黃元夕

作者單位：150001 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科

2019年美國臨床腫瘤學(xué)會年會(ASCO)于5月31日～6月4日在芝加哥隆重召開，報道了乳腺癌內(nèi)分泌治療的最新進展。其中早期激素受體陽性(HR+)乳腺癌的進展包括:①首次直接比較了輔助治療中內(nèi)分泌與化療序貫還是同步的療效；②完成5年內(nèi)分泌輔助治療方案后，預(yù)測遠期復(fù)發(fā)風(fēng)險的工具如乳腺癌指數(shù)(breast cancer index，BCI)、5年后臨床治療評分(clinical treatment score at 5 years，CTS5)等。對于晚期HR陽性乳腺癌的進展主要包括:①CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療已有研究的深入分析，包括早期進展的預(yù)測標(biāo)志物、CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌耐藥后的藥物選擇；②其他靶向藥物如PI3K抑制劑、AKT抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的進展情況。本文中筆者對激素受體陽性乳腺癌的內(nèi)分泌治療在早期和晚期的部分重要進展進行了報道和解讀。

一、早期乳腺癌內(nèi)分泌治療重要進展部分

1.輔助化療與內(nèi)分泌同步還是序貫：Li等[1]的研究報道了ER陽性乳腺癌患者在輔助治療中，化療和內(nèi)分泌序貫治療對比同步進行治療，即系統(tǒng)回顧性分析和貝葉斯網(wǎng)絡(luò)Meta分析。對于雌激素受體陽性的乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療策略是化療后內(nèi)分泌治療。到目前為止，尚沒有直接的證據(jù)表明序貫化療和內(nèi)分泌治療的療效優(yōu)于同步使用。因此該研究首次評估了ER陽性乳腺癌輔助化療與內(nèi)分泌治療序貫和同步的療效比較。

通過隨機臨床試驗比較了ER陽性乳腺癌輔助治療中化療和(或)內(nèi)分泌治療的療效，采用貝葉斯分析方法分析無病生存(DFS)和總生存(OS)的危險比(HRs)，患者按照絕經(jīng)狀態(tài)進行分層亞組分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，共入組37個臨床研究包括37225例患者，比較了3組分別是化療序貫/同步TAM；化療序貫/同步OFS+TAM；化療序貫/同步OFS+AI。對DFS和OS的分析發(fā)現(xiàn)，3組中序貫與同步比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。此外，研究對不同治療方案進行了排序，在DFS分析中，同步組較序貫組排序更高，化療序貫/同步OFS+AI(1 vs 3)；化療序貫/同步OFS+TAM(6 vs 7)；化療序貫/同步TAM(8 vs 8)。在OS分析中看到了相似的趨勢，除了化療序貫/同步OFS+TAM(11 vs 6～9)。在亞組結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療序貫/同步OFS+AI和化療序貫/同步OFS+TAM顯示一致結(jié)果：同步組排序高于序貫組。但是化療序貫TAM排序高于同步。該研究結(jié)果表明，ER陽性乳腺癌輔助治療中化療與內(nèi)分泌治療的聯(lián)合應(yīng)用，無論序貫使用還是同步使用，均顯示出同等的療效。然而對于絕經(jīng)前人群同步組比序貫組有更好的DFS和OS，除了化療和TAM推薦序貫外，其他均推薦化療與內(nèi)分泌同步。

關(guān)于化療與內(nèi)分泌治療序貫還是化療是臨床爭議和關(guān)注的熱點，Li等的研究報道首次直接比較了輔助化療和內(nèi)分泌同步與序貫的療效，并且更加細化了不同治療方案序貫與同步治療的獲益情況，可以避免部分患者在化療后過長時間等待絕經(jīng)狀態(tài)是否恢復(fù)而錯過了接受OFS和AI治療的機會。

2.輔助治療復(fù)發(fā)的預(yù)測因素

(1)預(yù)測遠處復(fù)發(fā)的因素——乳腺癌指數(shù)(BCI)：Ivana等[2]報道了trans-ATAC研究中不同luminal亞型的BCI和風(fēng)險分層[3]。BCI是一個基于基因表達的特征，提供了總體(0～10年)和晚期(5～10年)遠處復(fù)發(fā)(distant recurrence,DR) 的預(yù)后影響，并且預(yù)測HR+早期乳腺癌內(nèi)分泌獲益的延續(xù)。該研究是在免疫組化分類的基礎(chǔ)上，進一步探討了BCI在luminal亞型中的預(yù)后表現(xiàn)，并進行了相關(guān)比較。

將來自ATAC研究隊列的670例HR+、LN-疾病的絕經(jīng)后女性納入了這項分析。經(jīng)免疫組化鑒定ER+和(或)PR+、HER-2-、Ki67<20%為luminal A樣 (LumA)，所有其他腫瘤均為luminal B樣(LumB)。主要終點為DR。Cox回歸模型驗證BCI按照luminal亞型的預(yù)后預(yù)測，并根據(jù)臨床病理模型臨床治療評分(CTS)進行調(diào)整。452例(67.5%)為LumA，218例(32.5%)為LumB。

BCI能更好地預(yù)測LumA型[HR(95%CI):1.57(1.23～1.96),P=0.000]，而非LumB型[HR(95%CI):1.20(0.94～1.52),P=0.140]。在LumA中，BCI中、高危組10年DR風(fēng)險非常相似[25.6%(16.4%～38.6%)和25.3%(13.5%～44.3%)]，與BCI低組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，分別為3.9%(2.1%～7.0%),HR(95%CI):7.47(3.50～15.96)和3.9%(2.1%～7.0%),HR(95%CI):8.13(3.27～20.23)。在LumB中，BCI低、中危風(fēng)險組[13.8%(6.8%～26.9%)和14.6%(8.3%～24.9%)]的10年DR風(fēng)險非常相似，明顯低于BCI高危組[29.1%(20.0%～41.1%)]。Lum亞型僅在BCI低風(fēng)險組[LumA vs LumB: HR(95%CI):4.27(1.65～11.02)]中可以預(yù)測預(yù)后，而在其他兩組BCI風(fēng)險組中則不能預(yù)測。

該研究結(jié)果顯示，BCI為LumA亞型提供了重要的預(yù)后信息。這些結(jié)果表明，LumA型在BCI中、高危組DR風(fēng)險相似，與LumB型BCI低風(fēng)險組DR風(fēng)險相似。未來需要進一步的評價來闡明每個分類系統(tǒng)的不同機制。

(2)預(yù)測遠處復(fù)發(fā)——CTS5:Richman等[4]報道了CTS5在評估早期ER+乳腺癌患者晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險方面的臨床有效性。CTS5(clinical treatment score at 5 years)是一項預(yù)后工具，利用臨床病理數(shù)據(jù)來評價絕經(jīng)后ER+乳腺癌患者完成5年輔助內(nèi)分泌后遠處復(fù)發(fā)的。該工具是在ATAC研究和BIG1-98研究中得以應(yīng)用并驗證[5]。本報道中CTS5的準(zhǔn)確性是在一項回顧性隊列研究中被驗證，入組患者為2000～2007年期間在英國皇家馬斯登醫(yī)院被診斷為早期ER+乳腺癌的患者。主要研究終點晚期DR(5～10年)。 該研究共納入2428例女性，平均隨訪9.34年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CTS5對絕經(jīng)后和絕經(jīng)前的晚期DR有顯著的預(yù)測作用。其中42.1%的絕經(jīng)后女性被歸為低風(fēng)險組、晚期DR風(fēng)險為4.9%，顯著低于中、高危組。由此得出結(jié)論，CTS5對DR的預(yù)測作用在一項非選擇性大型隊列研究中得到驗證。CTS5確認(rèn)的低風(fēng)險人群晚期DR風(fēng)險很低，這部分人群不需要將輔助內(nèi)分泌治療延長至10年。但是也要看到48%的患者CTS5評估為復(fù)發(fā)中、高風(fēng)險人群，對于這部分患者延長內(nèi)分泌治療可以減少遠處復(fù)發(fā)風(fēng)險。

5年內(nèi)分泌治療是ER+早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案，但是約50%的患者會發(fā)生復(fù)發(fā)，多個研究發(fā)現(xiàn)延長內(nèi)分泌治療超過5年能夠提高DFS，但是DFS獲益有限，而且延長治療有增加不良反應(yīng)的風(fēng)險[6，7]。目前一些臨床工具用于選擇合適人群接受延長治療去預(yù)測復(fù)發(fā)是更合理的選擇。從現(xiàn)有研究看，預(yù)測復(fù)發(fā)的工具包括獨立的傳統(tǒng)臨床因素如腫瘤直徑、淋巴結(jié)陽性等，或者基于臨床信息來綜合評估遠處復(fù)發(fā)的CTS5；也包括基因表達特征的工具如BCI、 RS(recurrence score)、ROR(risk of recurrence score)、EPclin等。如果臨床醫(yī)生可以預(yù)知5年內(nèi)分泌治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險，就可以權(quán)衡延長治療周期的潛在獲益和風(fēng)險，綜合來看基因特征結(jié)合臨床特征的預(yù)測工具可能是未來最合理的遠期復(fù)發(fā)預(yù)測工具。

二、晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療重要進展部分

1.CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療

(1)基因水平預(yù)測CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療效果:CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療較內(nèi)分泌單藥治療顯著延長PFS，在ER+晚期乳腺癌患者中的治療作用非常重要，但是對于預(yù)測CDK4/6抑制劑早期進展的標(biāo)志物研究仍然有限。其中PALOMA-3研究是一項Ⅲ期隨機臨床研究，入組521例ER+/HER-2-晚期乳腺癌患者，比較哌博西利聯(lián)合氟維司群(P+F)和安慰劑聯(lián)合氟維司群組(F)的療效。O′Leary等[8]報道了PALOMA-3研究中入組患者的基線血清樣本，進行基因檢測包括體細胞突變、拷貝數(shù)擴增用于估計腫瘤純度，即從腫瘤細胞中提取的血漿DNA的百分比。

該研究共檢測了310例患者(203例P+F，107例F)血液樣本的體細胞突變和拷貝數(shù)擴增，通過單變量和多變量COX風(fēng)險模型評估基因與臨床特征和PFS的關(guān)系。多變量分析發(fā)現(xiàn)血清中高腫瘤純度與PFS更差相關(guān)(HR=1.20, 95% CI：1.09～1.32,P=0.000)；基線水平TP53突變(HR=1.84,95% CI：1.27～2.65,P=0.001)、FGFR1擴增(HR=2.91, 95% CI：1.61～5.25,P=0.000)與更差的PFS有關(guān)，PIK3CA突變和ESR1突變與PFS沒有明顯的相關(guān)性。另外還發(fā)現(xiàn)TP53突變與內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(P=0.046)、軟組織/LN轉(zhuǎn)移(P=0.042)、病變部位(P=0.009)經(jīng)多次檢測校正有顯著相關(guān)性。TP53突變、FGFR1擴增和血清中腫瘤純度是預(yù)測PALOMA-3研究早期進展的風(fēng)險預(yù)測因素。如果未來數(shù)據(jù)可以被驗證，這些結(jié)果將為CDK4/6抑制劑組合的未來臨床試驗提供指導(dǎo)。

(2)CDK4/6抑制劑耐藥后的治療選擇:Wander等[9]報道了來自美國4個研究中心評估了HR+/HER-2-MBC患者接受CDK4/6抑制劑哌博西利或瑞博西利后PD(progressive disease)的患者，并對組織和血液樣本進行了二代測序分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)共58例HR+/HER-2-MBC患者在既往哌博西利PD后接受Abemaciclib治療。其中20例(34%)患者接受了連續(xù)治療，38例(66%)患者間隔了至少一次非CDK4/6抑制劑治療，14例(24%)患者接受了Abemaciclib單藥治療，44例(76%)患者接受了Abemaciclib聯(lián)合抗雌激素治療，包括氟維司群(52%)、AI(22%)和他莫昔芬(2%)。治療過程中22例(38%)患者需要減少劑量，7例(12%)患者因毒性停止治療。從療效來看，20例(34%)患者出現(xiàn)早期PD(持續(xù)時間<90天)，21例(36%)患者治療時間超過6個月，其中10例患者在中期分析時仍在接受治療(181～413天)。中位PFS為5.8個月(95%CI：3.4～8.0個月)。cfDNA初步分析顯示，接受Abemaciclib患者PD后發(fā)生了RB1基因和FGFR1基因變異。該研究證實ER+/HER-2-MBC患者在先前CDK4/6抑制劑進展后繼續(xù)使用Abemaciclib獲得臨床益處，體現(xiàn)了CDK4/6抑制劑耐藥后換另一種CDK4/6抑制劑的潛力。對于早期進展的患者，可能存在CDK4/6抑制劑的交叉耐藥。未來的臨床工作應(yīng)致力于驗證潛在的生物學(xué)標(biāo)志物，以指導(dǎo)HR+/HER-2- MBC中持續(xù)使用CDK4/6抑制劑的最佳方案選擇。

2.PI3K抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療:磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路高活化是導(dǎo)致內(nèi)分泌治療耐藥的一個因素，可由PIK3CA突變引起，約40%的HR+/HER-2-ABC患者攜帶該突變，SOLAR-1研究是一項Ⅲ期、隨機、雙盲臨床研究，比較了男性或者絕經(jīng)后女性乳腺癌患者在AI治療過程中/治療后耐藥的患者，接受PI3K抑制劑Alpelisib(ALP)聯(lián)合氟維司群(FUL)與安慰劑(PBO)聯(lián)合氟維司群(FUL)的療效比較，發(fā)現(xiàn)對于PIK3CA突變的HR+/HER-2-ABC患者口服PI3K抑制劑ALP聯(lián)合FUL較PBO聯(lián)合FUL能夠顯著延長PFS(HR=0.65,95% CI:0.50～0.85,P=0.000)，其中包括對內(nèi)分泌敏感(ETS)和耐藥(ETR)的人群[10]。根據(jù)ESMO標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)分泌耐藥進一步分為原發(fā)耐藥(1R)和繼發(fā)耐藥(2R)。Juric等[11]分析了SOLAR-1研究亞組評估PIK3CA突變患者基于治療線數(shù)和內(nèi)分泌是否耐藥接受ALP聯(lián)合FUL的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，共341例患者攜帶PIK3CA基因突變，其中ETS組患者， ALP聯(lián)合FLU組和PBO聯(lián)合FUL組的PFS分別為22.1個月和19.1個月(HR=0.87, 95% CI：0.35～2.17)；ETR組患者，兩組PFS分別為9.4個月和4.2個月(HR=0.64,95% CI：0.48～0.84)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，對于ETR的患者，不論一線還是二線，均發(fā)現(xiàn)ALP聯(lián)合FUL較PBO聯(lián)合FUL提高PFS。本研究中在入組時ETS敏感的人群樣本量很少，因此未來需要入組更多的ETS的人群去探討PI3K抑制劑聯(lián)合氟維司群在經(jīng)AI治療的HR+/HER-2-MBC患者的療效。

3.AKT抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療：PI3K/Akt信號通路在雌激素受體(ER)陽性乳腺癌(ER+BC)患者(pts)中經(jīng)常被激活，并與內(nèi)分泌治療耐藥有關(guān)。Capivasertib (AZD5363)是一種高選擇性的口服小分子Akt抑制劑。Jone等[12]報道了FAKTION試驗，研究了在AI治療復(fù)發(fā)或疾病進展后，ER+/HER-2-BC的絕經(jīng)后女性患者使用Capivasertib和氟維司群的臨床獲益情況。FAKTION為研究者主導(dǎo)、雙盲、安慰劑對照、隨機Ⅱ期試驗?；颊邅碜?1個中心，隨機分配1∶1氟維司群聯(lián)合AZD5363或者氟維司群聯(lián)合安慰劑直到疾病進展。根據(jù)PIK3CA突變和PTEN表達狀態(tài)，可測量或者不可測量疾病和原發(fā)/繼發(fā)內(nèi)分泌耐藥，通過最小化分配平衡。主要研究終點為PFS，次要研究終點為OS、客觀反應(yīng)和臨床獲益率、安全性以及PI3K/Akt通路激活對PFS的影響。在ITT分析中，PFS數(shù)據(jù)來看，Capivasertib聯(lián)合氟維司群vs安慰劑聯(lián)合氟維司群的PFS為10.3個月 vs 4.8個月(HR=0.57, 95% CI: 0.39～0.84, 單側(cè)P=0.002; 雙側(cè)P=0.004); OS數(shù)據(jù)來看，兩組OS為26.0個月vs 20.0個月，OS曲線從12個月后出現(xiàn)差異(HR=0.59,95% CI:0.34～1.05; 雙側(cè)P=0.071)。該研究顯示對于內(nèi)分泌耐藥晚期乳腺癌患者，在氟維司群的基礎(chǔ)上聯(lián)合Akt抑制劑Capivasertib可顯著延長PFS和OS。FAKTION的研究結(jié)果為進一步研究Capivasertib治療ER陽性/HER-2-晚期乳腺癌患者提供了科學(xué)依據(jù)。

2019年ASCO中關(guān)于HR+乳腺癌內(nèi)分泌治療的進展反映了目前內(nèi)分泌治療的最新方向，對于HR+早期乳腺癌患者，不管是輔助治療的治療方案比如化療和內(nèi)分泌序貫，還是聯(lián)合療效進行了更細化的探討，還是輔助治療后遠期復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測工具如BCI、CTS5以及傳統(tǒng)的臨床特征，都體現(xiàn)出對患者的治療探索更加深入細化，通過“精工細作”給予患者個體化的治療方案，保證其最大的獲益。對于HR+晚期的乳腺癌患者，對于治療方案的選擇已經(jīng)從之前的內(nèi)分泌單藥，轉(zhuǎn)化到靶向藥物聯(lián)合內(nèi)分泌藥物的治療方式探索，為晚期患者延長PFS甚至是OS獲益提供了更多的選擇方案。對于內(nèi)分泌單藥還是靶向聯(lián)合的選擇，同時也需要考慮到不良反應(yīng)，結(jié)合患者臨床特征給予合適的治療方案。