吳靜靜，方戴瓊，滿達(dá)，吳文瑞，王清，李雅婷，葉建中，李蘭娟,*

a State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, The First Affiliated Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310003, China

b Collaborative Innovation Center for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases, Hangzhou 310003, China

c Key Laboratory of Combined Multi-Organ Transplantation, Ministry of Public Health, Zhejiang University, Hangzhou 310003, China

d Key Laboratory of Organ Transplantation of Zhejiang Province, Zhejiang University, Hangzhou 310003, China

1. 引言

印戒細(xì)胞癌黏附力極差，腫瘤細(xì)胞胞漿內(nèi)含有大量黏液，細(xì)胞核被擠壓于胞質(zhì)一側(cè)呈“印戒”樣的細(xì)胞[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）對消化系統(tǒng)腫瘤的分類方法，印戒細(xì)胞癌的病理分型被定義為：胞漿內(nèi)含有大量黏液、核被推擠到一邊的腫瘤細(xì)胞占50%以上[2]。印戒細(xì)胞癌是一種高侵襲性、好發(fā)于青年，并且確診時常有淋巴結(jié)或者腹膜轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤[3,4]。其好發(fā)于胃，也可見于乳腺、膀胱、胰腺、肺、膽囊、結(jié)直腸等部位[5]。其中胃和結(jié)直腸是消化系統(tǒng)中印戒細(xì)胞癌最好發(fā)的部位。在過去的幾年中，有研究報道胃印戒細(xì)胞癌和結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌的發(fā)生率都有逐步上升的趨勢[3,6]。而且，發(fā)生于這些部位的印戒細(xì)胞癌往往具有較差的預(yù)后，可能和患者的年齡、分期、合并癥以及文化背景等相關(guān)[4,6]。

是否伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和腫瘤患者預(yù)后存在緊密的聯(lián)系，而且不同部位的轉(zhuǎn)移其預(yù)后也存在著很大的差異[7]。因此進(jìn)一步系統(tǒng)地研究不同轉(zhuǎn)移部位和預(yù)后之間的聯(lián)系，為患者提供更合理的診療方案顯得尤為重要。由于印戒細(xì)胞癌的發(fā)生率較低，已發(fā)表的研究納入的樣本量往往都較小，并且很少有研究比較胃印戒細(xì)胞癌和結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移模式。在我們的研究中，我們將利用SEER數(shù)據(jù)庫樣本量大的優(yōu)勢，更加全面地分析胃印戒細(xì)胞癌和結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌的臨床特征及不同部位轉(zhuǎn)移對預(yù)后的影響。

2. 方法

2.1. 數(shù)據(jù)源

SEER數(shù)據(jù)庫是一個開放獲取的、大型的、以人口為基礎(chǔ)的癌癥登記數(shù)據(jù)庫，大約覆蓋了美國27.8%的人口[8]。這個數(shù)據(jù)庫不僅包括各種癌癥的發(fā)病率和患病率，而且還包含高質(zhì)量的人口統(tǒng)計信息。自2010年起，該項目在數(shù)據(jù)庫中收集了癌癥患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位的詳細(xì)信息。

2.2. 研究對象

本研究納入2010—2012年間SEER數(shù)據(jù)庫收錄的診斷為胃印戒細(xì)胞癌和結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌的患者（SEER中印戒細(xì)胞癌病理編碼為：8490）。為了保證充足的隨訪時間，2012年之后確診的印戒細(xì)胞癌患者沒有被納入該研究（圖1）。平均的隨訪時間為17.6個月（0～59個月）。每個患者的性別、年齡、腫瘤級別、分期、婚姻狀況、具體治療手段等都可以從SEER數(shù)據(jù)庫中獲取。我們將患者分成白人、黑人和其他人群（亞洲人、太平洋島民、美洲印第安人/阿拉斯加土著人）。缺乏轉(zhuǎn)移信息和非病理確診的患者均被排除。

圖1. 本研究的技術(shù)路線圖。

2.3. 倫理審查

SEER數(shù)據(jù)庫獲得的數(shù)據(jù)是開放獲取的，在研究中沒有使用私人信息，因此不需要獲得機構(gòu)審查委員會或倫理委員會的批準(zhǔn)。

2.4. 統(tǒng)計分析

伴或不伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的基本信息、臨床資料、治療方法等由卡方檢驗進(jìn)行比較。他們的生存差異通過Kaplan-Meier曲線、Cox風(fēng)險比例回歸模型進(jìn)行分析。P< 0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3. 結(jié)果

3.1. 患者特征和轉(zhuǎn)移模式

本研究納入了2010—2012年間確診為胃印戒細(xì)胞癌和結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌共4055例患者，2905名患者為胃印戒細(xì)胞癌，其年齡在12～99歲之間，平均年齡為62.7歲；1150名為結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌，其年齡在17～103歲之間，平均年齡為64.5歲。這4055例患者中男性患者占52.2%。在隨訪結(jié)束時，2936例患者死亡，剩余的1119存活。表1中展示了所有患者的臨床資料。在這4055例患者中，白人占絕大多數(shù)（70.6%; 82.3%），并且大多數(shù)患者的腫瘤細(xì)胞分化較差甚至為未分化（79.5%;79.0%）。總體上，性別及婚姻狀態(tài)在伴有轉(zhuǎn)移的患者和無轉(zhuǎn)移的患者之間無顯著性差異。

在這個回顧性研究中，1187 (40.9%)例胃印戒細(xì)胞癌患者和471 (41.0%)例結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌患者被確診為腫瘤晚期。由于SEER數(shù)據(jù)庫記錄的只有骨骼、腦、肝、肺和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，因此我們的研究只能分析這些部位的轉(zhuǎn)移對預(yù)后的影響。上述這5處轉(zhuǎn)移部位分別占晚期患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的47.9% (568/1187)和36.5%(172/471)。在這些轉(zhuǎn)移部位中，腦轉(zhuǎn)移是胃印戒細(xì)胞癌和結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌最少見的轉(zhuǎn)移部位，分別為1.7%(20/1187)和1.5% (7/471)。胃印戒細(xì)胞癌和結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移情況存在著一定的差異（圖1）。遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃印戒細(xì)胞癌的最常見轉(zhuǎn)移部位（24.8%;294/1187），而肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌最常見的轉(zhuǎn)移部位（18.7%; 88/471）。胃印戒細(xì)胞癌的骨轉(zhuǎn)移（23.8%vs. 13.1%, P < 0.05）、肺轉(zhuǎn)移（14.5% vs. 12.7%, P < 0.05）、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（37.4% vs. 31.2%, P < 0.05）的發(fā)生率明顯高于結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌，而肝轉(zhuǎn)移明顯低于結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌（21.8% vs. 39.8%, P < 0.05），而腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率兩者之間無明顯差異。

表1 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的基本資料和臨床特征（SEER 2010–2012）

3.2. 存活分析

由于印戒細(xì)胞癌患者的總體生存時間較短，因此本研究只比較了一年總體生存率及一年腫瘤特異性生存率。在胃印戒細(xì)胞癌患者中，骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一年總體生存率分別為12.3%、5.0%、14.6%、13.3%和21.8%，而一年腫瘤特異性生存率分別為21.4%、5.0%、25.1%、23.7%和29.6%。在結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌患者中，骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一年總體生存率分別為6.9%、14.3%、31.8%、25.0%和24.6%，而一年腫瘤特異性生存率分別為13.8%、14.3%、42.0%、32.1%和34.8%。

圖2. 胃印戒細(xì)胞癌和結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位的分布情況（DL, distant lymph; *P < 0.05）。

我們利用單因素和多因素Cox風(fēng)險比例回歸模型來研究其他因素是否也影響印戒細(xì)胞癌的生存情況。我們發(fā)現(xiàn)影響胃印戒細(xì)胞癌和結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌的預(yù)后的因素存在很大的差異。在胃印戒細(xì)胞癌患者中，種族、各種治療方式影響腫瘤特異性生存率（表2）。相反，在結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌患者中，只有腫瘤切除術(shù)影響腫瘤特異性生存率（表3）。并且伴有不同部位的轉(zhuǎn)移情況和印戒細(xì)胞癌患者的預(yù)后顯著相關(guān)（表4和圖3）。在胃印戒細(xì)胞癌患者中，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后最差（CSS HR,1.705; 95% CI, 1.068～2.742; P = 0.025）。在結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌患者中，出現(xiàn)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后最差（CSS HR,1.997; 95% CI, 1.493～2.670; P < 0.001）。

表2 胃印戒細(xì)胞癌患者腫瘤特異性生存率的單因素和多因素分析

表3 結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌患者腫瘤特異性生存率的單因素和多因素分析

表4 轉(zhuǎn)移部位分層的胃和結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌患者腫瘤特異性生存率的多因素分析

圖3. 胃印戒細(xì)胞癌和結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌有轉(zhuǎn)移和無轉(zhuǎn)移患者癌特異性生存率的Kaplan-Meier分析。胃印戒細(xì)胞癌（a）和結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌（b）患者是否出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移對特異性生存率的影響（log-rank P < 0.0001）；胃印戒細(xì)胞癌（c）和結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌（d）患者是否出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移對特異性生存率的影響（log-rank P < 0.0001）；胃印戒細(xì)胞癌（e）和結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌（f）患者是否出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移對特異性生存率的影響（log-rank P < 0.0001）；胃印戒細(xì)胞癌（g）和結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌（h）患者是否出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移對特異性生存率的影響（log-rank P < 0.0001）；胃印戒細(xì)胞癌（i）和結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌（j）患者是否出現(xiàn)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對特異性生存率的影響（log-rank P < 0.0001）。

3.3. 不同種族、性別和婚姻狀況對胃和結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移狀態(tài)與生存率的關(guān)系

以往研究表明，種族、性別、婚姻狀態(tài)對多種腫瘤的預(yù)后都有顯著的影響[9–11]。我們進(jìn)一步檢驗了上述這些因素對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的影響（表5和附錄A中的表S1）。無論是胃印戒細(xì)胞癌還是結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌，出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的白種人（CSS HR, 2.271; 95% CI, 1.987～2.595）其預(yù)后明顯優(yōu)于相應(yīng)的黑人（CSS HR, 3.181; 95% CI,2.598～3.894）。而對于胃印戒細(xì)胞癌，伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的女性患者（CSS HR, 2.500; 95% CI, 2.112～2.958）和已婚患者（CSS HR, 2.604; 95% CI, 2.219～3.056）的預(yù)后要差于相應(yīng)的男性患者（CSS HR, 2.334; 95% CI,1.991～2.735）和獨身患者（CSS HR, 2.213; 95% CI,1.873～2.615）。在結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌患者中，伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的男性患者（CSS HR, 3.751; 95% CI, 2.901～4.852;P < 0.001） 及獨身患 者（CSS HR, 4.448; 95% CI,3.371～5.870; P < 0.001）的預(yù)后最差。

表5 不同種族、性別和婚姻狀況對胃和結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移狀態(tài)與腫瘤特異性生存率的關(guān)系

4. 討論

印戒細(xì)胞癌是一個描述性名詞，形容這些癌細(xì)胞的胞漿內(nèi)充滿豐富的黏液，導(dǎo)致細(xì)胞核被擠壓到細(xì)胞周圍。由于其惡性程度極其高，印戒細(xì)胞癌患者的預(yù)后都很差。因此，更加深入地研究印戒細(xì)胞癌的臨床特征及轉(zhuǎn)移模式對印戒細(xì)胞癌的診治有重要的意義。

已有很多研究表明，印戒細(xì)胞癌好發(fā)于青年[12]，然而也有一個研究發(fā)現(xiàn)印戒細(xì)胞癌發(fā)生于平均年齡67.5歲左右的人群[13]。在我們的這個隊列中，我們也發(fā)現(xiàn)無論是胃印戒細(xì)胞癌還是結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌，均好發(fā)于60多歲的人群。腫瘤分期常常是影響預(yù)后的主要因素，早期的印戒細(xì)胞癌患者的預(yù)后明顯優(yōu)于進(jìn)展期的印戒細(xì)胞癌患者[14]。很遺憾的是，絕大多數(shù)的患者在確診時已經(jīng)是處于疾病的進(jìn)展期，分別為40.9%和41.0%。這往往和印戒細(xì)胞癌早期常無明顯的血便、腹痛等臨床癥狀相關(guān)。也和印戒細(xì)胞癌常表現(xiàn)為彌漫性浸潤而不突破黏膜相關(guān)。據(jù)報道，印戒細(xì)胞癌對化療不敏感，無論是術(shù)前還是術(shù)后化療都缺乏令人滿意的效果[15,16]。最近幾十年，新的研究顯示RAS基因等的錯配修復(fù)和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性與結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌的預(yù)后和化療敏感性相關(guān)[17–19]。但也有一項回顧性研究的結(jié)果顯示，化療對印戒細(xì)胞癌的長期生存有重要的意義[20]。我們的研究也同樣證實，化療和胃印戒細(xì)胞癌的腫瘤特異性生存率相關(guān)。然后我們發(fā)現(xiàn)化療似乎對結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌的患者預(yù)后無顯著影響。

結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌的常見轉(zhuǎn)移部位為肝臟、腹膜，較少見于骨骼、腦、脾臟、乳房等部位[21]。而在胃印戒細(xì)胞癌患者中，腹膜、淋巴結(jié)是最常見的轉(zhuǎn)移部位[22]。由于印戒細(xì)胞癌是由一群松散的癌細(xì)胞組成，其細(xì)胞間黏附分子如E鈣黏蛋白和β連環(huán)蛋白低表達(dá)造成腫瘤極易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[20,23]。我們這一項研究顯示不同部位的轉(zhuǎn)移對腫瘤的生存率有著不同的影響（附錄A中的表S2至表S4）。在胃印戒細(xì)胞癌患者中，伴有腦轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后最差。在結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌患者中，伴有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后最差。以往的研究表明，女性腫瘤患者預(yù)后常優(yōu)于男性患者[24]。和以往研究報道不同的是，伴有轉(zhuǎn)移的女性胃印戒細(xì)胞癌患者其預(yù)后最差。這可能是和胃印戒細(xì)胞癌的女性患者激素（如雌激素）相關(guān)。一項研究表明，80%的胃印戒細(xì)胞癌表達(dá)雌激素受體[25]。婚姻狀態(tài)是公認(rèn)的影響腫瘤預(yù)后的另一重要因素。缺乏配偶的照顧和支持顯著影響結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌患者的生存情況。以往研究顯示，婚姻狀態(tài)對男性患者的影響更為深遠(yuǎn)[26]。然而，我們發(fā)現(xiàn)伴有轉(zhuǎn)移的胃印戒細(xì)胞癌受婚姻狀態(tài)的影響較小，而伴有轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌患者受婚姻的影響較大。除此以外，社會經(jīng)濟情況、生育情況、激素水平、生活方式等均可能是婚姻狀態(tài)影響死亡率的因素。

上述研究結(jié)果在一定程度上表明了影響胃印戒細(xì)胞癌和結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌患者的預(yù)后的相關(guān)因素，雖然還有很多潛在的機制尚不明確。我們通過SEER數(shù)據(jù)庫總結(jié)了印戒細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移模式，但SEER數(shù)據(jù)庫也存在一定的缺點。第一，印戒細(xì)胞癌常見的腹膜轉(zhuǎn)移的情況并沒有被記錄在SEER數(shù)據(jù)庫，而只記錄印戒細(xì)胞癌比較少見的轉(zhuǎn)移部位，肝臟、肺、骨骼、淋巴結(jié)和腦；第二，化療方案、伴隨疾病、營養(yǎng)狀態(tài)和復(fù)發(fā)情況也沒有記錄在SEER數(shù)據(jù)庫。

總之，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是胃印戒細(xì)胞癌和結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌患者預(yù)后差的獨立危險因素。胃印戒細(xì)胞癌患者伴有腦轉(zhuǎn)移時預(yù)后最差，而結(jié)直腸印戒細(xì)胞癌患者伴有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時預(yù)后最差。

致謝

所有作者感謝SEER數(shù)據(jù)庫為我們免費提供這些高質(zhì)量數(shù)據(jù)。本研究受到國家自然科學(xué)基金（81330011和81790631）和國家基礎(chǔ)研究計劃（2013CB531401）的資助。

Compliance with ethics guidelines

Jingjing Wu, Daiqiong Fang, Da Man, Wenrui Wu,Qing Wang, Yating Li, Jianzhong Ye, and Lanjuan Li declare that they have no conflict of interest or financial conflicts to disclose.

Appendix A. Supplementary data

Supplementary data to this article can be found online at https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.06.007.