鄧智毅，王世飛

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院耳鼻咽喉科，貴州 遵義 563099;

2.遵義醫(yī)科大學(xué)耳鼻咽喉科教研室，貴州 遵義 563099)

鼓室硬化(tympanosclerosis)是指中耳鼓室黏膜發(fā)生的結(jié)締組織退行性變，主要病理變化為透明樣變和鈣化，常造成患者進行性的不可逆?zhèn)鲗?dǎo)性聽力損失。鼓室硬化可發(fā)生于鼓膜固有層和中耳鼓室周結(jié)締組織的鼓室任何部位。其在慢性中耳炎中的發(fā)生率為3%～43%[1]。鼓室硬化的發(fā)病機制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)不典型，容易誤診漏診，臨床上存在諸多爭議。本文對近五年來關(guān)于鼓室硬化的研究進展綜述如下。

1 病因

鼓室硬化是中耳鼓室腔黏膜(包括鼓膜固有層)在炎癥等各種原因刺激下出現(xiàn)的病理生理變化。光鏡下主要表現(xiàn)為透明樣變及鈣磷沉積，電鏡下表現(xiàn)為磷酸鈣化合物及其周圍纏繞的膠原纖維，其以鼓膜和聽骨鏈為最主要發(fā)病部位，較少累及乳突[2]。除此之外，鼓岬部、上鼓室等處也是其可能的原發(fā)部位。鼓室硬化的主要原因為感染、機械損傷及自身免疫紊亂和醫(yī)源性操作[3]。

1.1 感染因素 遷延不愈的慢性化膿性中耳炎是鼓室硬化形成的最主要因素，最新的《中耳炎臨床分類和手術(shù)分型指南》將鼓室硬化明確歸為中耳炎后遺癥疾病類別[4]。動物實驗也證明鼓膜內(nèi)侵襲性細菌注射會導(dǎo)致遲發(fā)的鼓室硬化，有研究證明，骨橋蛋白與鼓室硬化的發(fā)生發(fā)展存在不可分割的聯(lián)系[5]，跟隨炎癥因子趨化而來的巨噬細胞分泌的骨橋蛋白進入細胞間質(zhì)，連接間質(zhì)組織和羥基磷沉積物，是鼓室硬化形成過程的關(guān)鍵步驟[6]。轉(zhuǎn)化生長因子β1與鼓室硬化被認為也有密切關(guān)系，轉(zhuǎn)化生長因子β1既可以加速細胞間質(zhì)的膠原集聚和纖維化，也能夠上調(diào)金屬蛋白酶(MMPs)，發(fā)揮其促進細胞外基質(zhì)退行性變的作用[7]。

1.2 醫(yī)源性因素 分泌性中耳炎鼓室置管是主要的醫(yī)源性因素。有學(xué)者[5]分析認為，分泌性中耳炎患者鼓室長期處于缺氧環(huán)境，在行置管術(shù)后出現(xiàn)鼓膜內(nèi)突發(fā)高氧環(huán)境，從而引發(fā)氧自由基損傷。也有學(xué)者[8]認為通氣管與鼓膜的摩擦亦與之發(fā)生聯(lián)系。國內(nèi)有研究[9]發(fā)現(xiàn)中耳炎患者出現(xiàn)鼓室硬化的發(fā)生率為5.00%～30.00%，Pereira等[8]學(xué)者行系統(tǒng)評價鼓室置管后出現(xiàn)鼓室硬化的發(fā)病率為32.00%。最極端的數(shù)據(jù)為Jassar P等[10]研究者隨訪9年后得到的數(shù)據(jù)表明：50.00%的患者出現(xiàn)鼓室硬化。從這個數(shù)據(jù)看分泌性中耳炎患者好像難逃聽力下降的悲觀宿命。也有學(xué)者[8]通過豚鼠模型發(fā)現(xiàn)，通氣管留置時間與發(fā)病率呈正相關(guān)。

1.3 其它因素 除了以上兩種因素，機械損傷、自身免疫紊亂、高血鈣和基因易感也參與到鼓室黏膜硬化的發(fā)展過程中[11]。

2 發(fā)生發(fā)展機制

鼓室硬化的發(fā)展過程，本質(zhì)上是一種無菌性壞死。在各種因素刺激下，鼓室膠原纖維細胞變性、膠原纖維增生、細胞結(jié)構(gòu)消失、灌注減少，最終形成密度一致、成分均勻的硬化病灶[12]。鼓室硬化與耳硬化癥不同，兩者在形成的機制上有顯著差異。鼓室硬化病變范圍大，深及黏膜下層。除了鐙骨固定，鐙骨周圍也往往出現(xiàn)病灶，而耳硬化癥一般僅引起中耳鼓室內(nèi)鐙骨的固定。

2.1 氧自由基 鼓室置管術(shù)后，鼓室內(nèi)氧分壓升高，鼓室內(nèi)活性氧的生成加快，吞噬細胞超氧化物自由基生成增加[13]，出現(xiàn)后續(xù)病理生理變化。近來，也有研究者發(fā)現(xiàn)鼓室硬化患者鼓室內(nèi)局部氧自由基增加的同時，相關(guān)抗氧化物質(zhì)出現(xiàn)下調(diào);同時，如果使用抗氧化劑，可以延緩鼓室硬化的病理生理進展[12]。

2.2 一氧化氮系統(tǒng)(NOS) 近年來的實驗研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)型NOS酶鏈反應(yīng)的上調(diào)和內(nèi)皮型NOS的解耦聯(lián)，通過產(chǎn)生一氧化氮等代謝毒性物質(zhì)，并通過核因子κB途徑趨化炎癥細胞分泌炎癥介質(zhì)，進而降低鼓膜及鼓室黏膜的抗氧化能力[12]。

2.3 骨保護素/核因子κB受體活化因子配體(OPG/RANKL) OPG/RANKL是骨、軟骨發(fā)展分化的重要通路，其也參與血管、骨骼、免疫系統(tǒng)及腫瘤等諸多活動機制[14]。有研究者認為OPG/RANKL通路與膽脂瘤形成、耳硬化癥發(fā)生和鼓室硬化發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[12]。實驗證明：巨噬細胞激活是相關(guān)病理生理機制的開始，其可生長分化成破骨細胞，干預(yù)OPG/RANKL/RANK比例，開始啟動骨重塑。在此期間各多種炎癥因子炎癥細胞共同作用，開始鼓室硬化的進程。

3 動物實驗

鼓室硬化機制復(fù)雜，病因多樣，影響因素不穩(wěn)定，但是耳科醫(yī)生探索鼓室硬化發(fā)生發(fā)展機制的研究從來沒有停止。制備鼓室硬化動物模型方式主要有：鼓膜內(nèi)注射細菌、鼓膜置管造口、咽鼓管封堵和負壓等[5]，取得的研究結(jié)果也并不一致。

3.1 鼓膜切開置管法 鼓膜切開法模擬分泌性中耳炎鼓室置管術(shù)后的病理生理機制，鼓膜切開法制作的鼓室硬化模型術(shù)后滿一周即可形成鈣化斑[15]，模型與鼓室硬化典型的病理學(xué)改變貼合性好[16]，實驗周期短，被認為操作方便、穩(wěn)定性高[5]，但是也有學(xué)者提出不同意見，在李琰等[17]研究者的豚鼠模型中，鈣化的出現(xiàn)需要3～6個月。

3.2 細菌注射法 細菌注射法主要通過急性侵襲性細菌誘發(fā)鼓室感染性炎癥制備鼓室硬化模型，鼓室鈣化形成需要約8周時間，此法實驗周期久，成功率低，但是可以更詳細地觀察硬化形成過程，實驗結(jié)果較穩(wěn)定[5]。

3.3 藥物治療 鼓室硬化在動物實驗中的藥物治療主要有維生素E和抗氧化劑[18]，研究者認為有可能是其抑制了高氧對鼓室黏膜組織的刺激，能減速鼓室黏膜硬化過程[18]，但是并不能抑制其發(fā)展[8]，動物實驗研究表明鈣離子拮抗劑能延緩鼓室硬化的發(fā)生，研究者分析有可能是通過阻斷鈣通道，干擾巨噬細胞的趨化和分泌，下調(diào)骨形成蛋白-2的表達來實現(xiàn)的[19]。也有研究者實驗證明N硝基L精氨酸甲酯能夠延緩鼓室硬化進程，學(xué)者推測有可能其本身是一氧化氮合酶的競爭性抑制劑，能夠降低過氧硝酸鹽形成來實現(xiàn)抗硬化功能[20]。輔酶Q10、維生素C、左旋肉堿、咖啡酸苯乙基酯、銀杏葉提取物等也都有能夠抑制鼓室硬化的報道[21]，但具體機制仍然不詳。

4 臨床特點

鼓室硬化患者多數(shù)有耳道長期反復(fù)流膿病史，干耳后伴有明顯聽力下降。在耳內(nèi)鏡下可以觀察到鼓膜硬化患者鼓膜有鈣化斑，鼓膜貼補術(shù)后聽力改善不大，而全鼓室硬化型患者會出現(xiàn)鼓膜突出、灰白，暴露出來的錘骨柄明顯，也有部分患者有骨導(dǎo)閾值上升現(xiàn)象，純音測聽報告提示為混合性聾[22]。但是大部分患者術(shù)后會有骨導(dǎo)的提高，研究者認為有可能是與聽骨鏈相關(guān)手術(shù)改善了前庭窗的活動度有關(guān)系[22]。

5 影像學(xué)表現(xiàn)

顳骨是人體最復(fù)雜的結(jié)構(gòu)之一，氣房、骨質(zhì)、軟組織、黏液交織，因此鼓室硬化患者CT表現(xiàn)不典型，呈現(xiàn)出部分非特異性表現(xiàn)：鼓室鼓竇軟組織影，聽骨鏈毛糙、中斷等。有學(xué)者指出：鼓室鼓竇軟組織影出現(xiàn)率、聽骨鏈毛糙、中斷出現(xiàn)率、骨質(zhì)破壞出現(xiàn)率與聽骨鏈病變嚴(yán)重程度正相關(guān)[23]。也有學(xué)者的研究表明，CT對聽骨鏈中斷的診斷準(zhǔn)確率并不高，研究者的數(shù)據(jù)中聽骨鏈中斷的漏診率高達51.60%[23]，CT在聽骨鏈重建術(shù)前評估中有重要價值。鼓室鼓竇的高密度鈣化影是CT診斷鼓室硬化的高特異性的影響提示[24]，但是其敏感性低[25]。單純性顳骨CT檢查仍然存在一定局限性，因此，有學(xué)者提出來顳骨CT聯(lián)合純音測聽對鼓室硬化進行診斷，研究者認為純音測聽可以很好地補充顳骨CT對于聽骨鏈狀況判斷不足的劣勢，臨床數(shù)據(jù)顯示兩者聯(lián)合有86.18%的準(zhǔn)確率[25]。

6 治療

鼓室硬化癥的主要治療方式是手術(shù)。近年來也有研究發(fā)現(xiàn)某些非手術(shù)治療措施表現(xiàn)出積極的治療效果，例如維生素E、抗氧化劑[26]、鈣通道阻滯劑[19]及N硝基L精氨酸甲酯[20]等藥物對鼓室硬化癥有積極的療效。鼓室硬化按照病變范圍及嚴(yán)重程度分為4型[4]：Ⅰ型為硬化僅局限在鼓膜;Ⅱ型為錘骨和或砧骨固定，而鐙骨活動正常;Ⅲ型為錘骨、砧骨活動，鐙骨固定，或合并鐙骨上結(jié)構(gòu)缺如;Ⅳ型為全鼓室硬化，全聽骨鏈硬化。主要的手術(shù)方式包括鼓室成型術(shù)、鐙骨相關(guān)手術(shù)和振動聲橋植入術(shù)。手術(shù)的指導(dǎo)思想是清除硬化灶和重建聽骨鏈。綜合國內(nèi)外目前的數(shù)據(jù)，手術(shù)的綜合有效率約60.00%，近年來，隨著耳內(nèi)鏡技術(shù)在耳科的廣泛應(yīng)用，鼓室硬化手術(shù)治療也出現(xiàn)了一些新的手術(shù)方式和新觀點。

目前鼓室成形術(shù)在鼓室硬化中開展最為廣泛。鼓室硬化患者雖有長期流膿病史，但是出現(xiàn)聽力下降就診時，大多已經(jīng)干耳，多數(shù)患者對于術(shù)后聽力有較高要求。雖然大多數(shù)鼓室硬化患者聽骨鏈完整，但是大量臨床數(shù)據(jù)表明，Ⅲ型鼓室成型較Ⅰ型鼓室成型的聽力可以得到更長期穩(wěn)定的提高，所以有研究者主張術(shù)中同期切除砧骨、錘骨頭、聽小骨植入的Ⅲ型鼓室成形術(shù)[27];研究者指出鼓室黏膜和聽骨鏈韌帶組成的皺襞在穩(wěn)定患者長期有效聽力方面有著重要作用，手術(shù)切除黏膜及所屬硬化灶能夠短期恢復(fù)聽骨鏈活動度，但失去黏膜皺襞灌注的聽骨鏈極易再發(fā)硬化固定，大量患者無法避免二次手術(shù)的命運[22]。張紹興等[28]總結(jié)的關(guān)于鼓室硬化的手術(shù)方案有下面幾個：①Ⅰ型單純鼓膜硬化型，僅采用鼓膜修補術(shù)。不影響傳導(dǎo)及手術(shù)操作的鼓膜硬化，可以不做處理。②Ⅱ型鼓室硬化(錘砧固定型)，適用于病變僅僅存在于上鼓室的患者，此類患者病變范圍大，錘骨和砧骨周圍存在大量硬化灶，聽骨鏈往往失去活動能力，但鐙骨完整且活動良好，可以行耳道入路上鼓室開放術(shù)。術(shù)中需要清理掉砧骨、錘骨頭，清除硬化灶后再行鼓室成形術(shù)Ⅱ型，使用自體聽骨或者部分聽骨行聽骨鏈重建。③Ⅲ型鼓室硬化(鐙骨固定型)，硬化灶侵犯鐙骨，并且鐙骨失去活動能力，鐙骨板上結(jié)構(gòu)存在的病例，手術(shù)應(yīng)該從清理鐙骨和附近硬化灶開始。鼓室段面神經(jīng)術(shù)中需仔細保護。硬化癥清理完成后，如果鐙骨還有活動的情況，則行鼓室成形術(shù)Ⅱ型及鼓膜修補手術(shù)。針對術(shù)后聽覺功能未改善的患者，6個月后行第2次手術(shù)探查。當(dāng)鐙骨底板及周圍病變徹底清除后，鐙骨仍完全固定的病例，則采取如下分期：Ⅰ期修補鼓膜，6個月后Ⅱ期行鐙骨底板開窗植入術(shù);若鐙骨板上結(jié)構(gòu)不存在，則首先進行鐙骨周圍病灶清除;當(dāng)硬化癥清除后鐙骨活動者，則采取鼓室成形術(shù)Ⅲ型及鼓膜修補手術(shù)，采用自體聽骨或者全聽骨于鐙骨底板之上固定。當(dāng)鐙骨底板周圍的病灶清理后仍完全固定者，則Ⅰ期修補鼓膜，6個月后Ⅱ期行鐙骨底板開窗、鐙骨底板打孔植入術(shù)或全聽骨植入術(shù)。④Ⅳ型鼓室硬化：硬化灶累及整個鼓室，此類患者常伴隨膽脂瘤或者鼓竇乳突受累。其主要手術(shù)方式則根據(jù)病變范圍和程度決定具體乳突根治和鼓室成形手術(shù)。針對鼓室成型手術(shù)，有學(xué)者認為夾層法有更高的治愈率[29]，可以接近100%，報道中內(nèi)置法的成功率在95%以下[30-31]。也有學(xué)者主張清理鈣化斑同期行乳突根治術(shù)，此舉有可能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[32]。

針對全鼓室硬化患者，應(yīng)采用耳后入路手術(shù)，適當(dāng)擴大骨性外耳道，探查鼓室、聽骨，必要時探查并開放鼓室、乳突，累及后鼓室者，亦開放面隱窩及鼓室竇。有學(xué)者考慮到清理錘骨柄周硬化組織時常出現(xiàn)錘骨柄撕脫，對于維護鼓膜正常形態(tài)有不利影響，從這一角度，學(xué)者提出先清理錘骨柄再切除錘骨頭的手術(shù)方式[22]。也有研究者指出[33]，鐙骨肌腱的保留往往引發(fā)患者遲發(fā)聽力下降，有可能是因為鐙骨肌腱往往為鼓室硬化所受累，基于此，研究者主張術(shù)中不保留鐙骨肌腱的手術(shù)方式。鐙骨底板的固定往往是因為底板周圍的環(huán)韌帶病變引起，所以有研究者指出[22]，術(shù)中可以同期行鐙骨撼動術(shù)來防止術(shù)后鐙骨底板固定，但是該手術(shù)術(shù)后聽力的提高仍不十分確定。針對鐙骨固定的主要手術(shù)方式是鐙骨底板打孔全聽骨植入或者活塞式人工鐙骨的手術(shù)方式[34]。王維安等[35]研究者認為且鐙骨底板打孔優(yōu)勢明顯，也有報道震動聲橋植入術(shù)對于鼓室硬化亦有一定治療作用[36]。

近年來，內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展迅速，在耳科手術(shù)中廣泛應(yīng)用，耳內(nèi)鏡清晰度高、廣視野、多角度，展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景，很多耳科醫(yī)生做了大量的相關(guān)工作。對于病變不累及乳突腔的患者，可以單純行全內(nèi)鏡下鼓室探查硬化灶清理手術(shù)，常用的耳內(nèi)鏡包括常規(guī)0度鏡和30度鏡，劉婷等[29]總結(jié)全耳內(nèi)鏡下鼓室硬化手術(shù)方案如下：①Ⅰ型鼓室硬化：行單純鼓室成形Ⅰ型手術(shù)。夾層法最為常用：耳內(nèi)鏡下腎上腺素鹽水局部注射，直角圓刀在距鼓環(huán)5 mm處作右上象限(右側(cè)耳)環(huán)形切口，鈍性分離外耳道皮瓣直達鼓環(huán)，剔除鼓膜纖維層的鈣化灶，探查聽骨鏈形態(tài)及功能，取得耳屏軟骨并清理部分周圍軟骨，移植軟骨，使移植物展開并嚴(yán)密貼近纖維層穿孔位置，外耳道皮瓣覆蓋移植物，填塞物填塞鼓膜前下角及外耳道。②鼓室硬化Ⅱ型：行耳內(nèi)鏡下鼓室探查+鼓室成形Ⅱ型。手術(shù)步驟：剝脫上皮層、纖維層，同上法暴露鼓環(huán)，右側(cè)(左側(cè)耳)解剖暴露鼓索神經(jīng)，探查聽骨鏈形態(tài)和活動度，解剖暴露砧鐙關(guān)節(jié)，磨除上鼓室外側(cè)壁部分骨質(zhì)，解剖并清理上鼓室病變，移除聽小骨，零度鏡及角度鏡交替探查清理后、上鼓室，部分聽骨移植于鐙骨頸，余手術(shù)步驟同上。③鼓室硬化Ⅲ型及Ⅳ型患者，鐙骨結(jié)構(gòu)存在，行耳內(nèi)鏡下鼓室探查加鼓室成形Ⅱ型;若鐙骨底板存在且功能尚可，則行耳內(nèi)鏡下鼓室探查加鼓室成形Ⅲ型，需注意探查解剖鐙骨周鈣化灶，保護前庭窗;對于鐙骨上結(jié)構(gòu)缺如，鐙骨底板功能良好的病例，則采用全聽骨TORP重建聽力。

耳內(nèi)鏡在鼓室硬化手術(shù)中有著傳統(tǒng)顯微鏡不具備的優(yōu)勢：鼓室硬化的鈣化斑常見位置有三個：①上鼓室與錘砧復(fù)合體;②殘余鼓膜周圍;③鐙骨前庭窗周圍[28]。這些解剖位置深在，在顯微鏡下的充分暴露需要較大的皮膚切口，需要清理、清除大量病灶前干擾視野之正常組織，耳內(nèi)鏡下手術(shù)存在天然優(yōu)勢。耳內(nèi)鏡能夠深入顳骨相關(guān)腔隙，徹底地暴露術(shù)野。耳內(nèi)鏡下的手術(shù)徑路更符合中耳顳骨正常解剖，對于年輕醫(yī)生更容易上手。窄帶成像也在耳內(nèi)鏡下的鼓室硬化手術(shù)中有著明顯優(yōu)勢，鈣化的組織在窄帶成像下呈現(xiàn)出與正常組織不同的色調(diào)變化，能夠幫助術(shù)者識別正常組織和鈣化組織。窄帶成像技術(shù)也能夠幫助術(shù)者識別重要解剖結(jié)構(gòu)，避免相關(guān)手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。鼓室竇、后鼓室、面神經(jīng)后下方和頸靜脈球下方的硬化灶即使在正常的顯微鏡下也難以暴露[37]，而這些部位在耳內(nèi)鏡下能夠得到很好的暴露和妥善的處理，大大拓展了耳科醫(yī)生對于復(fù)雜鼓室硬化的處理能力。當(dāng)然，耳內(nèi)鏡下的鼓室硬化手術(shù)也有其天生不足，單手持械的操作需要耳科醫(yī)師的適應(yīng)，反復(fù)地擦拭鏡頭也有可能影響手術(shù)操作的連續(xù)性，耳內(nèi)鏡下的手術(shù)操作也難以形成立體視覺，穩(wěn)定性有可能受影響。綜上所述，不論采用以上哪種手術(shù)方式及藥物治療方法，提高鼓室硬化術(shù)后的長期聽力都是不容易的，長期隨訪都能夠發(fā)現(xiàn)明顯的患者術(shù)后聽力下降的現(xiàn)象，這也是亟待解決的問題。

隨著基礎(chǔ)研究的深入，耳鼻喉科醫(yī)生對鼓室硬化的認識也更加全面，其診療技術(shù)也逐步提高。鼓室硬化的治療也不再以手術(shù)治療作為唯一治療方法，非手術(shù)治療方式的實踐，顳骨影像學(xué)技術(shù)的進步，耳內(nèi)鏡技術(shù)的廣泛應(yīng)用，擴展了耳科醫(yī)生對于患者病情的評估，擴大了治療手段的選擇范圍，在保證安全有效的前提下，實現(xiàn)了微創(chuàng)。但是我們?nèi)悦媾R很多問題，長期穩(wěn)定改善患者聽力仍然不能實現(xiàn)，耳科醫(yī)生從來沒有停止對于鼓室硬化的研究，而這些研究也必將造福相關(guān)患者。