黃 蜜 李 瑋

湖南省長(zhǎng)沙市第三醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科 410000

TXNIP是一相對(duì)分子質(zhì)量為46kDa的蛋白質(zhì)。研究者發(fā)現(xiàn)在酵母雙雜交系統(tǒng)中TXNIP能與TRX結(jié)合，首次發(fā)現(xiàn)它的生物學(xué)功能可能與氧化應(yīng)激有關(guān)。 TXNIP功能異常與多種人類疾病如糖尿病、消化系統(tǒng)疾病和心血管疾病等相關(guān)。近年來(lái)，關(guān)于TXNIP在肺部疾病中作用也日益受到關(guān)注。TXNIP所介導(dǎo)的氧化應(yīng)激在呼吸系統(tǒng)疾病如支氣管哮喘、COPD、肺癌、急性肺損傷、胸腔積液等的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的調(diào)控作用。

1 TXNIP的結(jié)構(gòu)特性

TXNIP是由39個(gè)氨基酸殘基組成的分子量為46kD的蛋白, 表達(dá)于多種組織細(xì)胞中。TXNIP通過與Trx的結(jié)合, 降低 Trx 氧化還原能力,導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生，它們之間的相互作用是TXNIP發(fā)揮生物學(xué)功能的經(jīng)典途徑[1]。由于Trx在生物組織細(xì)胞內(nèi)的生理功能主要是參與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激, 因此TXNIP與Trx的相互作用, 也稱為氧化還原依賴作用[2]。 TXNIP屬于α-arrestin蛋白家族, 該家族的蛋白成員具有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，分別是SH3和PPxY,TXNIP能與許多其他蛋白相互作用, 是TXNIP發(fā)揮生物學(xué)作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

2 硫氧還蛋白結(jié)合蛋白與肺部疾病

TXNIP可在導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的壓力如熱休克、紫外線、γ射線、抗癌劑等的刺激下表達(dá)增加，它通過抑制TRX的生物活性而增加氧化應(yīng)激的敏感性。Chilosi M等人證實(shí)了TXNIP存在于多種組織細(xì)胞中, 包括心、肺、腎等, 他們發(fā)現(xiàn)TXNIP主要分布于細(xì)胞質(zhì)中, 與TRX的定位是一致的,包括肺泡細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞[3]等并且調(diào)控著細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。近年來(lái)呼吸系統(tǒng)氧化應(yīng)激相關(guān)性疾病已成為危害人類健康的一大類疾病，因此亟待加強(qiáng)肺部氧化應(yīng)激疾病的相關(guān)研究,而越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)TXNIP在肺部疾病中發(fā)揮著重要作用。

2.1 支氣管哮喘 支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是一種嚴(yán)重影響人類健康的常見的慢性氣道疾病之一。它是以氣道紊亂性炎癥、氣道反應(yīng)性增高和可逆的氣道阻塞為主，最終引起氣道重塑和肺功能的不可逆變化。它與嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)募集到氣道相關(guān)。而EOS是參與哮喘病理過程的炎癥細(xì)胞之一，早在2005年南方醫(yī)科大蔡紹曦研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TXNIP與支氣管哮喘嗜酸性粒細(xì)胞的存活、炎癥介質(zhì)的釋放及支氣管肺功能明顯相關(guān)[4]。隨后該研究團(tuán)隊(duì)通過進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證實(shí)了氣道上皮TXNIP參與了哮喘的發(fā)生發(fā)展,相應(yīng)的哮喘治療可能影響氣道上皮TXNIP mRNA的水平。 氣道上皮細(xì)胞內(nèi)的TXNIP通過影響氣道上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和TSLP(胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素)的表達(dá)參與了哮喘的發(fā)病過程，它們還發(fā)現(xiàn)甲苯二異氰酸酯—白蛋白復(fù)合物(TDI-HSA)通過上調(diào)TXNIP的表達(dá)而促進(jìn)氣道上皮細(xì)胞TSLP的表達(dá),可能是TDI誘發(fā)哮喘的機(jī)制之一。因此，明確TXNIP在哮喘氣道上皮調(diào)控氣道炎癥中的作用,有利于深入認(rèn)識(shí)哮喘的發(fā)病機(jī)制。由此尋找有意義的靶點(diǎn),為探索哮喘更有效的治療手段提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和理論依據(jù)[5]。

2.2 COPD COPD是一種常見的、可以預(yù)防和治療的疾病，以持續(xù)呼吸癥狀和氣流受限為特征。肺部及全身慢性炎癥是慢阻肺的重要發(fā)病機(jī)制，而氧化應(yīng)激是COPD最重要的發(fā)病機(jī)制。氧化應(yīng)激是指活性氧(ROS)的產(chǎn)生過多或/和機(jī)體抗氧化能力下降，導(dǎo)致ROS清除不足。香煙煙霧能引起氧化應(yīng)激和激發(fā)肺內(nèi)的炎癥反應(yīng)進(jìn)而參與了COPD的發(fā)生發(fā)展。2008年研究發(fā)現(xiàn)暴露于香煙煙霧的情況下，來(lái)源于猴子及人類氣道組織中的支氣管上皮細(xì)胞在處于亞融合狀態(tài)時(shí)更容易受損。而本實(shí)驗(yàn)室在熏吸香煙的基礎(chǔ)上，氣道內(nèi)2次注入脂多糖法建立大鼠COPD模型，分別將能上調(diào)和下調(diào)TXNIP的兩種藥物SAHA(伏立諾他)和替米沙坦進(jìn)行灌胃實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)替米沙坦干預(yù)組大鼠肺功能指標(biāo)較COPD組升高，而SAHA干預(yù)組中肺功能指標(biāo)較COPD組下降。而且肺內(nèi)ROS含量在替米沙坦組則較COPD組降低，由此發(fā)現(xiàn)TXNIP在COPD的發(fā)病機(jī)制中具有氧化損傷的作用。與此同時(shí)，藥物干預(yù)使得大鼠體內(nèi)TXNIP發(fā)生變化導(dǎo)致大鼠肺組織病理學(xué)也隨之變化，進(jìn)一步說明TXNIP有促使COPD肺泡結(jié)構(gòu)惡化的作用。因此，為尋找導(dǎo)致TXNIP活性和基因表達(dá)下降的因素可能是防止COPD進(jìn)展的有效途徑[6]。通過該項(xiàng)研究暗示著TXNIP可能作為關(guān)鍵靶點(diǎn)來(lái)治療COPD而應(yīng)用于臨床。

2.3 急性肺損傷 急性肺損傷(ALI)是危重癥病人中發(fā)病率和致死率比較高的疾病。盡管目前取得了許多關(guān)于ALI在病理生理學(xué)方面的研究進(jìn)展，但是仍然缺乏更有效的方式來(lái)治愈該疾病。多種分子機(jī)制參與了ALI的發(fā)病和進(jìn)展，包括氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[7]。ALI表現(xiàn)為過度的炎癥反應(yīng)、肺組織中性粒細(xì)胞的過度浸潤(rùn)、促炎癥因子的釋放、肺泡上皮細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，最終導(dǎo)致肺水腫氣體交換障礙。

TXNIP在肺損傷動(dòng)物模型中與炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)暗示了TXNIP在介導(dǎo)急性肺損傷的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用[8]。Rajam?ki K等[9]人指出，在ROS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激條件下，TXNIP通過與NLRP3結(jié)合促進(jìn)了炎癥細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6的分泌，進(jìn)而激活了NF-κB因子和MAPK信號(hào)通路，導(dǎo)致了ALI的發(fā)生。證實(shí)了TXNIP/NLRP3的活化參與ALI的發(fā)病機(jī)制，而TXNIP主要起著阻止抗氧化的作用。而國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)在脂多糖誘導(dǎo)的小鼠炎癥性肺損傷模型中注入蒙花苷通過活化Nrf2能部分抑制TXNIP/NLRP3和MAPK信號(hào)通路，從而減輕了小鼠急性肺損傷的發(fā)生[10]。因此有學(xué)者認(rèn)為蒙花苷提取物有可能具有治療ALI的希望。

2.4 肺癌 我國(guó)人口占世界人口20%，肺癌發(fā)病率和死亡率卻分別占世界人口的35.6%和37.6%。此外，由于診斷偏晚，5年存活率僅為15.6%[11]。肺癌的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果。而發(fā)現(xiàn)肺癌相關(guān)基因蛋白能為人類提供判斷預(yù)后、轉(zhuǎn)移的分子標(biāo)志物,找到治療肺癌的靶點(diǎn),從而提高肺癌病人的生存率。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[12]VDUP1蛋白在非小細(xì)胞肺癌組織中低表達(dá)而在肺癌相對(duì)應(yīng)正常組織中表達(dá)量較高。Yan Li等人[13]發(fā)現(xiàn)在低氧條件下，非小細(xì)胞肺癌組織中TXNIP的表達(dá)是上調(diào)的，且TXNIP的高表達(dá)也許是預(yù)后差的一個(gè)生物標(biāo)記物。隨后Hong等指出酪氨酸激酶抑制劑能上調(diào)肺癌組織中TXNIP的表達(dá)，活化PI3K/AKt/mTOR信號(hào)通路將會(huì)抑制TXNIP[14]。這些研究結(jié)果暗示著TXNIP可能在未來(lái)人類肺癌治療中具有深遠(yuǎn)的意義。

綜上，近年來(lái)隨著對(duì)TXNIP研究的逐步深入，發(fā)現(xiàn)TXNIP不僅參與了機(jī)體的氧化還原反應(yīng)，而且還與細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、凋亡密切相關(guān)。通過基因手段或研發(fā)藥物來(lái)調(diào)節(jié)TXNIP，從而阻止一些肺部疾病如哮喘、COPD、ALI、肺癌等的發(fā)展將具有深遠(yuǎn)應(yīng)用前景。患者血清或支氣管肺泡灌洗液中的TXNIP水平將會(huì)作為一種有用的生物學(xué)標(biāo)記物幫助人類來(lái)評(píng)估TXNIP在肺部疾病中的作用。隨著研究的深入，TXNIP誘導(dǎo)物將會(huì)為研發(fā)新藥、防治疾病提供新的發(fā)展方向。