樸希洋 田 山 董衛(wèi)國

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD) 是臨床上常見的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包含克羅恩病(Crohn′s disease，CD)和 潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)。該疾病的腸外表現(xiàn)具有多樣性，包括結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、強直性脊柱炎和復發(fā)性阿弗他潰瘍等，其中一些腸外表現(xiàn)可先于腸道原發(fā)病出現(xiàn)，而一旦出現(xiàn)某一種腸外表現(xiàn)，患者發(fā)生其他腸外表現(xiàn)的風險亦隨之升高[1]。 美國胃腸病學會最近關(guān)于預防保健的指南強調(diào)了管理腸外風險的重要性[2]。慢性炎癥與心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)確立，多項研究表明，炎癥性疾病患者的炎癥標志物升高可加快心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展[3，4]。目前關(guān)于炎癥性腸病的心血管系統(tǒng)表現(xiàn)的報道較少。本文就炎癥性腸病與心律失常、缺血性心臟病、心力衰竭、靜脈血栓栓塞癥、心包炎以及心肌炎的相關(guān)性進行綜述，以提高廣大臨床醫(yī)生對炎癥性腸病的心血管系統(tǒng)表現(xiàn)的認識。

一、心律失常(arrhythmia)

越來越多的證據(jù)表明房性和室性心律失常與IBD有關(guān)。室性心律失常與QT間期延長和QT離散度(QTd)增大有關(guān)[5，6]。 Bharati等[7]研究發(fā)現(xiàn)QT間期延長與心室肌的慢性炎癥有關(guān)。已知患有IBD的患者具有慢性炎癥和炎癥標志物的升高，例如IL-6和CRP。 這種炎癥可能是導致心室異常復極/去極化的致病因素。一項單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)各年齡段IBD人群QTc間期延長(<30歲，28.6%；30～60歲，44.6%；>60歲，51.9%)明顯高于此前研究中納入的一般人群(>40歲，6.3%；> 55歲，11.1%)[5]。QT離散度(QTd)反應不同部位心肌細胞復極過程的不一致性和區(qū)域復極差別，QTd增大可導致嚴重的室性心律失常。一項觀察性病例對照研究發(fā)現(xiàn)與對照組比較，12.2%UC和14.5%CD患者QTcd延長(P<0.05)[6]。

心房顫動(atrial fibrillation，AF,簡稱房顫)是日常臨床實踐中最長遇到的心律失常，它增加了腦卒中的風險，從而增加了發(fā)生率和病死率。炎癥已被證明在房顫的發(fā)展中發(fā)揮作用，炎性細胞和炎性介質(zhì)具有調(diào)節(jié)心臟電生理學和結(jié)構(gòu)的特性,心肌細胞中的鈣穩(wěn)態(tài)受腫瘤壞死因子，血小板衍生生長因子和白細胞介素-2的調(diào)節(jié)，這與動作電位持續(xù)時間的增加和縮短有關(guān)。通過TNF的炎癥使心房肌Cx40和Cx43表達下調(diào)。髓過氧化物酶、血小板衍生生長因子和腫瘤壞死因子激活成纖維細胞，其表達基質(zhì)金屬肽酶和轉(zhuǎn)化生長因子β，導致膠原合成和心房纖維化增加。 TNF還增加心肌細胞凋亡和肌溶解。這些變化導致異質(zhì)性心房傳導并增加了對心房顫動的易感性[8]。Pattanshetty等[9]研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者的AF患病率較普通人群顯著升高(11.3%vs 0.9%，P=0.000)。Kristensen等[10]比較了24499例IBD患者和> 235000例對照者，并在1996年～2011年間對IBD患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)IBD與心房顫動和腦卒中的發(fā)病風險增加有關(guān)，并且IBD發(fā)作間期(IRR=2.63)和持續(xù)性活動期(IRR=2.06)的AF發(fā)生率增加，而緩解期卻沒有(IRR=0.97; 95%CI：0.88～1.08)。P波離散度被認為是AF發(fā)展的危險因素，一項研究發(fā)現(xiàn)IBD患者的P波離散度顯著高于對照組(P=0.027)[11]。Chao等[12]證明了心房電機械間期與心房重構(gòu)有關(guān)，陣發(fā)性心房顫動患者心房電機械延遲(atrial electromechanical delay，AEMD)的持續(xù)時間顯著增加。EfeTH等[11]研究發(fā)現(xiàn)無論是活動期還是緩解期IBD患者，與對照組比較AEMD明顯延長。

建議在IBD患者中常規(guī)采用心電圖進行多次評估，以明確IBD患者是否存在心律失常，并對患者進行密切隨訪，因為及時的干預可以降低因心律失常而引起的心血管事件的發(fā)生率和病死率。

二、缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)

慢性系統(tǒng)性炎癥在動脈粥樣硬化的發(fā)病機制中具有重要作用，升高的C反應蛋白(CRP)水平和循環(huán)促炎細胞因子(包括TNF-α)可能導致內(nèi)皮細胞和血小板功能障礙，這是動脈粥樣硬化的已知前體。IBD患者上述炎性介質(zhì)水平升高可能是IHD[包括心肌梗死(MI)和心絞痛]的高風險因素[13]。IBD與IHD之間的關(guān)系已在多個臨床試驗中進行了研究，并在Meta分析中進行了評估。研究結(jié)果與Meta分析是矛盾的，一些研究和Meta分析發(fā)現(xiàn)IBD患者罹患缺血性心臟病風險增加，而其他研究并未發(fā)現(xiàn)IBD會增加缺血性心臟病的發(fā)病風險。

1.研究顯示IBD和IHD之間有關(guān)聯(lián):一項大型丹麥隊列研究發(fā)現(xiàn)在IBD診斷后的第1年內(nèi)，IHD風險顯著增加(IRR=2.13，95%CI:1.91～2.38)。 在IBD診斷后1～13年的隨訪期間，IHD的風險為1.22(95%CI:1.14～1.30)，有皮質(zhì)類固醇使用史的患者發(fā)生IHD的風險高于從未使用皮質(zhì)類固醇的患者(IRR=1.37， IRR=1.23)，同樣，使用5-氨基水楊酸的IHD風險(IRR=1.16， 95%CI:1.06～1.26)低于非使用者(IRR=1.36， 95%CI:1.22～1.51)，筆者還觀察到使用硫唑嘌呤或TNF-α拮抗劑治療的患者的IHD風險降低。在同一研究中，IBD患者女性的IHD風險(IRR=1.33， 95%CI：1.21～1.46)高于男性(IRR=1.14， 95%CI：1.04～1.26)，P=0.03。在一項關(guān)于IBD患者心血管疾病發(fā)病風險的Meta分析中同樣得出相似結(jié)論[14,15]。

2.研究顯示IBD和IHD之間沒有關(guān)聯(lián):兩項采用英國醫(yī)學研究數(shù)據(jù)庫(General Practice Research Database，GPRD)進行的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)于早期心肌梗死的風險，UC或CD患者的風險與普通患者比較沒有增加，UC患者的HR為0.78(95%CI：0.55～1.09，P=0.15)和CD患者HR為0.90(95%CI:0.57～1.42，P=0.64)。在疾病持續(xù)時間和心肌梗死風險方面，疾病持續(xù)時間較長的UC患者的MI風險并不高于疾病持續(xù)時間≤5年的患者(盡管HRs隨時間顯著增加)，在CD患者中， MI反而隨著疾病持續(xù)時間的延長而降低，并且對于患有>20年的CD患者，MI顯著降低[16，17]。 一項觀察性研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)IBD患者與對照組比較IHD的風險沒有增加(RR=1.23，95%CI:0.94～1.62,I2=98%，P<0.001)[18]。一項對1965～2006年間發(fā)表的IBD患者的心血管(cardiovascular，CV)病死率進行了系統(tǒng)評價，研究發(fā)現(xiàn)CD與UC的心血管標化死亡比(standardized mortality ratio，SMR)比較差異無統(tǒng)計學意義。相反，這兩項研究表明UC的心血管SMR比較，差異有統(tǒng)計學意義，UC的Meta-SMR為0.9(95%CI:0.8～1.0)，CD的Meta-SMR為1.0(95%CI:0.8～1.1)。

這種不一致的研究結(jié)論使得在指導臨床實踐中變得困難，但研究不能忽視在患有IBD的患者中IHD風險增加的情況。筆者發(fā)現(xiàn)陽性關(guān)聯(lián)的研究中年輕患者、女性和疾病活動期的患者患心血管疾病的風險較高，因此筆者建議在初步診斷具有上述情況的IBD患者中提供適當?shù)闹委熞詫崿F(xiàn)疾病的持續(xù)緩解并積極進行相關(guān)心血管疾病危險因素(高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、吸煙狀況、BMI等)的篩查與診治。

三、心力衰竭(heart failure ，HF)

心力衰竭(HF)是各種心血管疾病的嚴重表現(xiàn)或終末階段，是全球呈增長趨勢的心臟疾病之一[19]。研究表明腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平升高不僅與HF嚴重程度有關(guān)，而且可引起與HF相關(guān)的結(jié)構(gòu)性心臟改變[20]。 TNF-α已被證實是參與炎癥性腸病(IBD)發(fā)病機制的重要細胞因子，炎癥性腸病中的腸道炎癥，特別是在活動期間，細菌脂多糖(一種TNF-α誘導劑)可通過受損的腸道屏障易位到循環(huán)中從而引起循環(huán)系統(tǒng)促炎介質(zhì)水平的升高與心肌損傷[21]。

一項大型的丹麥全國性隊列研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，IBD患者的心力衰竭住院風險增加37%(IRR=1.37)。IBD活動特異性分析顯示，在發(fā)作期間與持續(xù)活動時心力衰竭發(fā)生住院治療的風險顯著增加(IRR=2.54， IRR=2.73)，IBD緩解期間卻沒有(IRR=1.04)[21]。目前，TNF-α拮抗劑是治療中重度炎癥性腸病的主要手段，多項研究也評估了它是否可用于治療心力衰竭。最初的小型隨機、雙盲、安慰劑對照研究表明，采用依那西普治療3個月對于晚期心力衰竭患者是安全且耐受良好的，并且可使左心室(LV)射血分數(shù)和LV重塑以及患者功能狀態(tài)得到改善。然而，兩項較大的隨機對照試驗(RCT)表明，不同劑量的依那西普對RENAISSANCE(P=0.17)或RECOVER(P=0.34)所研究的慢性心力衰竭患者(NYHA Ⅱ～Ⅳ級)的臨床狀態(tài)沒有影響，較高劑量的依那西普對上述兩項研究中慢性心力衰竭導致死亡或住院的綜合結(jié)果(RENEWAL)沒有影響。ATTACH試驗是一項使用英夫利昔單抗的較小隨機對照試驗，同樣沒有表現(xiàn)出臨床狀態(tài)的顯著變化,但接受非FDA批準的高劑量英夫利昔單抗(10mg/kg)治療的患者死亡風險增加(HR=2.84， 95%CI：1.01～7.97)。Curtis等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與非暴露組比較，所有暴露于TNF-α拮抗劑的CD患者新發(fā)心力衰竭的相對風險無顯著增加(RR=1.2)。

總之，關(guān)于抗TNF拮抗劑治療是否可引起的心功能不全目前尚無定論。一些IBD治療指南已經(jīng)指出抗TNF-α藥物應謹慎在心功能不全患者中使用并且在NYHA Ⅲ～Ⅳ級的HF患者中禁用[23]。筆者建議有心功能不全病史的IBD患者在行TNF-α拮抗劑治療之前應由心臟病專家進行評估，并密切監(jiān)測心臟功能，如果患者在治療期間出現(xiàn)新的或惡化的心力衰竭應立即停止治療。

四、靜脈血栓栓塞癥(venous thrombosis embolism，VTE)

相關(guān)文獻報道一致認為IBD與血栓栓塞性疾病密切相關(guān)。IBD可通過誘導血小板增多，凝血因子Ⅴ、Ⅶ和纖維蛋白原水平升高，抗凝血酶Ⅲ缺乏，自身抗體破壞凝血級聯(lián)，組織因子微粒的參與等途徑促進血栓形成，IBD患者中TNF-α和IL-6水平升高導致組織因子表達上調(diào)，從而促進內(nèi)皮細胞進入促凝血狀態(tài)[24]。在1137例IBD患者和71672例匹配對照組中，IBD患者血栓栓塞的總體風險顯著增加(HR=3.4，95%CI：2.7～4.3，P=0.000)，在IBD活動期間進一步惡化(HR=8.4，95%CI:5.5～12.8，P=0.000)。在618例患者的回顧性研究中，Miehsler等[25]研究發(fā)現(xiàn)IBD患者靜脈血栓栓塞的發(fā)生率(6.2%)與匹配對照組(1.6%)或類風濕性關(guān)節(jié)炎患者(2.1%)比較顯著升高，當IBD患者處于臨床緩解期時，發(fā)生77%的血栓事件?？紤]到IBD患者VTE風險較高，加拿大胃腸病協(xié)會發(fā)布的VTE管理指南中建議對無活動性出血的中重度活動期IBD患者進行抗凝治療以預防血栓形成。

五、心包炎與心肌炎(pericarditis and myocarditis)

研究估計，25%～36%的IBD患者至少會出現(xiàn)一種腸外表現(xiàn)，在其心臟并發(fā)癥中，急性心包炎似乎是最常見的，占報告病例的70%，心肌炎占10%。心包炎與心肌炎的發(fā)生可能與疾病的活動無關(guān)，其可在IBD診斷之前、同時或之后出現(xiàn)。臨床醫(yī)生可能難以確定此類并發(fā)癥是由于疾病本身引起還是藥物的不良反應。

大多數(shù)合并IBD的心肌炎的報告涉及伴隨氨基水楊酸鹽的治療，目前已經(jīng)提出了幾種用于美沙拉嗪誘導的心肌炎的機制：①IgE介導的過敏反應; ②直接心臟毒性;③細胞介導的超敏反應; ④體液免疫反應。涉及針對美沙拉嗪和心肌組織產(chǎn)生的抗體之間的交叉反應性的理論被認為是最可靠的。 也有相關(guān)病例報告描述了IBD患者在開始使用英夫利昔單抗和硫唑嘌呤治療后不久發(fā)生心肌炎或心包炎的情況[26]。藥物引起的心肌炎臨床表現(xiàn)通常在2～4周內(nèi)發(fā)生，但在停藥和使用類固醇治療后癥狀可消退。同樣，IBD相關(guān)藥物引起的心包炎也在口服阿司匹林并停藥后癥狀消失。

雖然IBD相關(guān)藥物引起的心包炎與心肌炎發(fā)生率低且主要描述為孤立病例，但臨床醫(yī)生也不能忽視IBD患者在服用相關(guān)藥物期間出現(xiàn)的發(fā)熱、胸悶、胸痛等癥狀，必要時可行超聲心動圖、心臟磁共振、心內(nèi)膜心肌活檢等相關(guān)檢查明確診斷，因為及時的診斷和治療可以預防或減少心包炎與心肌炎引起的心血管不良事件的發(fā)生。

綜上所述，IBD患者的心血管系統(tǒng)表現(xiàn)多樣，主要包括心律失常、缺血性心肌病、心力衰竭、靜脈血栓栓塞癥、心包炎以及心肌炎等，且往往缺乏特異性。筆者建議對具有心臟表現(xiàn)的IBD患者進行密切的監(jiān)測與隨訪，以更深入的研究其發(fā)病機制，并采取多學科聯(lián)合診治的方式尋找有效的治療或來預防心血管不良事件的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量。