中家族病史是誘發(fā)冠心病的眾多因素中最為嚴(yán)重的影響因素之一[1]。

在誘發(fā)冠心病系列風(fēng)險(xiǎn)因素中,營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題已引起關(guān)注。雖然生活習(xí)慣、飲食以及個(gè)體健康各不相同,但已有的臨床樣本統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明,高尿酸血癥會(huì)顯著增加冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),尤其會(huì)導(dǎo)致女性死亡[2]。也有研究表明,高尿酸血癥與多種肥胖相關(guān)的心血管疾病有關(guān),血尿酸水平與高血壓的發(fā)生密切相關(guān)[3]。同時(shí),非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)水平增加會(huì)導(dǎo)致冠心病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,冠心病患者的基礎(chǔ)non-HDL-C水平可以作為是否死亡的指示因子[4]。

社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)狀態(tài)如收入、教育、職業(yè)、壓力等因素也與冠心病的發(fā)病率息息相關(guān)。一項(xiàng)大型的統(tǒng)計(jì)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),發(fā)展中國(guó)家的人群社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位越高,冠心病患病率越高,發(fā)達(dá)國(guó)家則正好相反;同時(shí),過(guò)去幾十年的統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明,發(fā)展中國(guó)家冠心病的發(fā)病率在逐年升高,而發(fā)達(dá)國(guó)家逐年降低,故發(fā)展中國(guó)家的醫(yī)療資源需要更加合理的分配,以控制冠心病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素[5]。

1.1.2 冠心病的治療硒作為一種重要的具有抗氧化和免疫調(diào)節(jié)功能的金屬,在心血管疾病的研究中也發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。硒缺乏會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。臨床研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)充硒能降低血清中C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)含量,增加谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)水平,這兩者均是影響冠心病的重要因素;臨床樣本統(tǒng)計(jì)結(jié)果還發(fā)現(xiàn),補(bǔ)充硒可以降低氧化應(yīng)激和炎癥,增強(qiáng)對(duì)冠狀動(dòng)脈的保護(hù)作用[6]。

老藥聯(lián)用、終身服用阿司匹林和氯吡格雷以減少心血管疾病導(dǎo)致的死亡、心肌梗死(myocardial infarction,MI)及卒中等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)已被認(rèn)可[7]。國(guó)內(nèi)臨床研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合使用阿司匹林和復(fù)方丹參滴丸對(duì)冠心病患者是一種有效且安全的治療方法,同時(shí)能降低總膽固醇(total cholesterol,TC)、總?cè)8视停╰otal triglycerides,TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)水平,提高高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)水平,且比單用阿司匹林更有效[8]。

1.2 心肌梗死

MI導(dǎo)致心肌細(xì)胞大量死亡,心臟微環(huán)境改變,形成纖維化瘢痕,梗死區(qū)域血液供應(yīng)缺乏等。研究表明,小RNA(miRNA)、長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)、核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)、 丙 酮 酸 激 酶 M2(pyruvate kinase isozyme type M2,PKM2)、干細(xì)胞、炎癥相關(guān)因子等均參與MI進(jìn)程,可能是其藥物治療的靶點(diǎn)。

1.2.1 miRNAMI模型大鼠miR-208a含量顯著增加,心肌組織中環(huán)腺苷酸蛋白激酶A(cyclic AMP protein kinase A,cAMP-PKA)蛋白水平顯著增高,所以心肌組織中miR-208a過(guò)表達(dá)和血漿中的miRNA高表達(dá)可能與cAMP-PKA信號(hào)通路有關(guān)[9]。另有研究發(fā)現(xiàn),MI后的2周和4周,miR-24表達(dá)顯著降低,轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 -β(transforming growth factor-β,TGF-β)miRNA表達(dá)升高并隨著心肌梗死時(shí)間延長(zhǎng)其表達(dá)量進(jìn)一步增加;miR-24水平與左室舒張末期內(nèi)徑、左室收縮末期內(nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)呈正相關(guān),而與Furin蛋白或TGF-β1水平呈負(fù)相關(guān)[10]。故MI后纖維化進(jìn)程中miR-24的表達(dá)異常具有重要作用,可能為MI后的纖維化藥物治療提供靶點(diǎn)。

1.2.2 lncRNAlncRNA在心血管疾病中具有重要作用。已有研究鑒定出39個(gè)與MI通路相關(guān)的關(guān)鍵lncRNA,并預(yù)測(cè)了lncRNA-H19的新功能,其影響細(xì)胞凋亡信號(hào)通路的調(diào)節(jié)激酶,可促進(jìn)MI后心臟重構(gòu)的病理進(jìn)程[11]。

1.2.3 炎癥相關(guān)因子NF-κB是一種廣泛存在的轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)控炎癥反應(yīng)各階段的細(xì)胞因子,包括腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白介素(interleukin,IL)-β2、IL-6、IL-8、IL-12、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitricoxide synthase,iNOS)、環(huán)氧化酶 2(cyclooxygenase-2,COX-2)等。他克莫司提高M(jìn)I模型小鼠的存活率,改善心臟功能,縮少心肌梗死面積、炎癥反應(yīng)和壞死,其主要是通過(guò)抑制并下調(diào)NF-κB和雷帕霉素受體蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路,增加心肌細(xì)胞的自噬進(jìn)程,減少炎癥反應(yīng),改善缺血早期進(jìn)程而起心臟保護(hù)作用[12]。延胡索白麻葉能抑制炎癥、心肌纖維化、血小板聚集而產(chǎn)生心肌保護(hù)作用,能下調(diào)心肌組織中p65蛋白磷酸化(pp65)、IκBα磷酸化(p-IκBα)、JAK2磷酸化(p-JAK2)、信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3磷酸化水平(signal transducers and activators of transcription,p-STAT3)和基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloprotein 2,MMP-2)、MMP-9的表達(dá)以及MI區(qū)域炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn),抑制凝血酶(thrombase,THR)、花生四烯酸(arachidonic acid,AA)等誘導(dǎo)的血小板聚集[13]。

1.2.4 丙酮酸激酶M2ω-炔基花生四烯酸可以縮小MI小鼠模型的梗死面積,減緩心臟損傷以及心肌酶CK-MB的表達(dá);其通過(guò)抑制糖化酶PKM2的核轉(zhuǎn)錄和表達(dá),阻止PKM2和低氧誘導(dǎo)因子-1α (hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)相連,解除 HIF-1α 結(jié)合到iNOS啟動(dòng)子的低氧反應(yīng)元件(hypoxia response element,HRE)上,進(jìn)而起到抗炎作用[14]。

1.2.5 干細(xì)胞干細(xì)胞療法(stem therapy)通過(guò)補(bǔ)充細(xì)胞的方式來(lái)治療心臟梗死類疾病。臨床前和臨床研究表明,干細(xì)胞療法可使心臟功能得到有效改善。近年來(lái),已開(kāi)發(fā)出多種新細(xì)胞類型來(lái)生成心肌細(xì)胞,并開(kāi)發(fā)出新的治療策略來(lái)增加局部細(xì)胞含量,包括細(xì)胞預(yù)處理、基因療法、胞外質(zhì)粒加載以及免疫調(diào)節(jié)等[15-16]。

1.2.6 七氟烷研究發(fā)現(xiàn),七氟烷預(yù)處理能促進(jìn)急性心肌梗死(AMI)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cell,BMSC)移植的治療作用,通過(guò)抑制凋亡,增強(qiáng)旁分泌功能,激活心臟干細(xì)胞(cardiac stem cells,CSC)。同時(shí),七氟烷預(yù)處理能抑制缺氧的BMSC凋亡并促進(jìn)其遷移和細(xì)胞因子分泌,調(diào)節(jié)miR-210及2型非受體蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 2,PTPN2)和半胱天冬酶8相關(guān)蛋白2(caspase 8 associated protein 2,casp8ap2)的表達(dá)[17]。

1.2.7 炎癥標(biāo)志物研究表明,炎癥生物標(biāo)志物與AMI患病風(fēng)險(xiǎn)增加直接相關(guān)。臨床研究顯示,患有系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)(SIRS)的AMI入院患者,其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,短期和長(zhǎng)期不良反應(yīng)/事件發(fā)生率(包括90 d死亡率、90 d主要不良心血管事件發(fā)生率等)均增加[18]。

此外,為解決MI過(guò)程中炎癥反應(yīng)過(guò)度和早期診斷延遲問(wèn)題,研究者建立了超分子納米系統(tǒng)(PP/PS@MIONs)。通過(guò)外部磁場(chǎng)控制靶向和磷脂酰絲氨酸(PS)靶向給藥,增強(qiáng)梗死區(qū)域藥物聚集,加速解決早期炎癥反應(yīng)。此外,通過(guò)聚羧基(polycarboxybetaine,PCB)質(zhì)子化能促進(jìn)系統(tǒng)中納米粒子從內(nèi)體/溶酶體中釋放,更精準(zhǔn)地進(jìn)行核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)操作。這種納米系統(tǒng)在MI模型大鼠中顯示出良好的炎癥分辨效果和成像能力,達(dá)到精準(zhǔn)的可視化操作,顯著提高M(jìn)I早期的治療效果[19]。

1.2.8 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) TGF-β1 可介導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn),辛伐他汀可顯著改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù),使左心室質(zhì)量指數(shù)、心肌組織膠原容積分?jǐn)?shù)、TGF-β1和TGF激活酶(TAK)的活性顯著降低;經(jīng)辛伐他汀治療后,Smad7水平明顯增加[20]。這些結(jié)果表明,他汀類藥物通過(guò)TGF-β1信號(hào)通路改善MI大鼠心室重構(gòu),保護(hù)心血管系統(tǒng)。

1.3 缺血再灌注損傷

缺血再灌注(ischemia reperfusion,IR)損傷是指損傷組織恢復(fù)血液供應(yīng)后,過(guò)量的自由基攻擊這部分重新獲得血液供應(yīng)組織內(nèi)的細(xì)胞,使缺血所致功能代謝障礙和結(jié)構(gòu)破壞進(jìn)一步加重的現(xiàn)象?,F(xiàn)有的模型研究表明,IR損傷機(jī)制與治療涉及NF-κB、磷脂酰肌醇三激酶/絲(蘇)氨酸激酶 (phosphatidylinositide 3-kinases/AKT,PI3K/AKT)通路、腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)等信號(hào)通路及Nod樣受體蛋 白 3(Nod-like receptor pyrin domain containing 3,NLRP3)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子B(vascular endothelial cell growth factor B,VEGF-B)等的調(diào)節(jié),自噬和內(nèi)皮細(xì)胞等均參與該進(jìn)程。

1.3.1 Toll樣受體4/NF-κB通路高壓氧能緩解大鼠IR損傷,抑制Toll樣受體4(Toll-like receptors4,TLR4)/NF-κB通路,抑制炎癥因子釋放,減少心肌細(xì)胞壞死,增加心肌酶含量,同時(shí)減少由mTOR通路激活導(dǎo)致的自噬過(guò)度,從而起到保護(hù)心肌缺血再灌注(myocardial ischemic reperfusion,MIR)損傷和改善MI的作用[21]。

1.3.2 PI3K/AKT和HIF-1α通 路來(lái) 自 于 藤 茶(Ampelopsis grossedentata)枝葉的二氫楊梅素,能增加抗氧化作用,抑制凋亡進(jìn)程,其主要通過(guò)PI3K/AKT和HIF-1α信號(hào)通路,上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、B淋巴細(xì)胞瘤-xl(B-cell lymphoma-extra large,Bcl-xl),半胱天冬酶原3(procaspase-3)、procaspase-8、procaspase-9的蛋白表達(dá),下調(diào)HIF-1α、Bcl2相互作用蛋白2(Bcl-2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 2,Bnip2)、Bax、細(xì)胞色素C (cytochrome C,Cyt-c)、半胱天冬裂解酶-3(cleaved caspase-3)、cleaved caspase-8、cleaved caspase-9的蛋白表達(dá),在IR損傷中起到保護(hù)作用[22]。研究表明,丹參和川芎嗪可以減輕心肌細(xì)胞的IR損傷,通過(guò)激活A(yù)KT/eNOS信號(hào)通路抑制細(xì)胞凋亡,下調(diào)促凋亡因子(包括Caspase-3)的表達(dá)水平[23]。

1.3.3 腺苷酸活化蛋白激酶蘆薈中的蘆薈苷能改善MIR大鼠血液動(dòng)力學(xué)參數(shù),縮小梗死面積進(jìn)而產(chǎn)生保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn),蘆薈苷主要通過(guò)激活A(yù)MPK通路,緩解心肌氧化應(yīng)激,減少丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量,增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)含量,減少炎癥反應(yīng)進(jìn)而起到心肌保護(hù)作用[24]。

1.3.4 Nod樣受體蛋白3黃蜀葵花中提取的黃酮成分對(duì)大鼠IR具有保護(hù)作用,其通過(guò)抑制炎癥小體NLRP3的活性,減少M(fèi)DA含量,增加SOD含量,減少血清中的肌酐酶、IL-6、 IL-1β、TNF-α含量,縮小心肌梗死面積而起到保護(hù)作用[25]。

腦腸肽顯著改善心臟功能也與NLRP3相關(guān)。缺血再灌注24 h后,腦腸肽顯著縮小心肌梗死面積和減少細(xì)胞凋亡,降低心肌細(xì)胞損傷標(biāo)記酶水平,減輕氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng),降低TLR4、NLRP3和caspase-1的表達(dá)[26]。

1.3.5 色素上皮衍生因子色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor,PEDF)是一種多功能分泌型糖蛋白,研究發(fā)現(xiàn)PEDF通過(guò)PEDF受體/鈣非依賴性磷脂酶A2(PEDFR/iPLA2)降低新生兒心肌細(xì)胞中NLRP3炎癥小體的活化;同時(shí),PEDF通過(guò)PEDFR/iPLA2減少動(dòng)力相關(guān)蛋白1(dynamics-related protein 1,Drp1)誘導(dǎo)的線粒體分裂和線粒體裂變誘導(dǎo)的線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)及線粒體活性氧(mtROS)釋放到細(xì)胞溶質(zhì)中[27]。PEDF抑制線粒體裂變誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體激活,故PEDF可通過(guò)抑制PEDFR/iPLA2以防止缺氧誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體激活。

也有研究表明,過(guò)量表達(dá)PEDF可導(dǎo)致ROS生成減少,線粒體膜電位損耗降低以及包括Caspase-依賴型(Caspase-9和Caspase-3)和獨(dú)立型(凋亡誘導(dǎo)因子和核酸內(nèi)切酶G)的PEDF抑制細(xì)胞凋亡通路的激活;同時(shí),過(guò)表達(dá)PEDF也促進(jìn)自噬,提示PEDF通過(guò)抗氧化、抗凋亡因子及促進(jìn)自噬在缺氧/復(fù)氧(hypoxia/reoxygenation,H/R)損傷中起關(guān)鍵作用[28]。

1.3.6 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-B大鼠IR損傷模型中,白藜蘆醇能上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-B(vascular endothelial growth factor-B,VEGF-B)mRNA 和蛋白水平,上調(diào)錳超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase,MnSOD)表達(dá),阻止ROS生成,進(jìn)而顯著減少細(xì)胞死亡和H9C2細(xì)胞凋亡,對(duì)MIR具有潛在的治療作用[29]。

1.3.7 自噬通路蛋白有研究表明,慢性缺血時(shí)心肌激活自噬進(jìn)程,抑制細(xì)胞凋亡進(jìn)程,進(jìn)而限制慢性缺血造成的傷害,防止進(jìn)一步缺血,起到保護(hù)作用。另有研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期缺血時(shí),自噬受到抑制,同時(shí)伴隨心肌梗死面積的擴(kuò)大,這也從側(cè)面表明自噬具有保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),缺血誘導(dǎo)的自噬通過(guò)AMPK依賴性信號(hào)通路產(chǎn)生保護(hù)作用,而再灌注會(huì)上調(diào)自噬蛋白Beclin-1和Bcl2/腺病毒E1B相互作用蛋白3(Bcl2/adenovirus E1B 19 000 protein-interacting protein 3,BNIP3),但無(wú)AMPK激活,所以未能產(chǎn)生保護(hù)作用[30]。

傳統(tǒng)中藥丹參素能顯著提高細(xì)胞存活率,阻止IR中心臟疾病惡化。細(xì)胞的存活和mTOR激活(S6K和S6的磷酸化增加)相關(guān),并伴隨著自噬量下調(diào),自噬和凋亡相關(guān)蛋白[包括接頭蛋白(sequestosome 1,SQSTM1/p62,簡(jiǎn)稱p62)、Beclin-1、LC3-Ⅱ、Bax、caspase-3]下調(diào),故丹參素預(yù)處理可能是通過(guò)mTOR激活抑制過(guò)度自噬和凋亡以減輕心臟IR損傷[31]。

研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞骨架的負(fù)調(diào)節(jié)器細(xì)胞骨架蛋白C端PDZ和LIM結(jié)構(gòu)域蛋白1(PDZ and LIM domain protein 1,PDLIM1)抗體(又稱CLP36),在自噬相關(guān)蛋白(autophagy-related protein,Atg7)缺失的心肌細(xì)胞中出現(xiàn)累積;心肌細(xì)胞特異性基因敲除Atg7可加重IR損傷,并出現(xiàn)心肌肥厚、收縮功能障礙、肌原纖維排列紊亂和嚴(yán)重的心肌纖維化,這可能是心肌細(xì)胞中CLP36積聚所致;自噬通過(guò)清除CLP36可以保護(hù)IR損傷中的心肌細(xì)胞[32]。

1.3.8 內(nèi)皮細(xì)胞IR中血管內(nèi)皮功能異常使其成為潛在的治療靶點(diǎn)。內(nèi)皮細(xì)胞的激活以及與內(nèi)皮氧化還原反應(yīng)有關(guān)的干預(yù)措施均能減輕再灌注后的心肌損傷。內(nèi)皮原始細(xì)胞作為細(xì)胞療法的靶點(diǎn),能用于改善血管修復(fù),恢復(fù)微血管再灌注。此外,IR和心臟停搏期間,與一氧化氮(NO)、內(nèi)皮衍生的超極化 因 子(endothelium-derived hyperpolarizing factor,EDHF)有關(guān)的內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的分子機(jī)制研究及相關(guān)的新靶點(diǎn)(如連接蛋白、離子通道等),也為心肌缺血提供了潛在的治療策略,改善心肌缺血預(yù)后[33]。

1.4 動(dòng)脈脈粥樣硬化

近年來(lái),國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)疾病的研究較集中在與自噬相關(guān)的通路以及影響AS進(jìn)程的因素(如Ca2+)調(diào)節(jié)等方面。

1.4.1 PI3K/AKT/mTOR通路很多研究表明,自噬參與抑制炎癥和壞死進(jìn)程。自噬進(jìn)程可選擇性抑制PI3K/AKT/mTOR通路,減少斑塊中巨噬細(xì)胞聚集,保護(hù)細(xì)胞提高斑塊穩(wěn)定性,減少炎癥因子分泌,增加巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出,為AS提供潛在治療途徑。木犀草素也通過(guò)激活自噬進(jìn)程,顯著抑制ox-LDL誘導(dǎo)的脂質(zhì)形成和巨噬細(xì)胞的壞死進(jìn)程,該作用是通過(guò)增加自噬體標(biāo)志物(自噬膜型/胞漿型,即LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比率)和Beclin-1的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)[34]。

1.4.2 核因子κB人參皂苷對(duì)心血管疾病具有多種調(diào)節(jié)和治療作用,通過(guò)抑制NF-κB信號(hào)通路以抑制內(nèi)毒素(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)的纖溶酶原激活物抑制劑1(plasminogen activator inhibitor 1,PAI-1)表達(dá),促進(jìn)纖維蛋白溶解,阻止人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中的血栓形成。人參皂苷提取物Rb1可通過(guò)調(diào)節(jié)血液中的脂類,產(chǎn)生抗血小板活性,降低血壓及抗氧化應(yīng)激以起到抗AS的作用。人參皂苷Rp1能抑制膠原誘導(dǎo)的血小板活性和血栓形成,這可能與血管舒張誘導(dǎo)的磷酸化激活及p38MAPK通路有關(guān)。人參皂苷 Rb1(100~400 mol·L-1)能阻止豚鼠心臟分離出的心肌細(xì)胞的鈣內(nèi)流和鉀外流。人參皂苷Re通過(guò)抑制鈉內(nèi)流,致使瞬時(shí)鉀外流起抗心律失常的作用。人參皂苷通過(guò)下調(diào)腎素-血管緊張肽系統(tǒng)以減少左心室重塑。在多柔比星誘導(dǎo)的大鼠心衰模型中,連續(xù)給予人參皂苷b1能減少心肌損傷,主要是通過(guò)調(diào)節(jié)連接蛋白43、p21-激酶1/蛋白磷酸酶2A復(fù)合物(p21-activated kinase l/protein phosphatase 2A)以及蛋白激酶RNA樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase,PERK)信號(hào)通路有關(guān)[35]。

1.4.3 腺苷酸活化蛋白激酶人參皂苷Rb1通過(guò)增加膜型自噬體(LC3-Ⅱ)水平與降解自噬和凋亡中的“腳手架”蛋白(SQSTM1/p62)以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬,提高動(dòng)脈粥樣斑塊AMPK磷酸化進(jìn)程,減少巨噬泡沫細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣斑塊中脂質(zhì)積聚,同時(shí)通過(guò)修飾斑塊組成來(lái)增加動(dòng)脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性[36]。

1.4.4 Ca2+調(diào)節(jié)劑有研究表明,白藜蘆醇和白藜蘆醇苷作為Ca2+調(diào)節(jié)劑可影響所有Ca2+相關(guān)蛋白,包括位于細(xì)胞膜表面的L型鈣流(L-type Ca2+channels,LCCs)、 存 儲(chǔ) 相 關(guān) 的 Ca2+(store-operated Ca2+,SOCs)和鈉/鈣增強(qiáng)劑 [sodium/calcium(Na+/Ca2+)exchanger,NCX],以及位于肌漿網(wǎng)中的鈣釋放通道 ryanodine受 體(ryanodine receptors,RyRs)、Ca2+-ATP酶(Ca2+ATPase,SERCA)及肌鈣蛋白C(troponin-C, TnC)的調(diào)節(jié)和表達(dá);還可調(diào)節(jié)ATP敏感性鉀通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP)和大電導(dǎo)鈣激活鉀通道(large-conductance calcium-activated potassium channels,BKCa),調(diào)節(jié)膜電勢(shì);此外,多酚類化合物能在正常和病理情況下,通過(guò)刺激NO的生成來(lái)特異性地調(diào)節(jié)Ca2+以維持Ca2+的穩(wěn)態(tài)[37]。

1.4.5 吲哚胺2,3-雙加氧酶大多數(shù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的色氨酸(Trp)代謝是通過(guò)犬尿氨酸(Kyn)途徑進(jìn)行的,生成活性代謝產(chǎn)物如犬尿氨酸等,代謝產(chǎn)物如尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD)以及Trp/Kyn通路中一系列產(chǎn)物濃度增加會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)嚴(yán)重的心血管疾病,包括心臟病、AS后內(nèi)皮功能失常等。使用吲哚胺 2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)酶抑制劑可能是心血管疾病的治療策略[38]。慢性系統(tǒng)性輕度炎癥反應(yīng)(chronic systemic lowgrade inflammation,CSLGI)通常伴隨著Trp代謝的增加以及IDO1的過(guò)表達(dá)。因此,與炎癥相關(guān)的Trp降解增加時(shí),血漿中的Kyn/Trp的比率(Kyn to Trp ration,KTR)也會(huì)相應(yīng)增加。AS進(jìn)程早期伴隨著長(zhǎng)期炎癥的進(jìn)展,對(duì)于IDO1具有重要影響。一組大樣本的統(tǒng)計(jì)學(xué)研究數(shù)據(jù)表明,IDO1的活性(通過(guò)KTR測(cè)定)與AS早期進(jìn)程以及頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(intima-medium thickness,IMT)呈正相關(guān)。IDO1和IDO1通路對(duì)于免疫炎癥反應(yīng)具有重要的調(diào)節(jié)作用,因而對(duì)AS進(jìn)程具有重要影響,可作為AS進(jìn)程中的動(dòng)態(tài)指示因子[39]。

1.4.6 血小板衍生生長(zhǎng)因子血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor,PDGF)包括血小板和血清分裂素,其具有調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和纖維原細(xì)胞的功能。在AS的動(dòng)脈壁和炎癥細(xì)胞中均能檢測(cè)到PDGF的表達(dá)增高;同時(shí),血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGF receptor,PDGFR)也出現(xiàn)高表達(dá)。PDGF的亞型PDGF-A在AS早期非常重要。在人動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中,PDGF會(huì)刺激血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)的增殖。此外,PDGF家族的新成員PDGF-C和PDGF-D及其受體也是心血管系統(tǒng)中的重要調(diào)節(jié)因素,其在各種細(xì)胞中大量表達(dá),并發(fā)揮著不同的作用。體內(nèi)外研究表明,使用PDGF-C和PDGF-D進(jìn)行治療能改善心臟功能,增加血管生成,PDGF-C、PDGF-D的拮抗劑及其相應(yīng)的受體可能作為抑制纖維化和AS的治療方法[40]。

1.4.7 氧化應(yīng)激研究表明,AS患者與線粒體氧化應(yīng)激有關(guān)。氧化應(yīng)激和炎癥相互關(guān)聯(lián),它們?cè)趧?dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過(guò)程中相互作用形成惡性的前饋循環(huán)。氧化應(yīng)激激活轉(zhuǎn)錄因子,影響炎癥因子、調(diào)節(jié)子和趨化因子。出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的細(xì)胞(包括SMCs、淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)會(huì)出現(xiàn)壞死[41]。多酚類物質(zhì)可以抑制氧化應(yīng)激酶生成,減少超氧化物的產(chǎn)生,減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷,抑制oxLDL形成,抑制VSMC增殖和遷移,減少血小板聚集,增加線粒體氧化應(yīng)激,從而減少ROS產(chǎn)生,減緩AS進(jìn)程。同時(shí)部分臨床研究發(fā)現(xiàn),多酚還能抑制急性心肌缺血中的PI3K/AKT信號(hào)通路,進(jìn)而抑制NF-κB活性,同時(shí)還能增加NO合酶活性而降低血壓,減少末端器官損傷[42]。此外,白藜蘆醇調(diào)節(jié)氧化還原基因,抑制NADPH氧化酶介導(dǎo)的ROS產(chǎn)生,下調(diào)其表達(dá),降低氧化酶活性,增加各種抗氧化酶的表達(dá),加快ROS的解毒作用。白藜蘆醇的基因調(diào)節(jié)作用主要是由組蛋白/蛋白脫乙酰酶去乙?;?介導(dǎo),或由核因子-E2相關(guān)因子-2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)介導(dǎo)[43]。

2 心血管藥理的相關(guān)機(jī)制研究

近年來(lái)我國(guó)心血管藥理在基礎(chǔ)研究方面也取得了許多進(jìn)展,如在生物標(biāo)志物的鑒定、靶點(diǎn)研究和通路研究等方面。

2.1 生物標(biāo)志物

心血管疾病的檢測(cè)目前用于鑒定的生物標(biāo)志物越來(lái)越多,包括心肌損傷標(biāo)志物如心肌肌鈣蛋白、高敏感的肌鈣蛋白(high-sensitive cardiac troponin,hs-cTn)、心型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart type-fatty acid binding protein,H-FABP);炎癥標(biāo)志物如超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive-CRP,hs-CRP)、生長(zhǎng)分化因子-15、纖維蛋白原、尿酸;斑塊破裂標(biāo)志物如妊娠相關(guān)血漿蛋白A、過(guò)氧化物酶、基質(zhì)金屬蛋白酶;血小板活化標(biāo)志物如脂蛋白相關(guān)性磷脂酶A2、分泌型磷脂酶A2、可溶性CD40配體;神經(jīng)激素活化標(biāo)志物如肽素、腎上腺髓質(zhì)中段肽;其他生物標(biāo)志物如利尿肽、生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(growth stimulation expressed gene 2,ST2)、內(nèi)皮素-1、半乳凝素-3、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白、miRNA等[44]。

2.2 miRNA

miRNA是長(zhǎng)約22 nt(nucleotide)的短RNA序列,其作為基因表達(dá)的負(fù)調(diào)控子,可以抑制mRNA轉(zhuǎn)錄或增加mRNA降解。近期研究證實(shí),miRNA參與了包括心血管疾病在內(nèi)的許多疾病的病理生理進(jìn)程。miRNA能調(diào)節(jié)多種基因表達(dá),伴隨著各種疾病的發(fā)展進(jìn)程,可用作多種疾病的治療靶點(diǎn)。其中,miR-155在造血分化、免疫、血管重塑中具有重要作用,在AS和冠狀動(dòng)脈疾病中已進(jìn)行了充分研究,并且已成為AMI后心臟死亡的診斷標(biāo)志[45]。

miR-499屬于Myoirs家族,在MI、IR損傷、心肌肥大、心肌電生理傳導(dǎo)和心臟異常等各類疾病的病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。miR-499也可作為潛在的生物標(biāo)志物。miR-499的表達(dá)調(diào)節(jié)可減少心肌肥大、心肌纖維化,減輕心肌細(xì)胞壞死,增加心肌細(xì)胞再生和分化,為AMI患者提供新的治療策略[46]。

miR-21是纖維原細(xì)胞增殖和纖維化過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)子,通過(guò)TGF-β/Smad7信號(hào)通路在MI后的心臟纖維化激活進(jìn)程中發(fā)揮作用,可能作為MI損傷后心臟纖維化的潛在治療靶點(diǎn)[47]。

2.3 核因子-E2相關(guān)因子-2

一項(xiàng)研究表明,Nrf2激活后的病理生理結(jié)果與心肌重構(gòu)過(guò)程中心肌細(xì)胞自噬功能完整性直接相關(guān)。自噬不受影響時(shí),Nrf2參與心臟適應(yīng)性反應(yīng);自噬功能障礙時(shí)可能關(guān)閉Fyn控制的Nrf2核內(nèi)轉(zhuǎn)出,激活Nrf2驅(qū)動(dòng)的Agt轉(zhuǎn)錄,從而加劇心臟適應(yīng)不良導(dǎo)致的功能障礙。Nrf2可能作為心臟功能障礙的治療靶點(diǎn)[48]。

2.4 RAS同源蛋白A/效應(yīng)因子通路

一項(xiàng)研究表明,西他列汀和艾塞那肽通過(guò)高級(jí)聚糖化終產(chǎn)物受體(receptor of advanced glycation end products,RAGE)/RAS同源蛋白 A(ras homolog gene family,member A,RhoA)/RhoA效應(yīng)因子(main effector rho-associated kinase,ROCK)和AMPK介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路可以改善糖尿病動(dòng)物的動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能。研究發(fā)現(xiàn),西他列汀和艾塞那肽抑制高級(jí)聚糖化終產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGE)/RAGE誘導(dǎo)的RhoA/ROCK/NF-κB/IκBα信號(hào)通路的蛋白表達(dá)水平,激活A(yù)MPK,最終使p-eNOS、iNOS、ET-1等目標(biāo)蛋白發(fā)生改變,從而產(chǎn)生效應(yīng)[49]。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,選擇性尾加壓素Ⅱ(urotensinⅡ,UⅡ)受體拮抗劑可能通過(guò)抑制UTR和RhoA/ROCK通路發(fā)揮心肌保護(hù)作用。該項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)顯示,sb-710411能顯著縮小MIR誘導(dǎo)的大鼠心肌梗死面積,降低心肌組織損傷,抑制血流動(dòng)力學(xué)參數(shù),升高心電圖(electrocardiograph,ECG)中ST段及血清中LDH、CK-MB水平,抑制MIR導(dǎo)致的RhoA活性和UⅡ受體(urotensinⅡreceptor, UTR)、ROCK1和ROCK2蛋白表達(dá)[50]。

2.5 氣體信號(hào)分子

含硫的信號(hào)分子包括H2S和SO2,其通過(guò)含硫氨基酸代謝在心血管系統(tǒng)中生成,并調(diào)節(jié)離子通道,在心血管生理和病理過(guò)程中產(chǎn)生重要作用[51]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)導(dǎo)致模型動(dòng)物的血壓升高,主動(dòng)脈壁增厚,增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)表達(dá)增加。SO2降低全身性高血壓以及血管壁厚度,抑制AngⅡ誘導(dǎo)的PCNA和PERK表達(dá)增加。所以,SO2可通過(guò)ERK信號(hào)通路抑制AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓小鼠的VSMC增殖[52]。這些研究進(jìn)一步支持了含硫氣體信號(hào)分子可作為抗高血壓藥物的靶點(diǎn)。

2.6 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21( fibroblast growth factor,F(xiàn)GF21)是心血管系統(tǒng)的保護(hù)因子,與骨中的礦物沉積有關(guān),并增加骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)的成骨活性。體外研究表明,F(xiàn)GF21是通過(guò)影響成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1/3受體(FGF receptor 1/3,F(xiàn)GFR1/3)、抗衰老基因(β-Klotho)的活化以及核心結(jié)合因子(runt-related transcription factor 2,Runx-2)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制平滑肌細(xì)胞鈣化[53]。有研究發(fā)現(xiàn),非諾貝特可以防止1型糖尿病引起的心臟病理和功能異常,與上調(diào)FGF21和沉默調(diào)節(jié)蛋白1(Sirtuin 1,SIRT1)介導(dǎo)的自噬有關(guān)[54]。另有研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)GF21能保護(hù)糖尿病性心肌病,通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)通路,增強(qiáng)對(duì)氧磷酯酶1(paraoxonase 1,PON1)表達(dá),進(jìn)而抑制高血糖(high glucose,HG)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激,減輕局部炎癥、纖維化和心肌細(xì)胞凋亡[55]。這些研究為FGF21的靶點(diǎn)研究提供了新的思路。

2.7 CRISPR/Cas9

CRISPR/Cas9是深受關(guān)注的基因編輯利器。由成簇有規(guī)律間隔短回文重復(fù)序列區(qū)域(clustered regularly interspaced short palindromic repeats,CRISPR)與Cas9蛋白組成。一項(xiàng)轉(zhuǎn)基因小鼠模型研究表明,PRKAG2心臟綜合征(由編碼AMPKγ2亞基的PRKAG2基因遺傳性缺陷導(dǎo)致的心臟疾?。┡ch530r突變相關(guān),通過(guò)CRISPR/Cas9技術(shù)修飾編碼h530r的基因,動(dòng)物心臟的形態(tài)和功能均得以改善,提示CRISPR/Cas9基因編輯可成為PRKAG2心臟疾病以及選擇性致病突變導(dǎo)致的其他顯性遺傳性心臟病的治療方法[56]。

2.8 脂質(zhì)

一項(xiàng)研究提示,內(nèi)臟白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT)的擴(kuò)大由過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ和雷帕霉素/核糖體S6激酶信號(hào)途徑所決定。脂肪細(xì)胞功能障礙、免疫和炎癥反應(yīng)以及相關(guān)代謝障礙相互作用,導(dǎo)致系統(tǒng)性低炎反應(yīng)、胰島素抵抗以及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[57]。該項(xiàng)研究提示W(wǎng)AT擴(kuò)張和相關(guān)纖維化會(huì)促進(jìn)胰島素抵抗和心血管疾病,WAT有望成為心肌纖維化和炎癥相關(guān)的心血管疾病潛在治療靶點(diǎn)。

3 心血管疾病藥物治療研究

目前已上市的心血管疾病治療藥物品種較為豐富,大多數(shù)心血管疾病能得到較完善的治療。近年來(lái)對(duì)于心血管疾病治療藥物研究一般均結(jié)合其作用機(jī)制的研究。

大量研究表明,許多中藥對(duì)于心血管疾病(如高血壓、血脂異常、糖尿?。╋L(fēng)險(xiǎn)因素的調(diào)控具有重要作用,并在動(dòng)脈硬化性心血管疾病(arterio sclerotic cardio vascular disease,ASCVD)和慢性心臟病中具有保護(hù)作用。中藥中分離出的各種化合物,如多元酚類、類萜烯、皂素類、生物堿類等,均具有對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用。其中,多元酚常用于高血壓和冠心病的治療,其對(duì)心血管的保護(hù)作用主要是因其具有抗氧化、抗炎、降血脂、抗細(xì)胞毒等作用。來(lái)自于丹參的丹參酮?jiǎng)t為類萜烯,臨床前和臨床研究均表明,丹參酮具有抑制AS形成、病理性心肌肥大的效果,以及抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、血管炎癥反應(yīng)和血小板聚集等作用,在心肌缺血中具有改善血管生成、減少壞死,進(jìn)而產(chǎn)生心臟保護(hù)作用[58]。

藥物抗炎療法對(duì)于炎癥性關(guān)節(jié)炎的心血管患者具有保護(hù)作用,尤其是抗-TNF治療法(anti-TNF treatment)能改善心血管風(fēng)險(xiǎn)因子、內(nèi)皮功能、動(dòng)脈僵硬度,進(jìn)而降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率[59]。

4 結(jié)語(yǔ)

盡管上市的心血管藥物眾多,但在臨床治療中仍然存在許多問(wèn)題。心血管疾病仍然是發(fā)病率高、死亡率高、并發(fā)癥多的重大疾病,很多疾病只能緩解,不少疾病還缺乏特效藥物,國(guó)家重大新藥創(chuàng)制多年來(lái)重點(diǎn)支持心血管疾病研究領(lǐng)域。近年來(lái)隨著我國(guó)心血管藥理學(xué)隊(duì)伍不斷壯大,科研水平不斷提升,中國(guó)學(xué)者在心血管藥理基礎(chǔ)研究和新藥開(kāi)發(fā)方面均取得了較好的成果。在新藥創(chuàng)制方面,盡管目前還是以中藥及中藥來(lái)源的化藥為主,但已逐步形成中藥、化藥和生物藥共同發(fā)展的局面;在轉(zhuǎn)化及新藥研發(fā)方面,越來(lái)越多新的疾病生物標(biāo)志物和具有較高臨床價(jià)值的候選化合物被發(fā)現(xiàn);在基礎(chǔ)科研領(lǐng)域,許多重要靶點(diǎn)的研究更加深入,新的作用機(jī)制的不斷發(fā)現(xiàn),如miRNA、lncRNA的靶點(diǎn)研究,TLR4/NF-κB、PI3K/AKT等信號(hào)通路研究等。然而心血管藥理研究機(jī)遇和挑戰(zhàn)并存。心血管藥物存在對(duì)有效性和安全性要求較高,藥理實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物模型不易建立,大多數(shù)臨床試驗(yàn)開(kāi)展較為困難等自身因素,也面臨著新藥研發(fā)越來(lái)越要求與國(guó)際接軌的外部因素,使得很多研究不得不停留在發(fā)現(xiàn)階段。將這些研究成果轉(zhuǎn)化進(jìn)入臨床甚至上市,仍有較多的技術(shù)難題需要解決。但相信隨著未來(lái)學(xué)科間密切合作,臨床轉(zhuǎn)化研究的深入,專科疾病協(xié)同研究網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展,中國(guó)學(xué)者將會(huì)取得突破,開(kāi)創(chuàng)中國(guó)心血管藥理研究的新篇章。

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