盧一艷 齊長(zhǎng)海 李 方 侯 芳 郝志紅 翟喜超

腹膜假黏液瘤(pesudomyxoma peritonei, PMP)是一種罕見(jiàn)的疾病，指在腹腔內(nèi)生長(zhǎng)的腫瘤性黏液上皮緩慢、持續(xù)地產(chǎn)生黏液從而導(dǎo)致腹腔內(nèi)大量膠凍樣黏液性腹腔積液形成的一種疾病。1842年Rokitansky等首次報(bào)道本疾病，1884年Werth首次提出腹膜假黏液瘤這一命名，他們報(bào)道伴有卵巢黏液腺癌的PMP。而1901年Frankel報(bào)道了合并闌尾囊腫的PMP。關(guān)于本疾病的起源和病理命名一直爭(zhēng)論不休。目前認(rèn)為PMP大部分起源于闌尾，也有關(guān)于其他部位來(lái)源的PMP的個(gè)案報(bào)道，分別是大腸、胰腺、胃、膽管、膀胱以及來(lái)源于畸胎瘤中的消化道上皮等。2010年WHO將PMP按病理形態(tài)分為低級(jí)別及高級(jí)別[1]。PMP的復(fù)發(fā)率高，Gough等[2]隨訪56例PMP患者12年，顯示復(fù)發(fā)率為52%～76%，其中50%發(fā)生于2.5年之內(nèi)。本研究回顧筆者醫(yī)院收治的復(fù)發(fā)性PMP病例，分析影響復(fù)發(fā)間隔時(shí)間的臨床病理學(xué)因素，以期指導(dǎo)臨床。

材料與方法

1.材料收集:選取筆者醫(yī)院收治的手術(shù)次數(shù)≥2次的PMP患者，每次均取得組織學(xué)標(biāo)本，并經(jīng)病理確診為PMP的病例共計(jì)74例。

2.方法：回顧分析74例復(fù)發(fā)性PMP的臨床資料，包括患者年齡、性別、右半結(jié)腸切除與否、筆者醫(yī)院第1次手術(shù)術(shù)后腹膜播散或種植指數(shù)(peritoneal cancer index，PCI)、復(fù)發(fā)間隔時(shí)間、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)中/后腹腔內(nèi)灌注化療(perioperative intraperitoneal chemotherapy, PIC)與否、全身化療與否。根據(jù)WHO 2010年消化系統(tǒng)腫瘤中對(duì)PMP級(jí)別的分類標(biāo)準(zhǔn)，低級(jí)別PMP病理特征是腫瘤細(xì)胞呈條索狀或小島狀，細(xì)胞稀少，甚至無(wú)上皮細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞單層排列，有時(shí)可見(jiàn)乳頭簇狀結(jié)構(gòu)，核小而規(guī)則，輕度異型增生，核分裂象罕見(jiàn)；高級(jí)別PMP的特征是上皮細(xì)胞比較多，可見(jiàn)周圍器官?gòu)V泛浸潤(rùn)，至少可見(jiàn)局灶重度異型增生，部分病例可見(jiàn)印戒細(xì)胞，核分裂象常見(jiàn)，可見(jiàn)病理性核分裂象。據(jù)此回顧分析病理切片，將74例PMP分為低級(jí)別及高級(jí)別(所有病例均經(jīng)雙盲閱片)。

結(jié) 果

1.間隔時(shí)間相關(guān)性分析:74例復(fù)發(fā)PMP中，其中男性36例，女性38例，患者年齡27～76歲，平均年齡55歲；復(fù)發(fā)間隔時(shí)間4～72個(gè)月，平均間隔時(shí)間為19.72個(gè)月，按復(fù)發(fā)間隔時(shí)間平均數(shù)將間隔時(shí)間分為≤20個(gè)月(n=40)及>20個(gè)月(n=34)；低級(jí)別PMP共50例，高級(jí)別24例，其中高級(jí)別中有印戒細(xì)胞7例；之前外院手術(shù)已行右半結(jié)腸切除或第1次筆者醫(yī)院手術(shù)時(shí)行右半結(jié)腸切除共48例，未行右半切除26例，僅行闌尾切除者25例，余1例因腹腔感染放棄右半結(jié)腸及闌尾切除，僅行腹腔減瘤術(shù)；第1次手術(shù)未檢出淋巴結(jié)者60例，檢出淋巴結(jié)未見(jiàn)轉(zhuǎn)移者13例，檢出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者1例；筆者醫(yī)院第1次手術(shù)無(wú)術(shù)后PCI評(píng)分者27例，有術(shù)后PCI評(píng)分者47例，評(píng)分7～29分，平均評(píng)分為15.06±4.81分；經(jīng)過(guò)PIC者共68例，未行PIC者6例，其中3例因腹腔情況不允許，放棄PIC，另3例家屬拒絕PIC。27例在外院行全身系統(tǒng)性的化療，47例未行系統(tǒng)化療。Spearman秩和相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)：復(fù)發(fā)間隔時(shí)間同病理級(jí)別相關(guān)系數(shù)為-0.349，呈負(fù)相關(guān)(P=0.002)；同全身系統(tǒng)性化療相關(guān)系數(shù)為-0.248，呈負(fù)相關(guān)(P=0.033)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與性別(P=0.804)、年齡(P=0.800)、右半結(jié)腸切除與否(P=0.116)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否(P=0.124)、第一次術(shù)后PCI(P=0.093)以及是否行PIC(P=0.137)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表1。

表1 74例復(fù)發(fā)性腹膜假黏液瘤復(fù)發(fā)間隔時(shí)間影響因素

2.Logisic分析：高級(jí)別與低級(jí)別比較，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)，病理級(jí)別可作為影響復(fù)發(fā)間隔時(shí)間的影響因素。而行全身化療與未行全身化療對(duì)復(fù)發(fā)間隔時(shí)間的影響比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.132)。高級(jí)別中有、無(wú)印戒細(xì)胞與復(fù)發(fā)間隔時(shí)間相關(guān)性比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.630)，詳見(jiàn)表2。

表2 Logistic回歸分析

討 論

腹膜假黏液瘤呈低度惡性，進(jìn)展緩慢，但易復(fù)發(fā)且致死,不通過(guò)淋巴結(jié)及血行轉(zhuǎn)移，進(jìn)展主要在腹腔。Witkamp等[3]應(yīng)用傳統(tǒng)的手術(shù)方法治療PMP，術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)80%。牛磊等[4]分析52例PMP，術(shù)后復(fù)發(fā)行≥2次手術(shù)的19例，1例多達(dá)8次。常見(jiàn)的致死原因是反復(fù)復(fù)發(fā)導(dǎo)致的腸梗阻、感染等。本研究74例復(fù)發(fā)PMP中，于筆者醫(yī)院首次手術(shù)33例，其中1例手術(shù)4次，余41例均在外院行次數(shù)不等手術(shù)，經(jīng)筆者醫(yī)院手術(shù)后又再次復(fù)發(fā)。本研究分析復(fù)發(fā)性PMP復(fù)發(fā)間隔時(shí)間的影響因素，以期指導(dǎo)臨床。

腹膜假黏液瘤這一名稱是臨床描述性診斷，為臨床綜合征，自報(bào)道本疾病以來(lái)，一直將其統(tǒng)一稱為腹膜假黏液瘤。1995年Ronnett[5]根據(jù)病理形態(tài)將PMP分為腹膜彌漫性黏液性腺瘤病(disseminatedperitoneal adenomucinosis，DPAM)、腹膜黏液性腺癌病(peritoneal mucinous careinomatosis，PMCA)、伴有中間型形態(tài)的PMCA(PMCA with intermendiate or discordant features，PMCA-I/D)3種亞型。并對(duì)其進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)PMCA-I/D與PMCA患者的5年和10年生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故將兩者合并后同DPAM比較，發(fā)現(xiàn)合并后患者的預(yù)后明顯差于DPAM[6]。自此大部分研究者支持應(yīng)對(duì)PMP分級(jí)，以體現(xiàn)不同預(yù)后。但對(duì)何種形態(tài)學(xué)改變?cè)撊虢MPMCA-I/D，不同觀察者存在分歧。Pai等[7]分析101例伴有闌尾黏液性腫瘤的PMP，發(fā)現(xiàn)DPAM與PMCA-I/D患者的生存期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故將兩者合并后稱為低級(jí)別病變，同時(shí)將PMCA定義為高級(jí)別病變，發(fā)現(xiàn)低級(jí)別預(yù)后明顯好于高級(jí)別。大部分研究者最終認(rèn)為PMP應(yīng)分為兩級(jí)，但對(duì)低級(jí)別及高級(jí)別的命名亦存在分歧。2010年WHO延續(xù)原命名，仍將其稱為腹膜假黏液瘤，但主張根據(jù)上皮形態(tài)分為低級(jí)別及高級(jí)別，認(rèn)為低級(jí)別與高級(jí)別是連續(xù)的譜系，同時(shí)指出DPMA、PMCA-I/D、PMCA術(shù)語(yǔ)并不能反映疾病本質(zhì)和生物學(xué)行為，應(yīng)避免使用。本研究采用WHO 2010年分類方法，雙盲閱片將PMP分為低級(jí)別及高級(jí)別，統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)：復(fù)發(fā)間隔時(shí)間同病理級(jí)別呈負(fù)相關(guān)，高級(jí)別與低級(jí)別比較，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間短；病理級(jí)別是影響復(fù)發(fā)間隔時(shí)間的因素。

一般認(rèn)為腺癌中，印戒細(xì)胞的存在體現(xiàn)更為不良的預(yù)后，而本研究高級(jí)別PMP中7例有印戒細(xì)胞，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)有、無(wú)印戒細(xì)胞與復(fù)發(fā)間隔時(shí)間相關(guān)性比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與含有印戒細(xì)胞的病例少，或?qū)τ〗浼?xì)胞與杯狀細(xì)胞類癌(goblet cell caminoid，GCC)的區(qū)別認(rèn)識(shí)不同導(dǎo)致。GCC的形態(tài)與印戒細(xì)胞癌無(wú)法區(qū)分，但GCC預(yù)后介于一般類癌和腺癌之間，美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)顯示1973～2001年闌尾GCC的5年存活率是76%，而印戒細(xì)胞預(yù)后差于一般腺癌[8]。對(duì)于高級(jí)別中印戒細(xì)胞的意義有待于進(jìn)一步研究。

本研究74例復(fù)發(fā)性PMP中，大部分網(wǎng)膜呈餅狀，腸管漿膜下淋巴管走行區(qū)域未檢出淋巴結(jié)者60例，檢出者14例，其中僅1例發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，病理級(jí)別為高級(jí)別PMP。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否與復(fù)發(fā)間隔時(shí)間相關(guān)性比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于PMP一般不經(jīng)過(guò)淋巴結(jié)及血行轉(zhuǎn)移，且本數(shù)據(jù)檢出的淋巴結(jié)數(shù)量相對(duì)較少，因而該數(shù)據(jù)的有效性尚待進(jìn)一步評(píng)估。

在治療上國(guó)外研究證實(shí)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductive sugery，CRS)聯(lián)合腹腔內(nèi)灌注化療(perioperative intraperitoneal chemotherapy，PIC)能改善PMP患者預(yù)后，延長(zhǎng)生存時(shí)間，被推薦為標(biāo)準(zhǔn)治療方案[9]。近年來(lái)，Sugarbaker等[10]提倡超根治手術(shù)，切除受累的腹膜及臟器，包括常規(guī)胃竇切除、直腸、乙狀結(jié)腸或膽囊切除，此外，右半結(jié)腸切除也常施行，用超根治術(shù)輔以腹腔內(nèi)和全身化療，在他們的PMP病例中取得了極好的效果。Gough等[2]亦認(rèn)為完全性去瘤手術(shù)比次全去瘤手術(shù)患者復(fù)發(fā)晚(平均2.6年 vs 1.9年)。但由于超根治手術(shù)的復(fù)雜性和并發(fā)率極高，其合理性遭到懷疑。腹膜播散或種植指數(shù)(peritoneal cancer index，PCI)是由國(guó)際專家團(tuán)隊(duì)提出的用于描述來(lái)源于大腸癌或腹膜間皮瘤的癌癥腹膜播散程度的標(biāo)準(zhǔn)，同樣可以應(yīng)用于評(píng)估腹膜假黏液瘤病變的腹膜播散程度。

本研究發(fā)現(xiàn)，是否行右半結(jié)腸切除、筆者醫(yī)院第一次術(shù)后PCI評(píng)分與復(fù)發(fā)間隔時(shí)間相關(guān)性比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究提示基于PMP惰性的生物學(xué)行為，不能片面追求手術(shù)的徹底性而勉強(qiáng)行超根治手術(shù)，導(dǎo)致臟器功能受損，這個(gè)結(jié)果與大部分的研究相悖，不能除外部分手術(shù)記錄中PCI評(píng)分的主觀性導(dǎo)致。本研究發(fā)現(xiàn)是否行PIC與復(fù)發(fā)間隔時(shí)間相關(guān)性比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于CRS+PIC聯(lián)合治療已被推薦為標(biāo)準(zhǔn)方案，對(duì)照組患者不愿意接受隨機(jī)化的對(duì)照，因而目前對(duì)PIC的研究只有觀察性研究。本研究數(shù)據(jù)亦存在相似的問(wèn)題，經(jīng)過(guò)PIC治療者68例，未行PIC者6例，其中3例因腹腔情況不允許，放棄治療，另3例家屬拒絕PIC。PIC與復(fù)發(fā)間隔時(shí)間相關(guān)性比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)論的有效性有待于多中心臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。Gough等[2]認(rèn)為，腹腔化療的患者較全身化療有明顯的生存改善。全身系統(tǒng)性化療在PMP患者中并未被推崇，本研究27例均在外院行全身系統(tǒng)性的化療，是否行系統(tǒng)化療與復(fù)發(fā)間隔時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而得出的結(jié)論是呈負(fù)相關(guān)：行系統(tǒng)化療，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間越近。而Logistic分析發(fā)現(xiàn)，系統(tǒng)化療與否并非是影響復(fù)發(fā)間隔時(shí)間的獨(dú)立的預(yù)后因素。因而筆者亦不提倡行全身系統(tǒng)化療。

綜上所述，對(duì)于復(fù)發(fā)性腹膜假黏液瘤應(yīng)積極對(duì)待，切不可輕易放棄治療，減瘤術(shù)聯(lián)合PIC仍為推薦的首選方法，不推薦使用全身系統(tǒng)化療，不能為追求低的PCI評(píng)分，而過(guò)分地?fù)p傷臟器功能；病理級(jí)別是影響復(fù)發(fā)間隔時(shí)間的重要因素，筆者亦提倡應(yīng)根據(jù)不同病理級(jí)別確定CRS減瘤范圍及PIC化療方案，包括化療藥物選擇、劑量、治療周期等，以延長(zhǎng)復(fù)發(fā)間隔時(shí)間，改善患者生活質(zhì)量。