夏維波

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科、國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730

糖尿病患者常合并心血管疾病，研究顯示，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍[1]，致死性心血管事件發(fā)生率同樣高于非糖尿病患者[2]。因此，預(yù)防和治療糖尿病合并的心血管疾病，對(duì)糖尿病患者的治療和管理來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑是近年來(lái)上市的新型口服降糖藥物，目前在中國(guó)已經(jīng)上市的有西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀和阿格列汀。隨著DPP-4抑制劑的廣泛使用，其心血管安全性也受到關(guān)注。本文對(duì)DPP-4抑制劑的心血管影響的相關(guān)臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)分析，以評(píng)價(jià)其心血管安全性。

1 DPP-4抑制劑對(duì)心血管系統(tǒng)的胰外作用

DPP-4抑制劑通過(guò)抑制DPP-4，阻斷內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和糖依賴性胰島素釋放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)的降解, 以血糖依賴性方式升高胰島素水平，降低胰高糖素水平，改善2型糖尿病患者的高糖狀態(tài)和血脂異常，最終對(duì)心臟和血管的結(jié)構(gòu)及功能起到保護(hù)作用[3]。另一方面，DPP-4抑制劑可通過(guò)多種胰外作用來(lái)降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。

Chinda等[4]認(rèn)為，在心肌缺血再灌注時(shí)，DPP-4抑制劑可通過(guò)防止有效不應(yīng)期縮短、減少室性早搏的數(shù)量、增加室顫閾值、減少梗死面積，穩(wěn)定心肌缺血時(shí)的電生理狀態(tài)，降低心肌缺血時(shí)的心律失常可能性，并調(diào)整氧化應(yīng)激時(shí)心肌細(xì)胞的線粒體功能，從而達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞的目的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，DPP-4抑制劑西格列汀預(yù)處理對(duì)心肌缺血再灌注損傷有顯著的保護(hù)作用[5]；DPP-4抑制劑還可減少心肌炎癥、心肌纖維化，維持心肌舒張功能[6]，減少心肌梗死后大鼠室性心律失常的發(fā)生[7]；使自發(fā)性高血壓大鼠的血壓下降[8]，以及改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等[9]。在2型糖尿病患者中的研究，也得出了類似的結(jié)果。PROLOGUE亞組分析[10]結(jié)果提示，西格列汀能夠有效延緩2型糖尿病患者心肌舒張功能障礙的發(fā)生[(-30.9±9.8%) vs(-11.0±9.0)%，P=0.001]。此外，西格列汀還可以顯著降低2型糖尿病患者血液中炎癥因子水平，如血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A-LDL，SAALDL)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，還可以升高抗炎活性因子白介素10(interleukin-10，IL-10)的水平[11]。前瞻性的對(duì)照研究還發(fā)現(xiàn)，西格列汀可明顯改善伴有冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能和炎癥狀態(tài)，超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)水平顯著降低(1.60mg/L vs 0.70mg/L，P＜0.01)[12]。

2 DPP-4抑制劑的心血管安全性評(píng)價(jià)

DPP-4抑制劑通過(guò)降低血糖、血脂及多種胰腺外作用來(lái)降低2型糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制已經(jīng)得到多項(xiàng)基礎(chǔ)和臨床研究的證實(shí)。那么，針對(duì)DPP-4抑制劑進(jìn)行的心血管結(jié)局試驗(yàn)(cardiovascular outcomes trials，CVOT)是否同樣得到了心血管安全的結(jié)果呢？下面，我們將針對(duì)DPP-4抑制劑所有的心血管安全性相關(guān)研究進(jìn)行匯總分析。

2.1 CVOT研究

(1)西格列?。篢ECOS研究[13]納入已確診心腦血管疾病的年齡≥50歲的2型糖尿病患者，平均隨訪3年，觀察主要心血管事件發(fā)生，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中風(fēng)、需住院治療的不穩(wěn)定心絞痛。研究顯示，組間主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率無(wú)顯著差異(西格列汀組對(duì)安慰劑組：11.4% vs 11.6%，P=0.65)；西格列汀不增加這部分患者的心力衰竭致住院風(fēng)險(xiǎn)(心力衰竭致住院風(fēng)險(xiǎn)西格列汀組和對(duì)照組均為3.1%；心力衰竭致住院后死亡風(fēng)險(xiǎn)西格列汀組為29.8%，對(duì)照組為28.8%)。

(2)沙格列?。篠AVOR-TIMI 53研究[14]是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，平均隨訪2.1年。主要終點(diǎn)是心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中的復(fù)合終點(diǎn)事件。研究發(fā)現(xiàn)，沙格列汀組和安慰劑組這一主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率相似(分別為7.3%和7.2%，P=0.99)。重要的次要終點(diǎn)是心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建或心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)事件。治療組和安慰劑組次要終點(diǎn)事件的發(fā)生率也相似(分別為12.8%和12.4%，P=0.66)。與安慰劑組相比, 沙格列汀治療顯著增加心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)(沙格列汀組對(duì)安慰劑組：3.5% vs 2.8%，P=0.007)。

(3)利格列汀：CARMELINA研究[15]納入的患者為心血管和(或)腎臟并發(fā)癥[已有腎功能受損證據(jù)，伴或不伴心血管疾病(cardiovascular diseases，CVD)高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利格列汀組中患者發(fā)生導(dǎo)致主要終點(diǎn)的心血管事件的比例與安慰劑組相似(12.4% vs 12.1%)；在因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)方面并無(wú)差異(HR=0.90，95%CI 0.74～1.08，P=0.2635)。CARMELINA研究結(jié)果驗(yàn)證了利格列汀用于2型糖尿病伴高心血管或腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)患者的心血管安全性。

(4)阿格列?。篍XAMINE研究[16]證實(shí)，阿格列汀不增加伴有急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者的主要不良心血管事件(main adverse cardiac events，MACE)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(阿格列汀治療組16.0%，對(duì)照組16.5%，HR：0.98，95%CI 0.86～1.12)；且阿格列汀不增加心力衰竭致住院風(fēng)險(xiǎn)(阿格列汀治療組3.1%，對(duì)照組2.9%，HR：1.07，95%CI 0.79～1.46)。

以上4項(xiàng)研究提示DPP-4抑制劑對(duì)糖尿病患者心血管結(jié)局事件整體是安全的。

2.2 心血管事件的薈萃分析或真實(shí)世界研究

(1)西格列?。夯仡櫺缘年?duì)列研究[17]顯示，西格列汀可降低年齡＞30歲、無(wú)心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管疾病CVD事件發(fā)生率(3.41% vs 5.17%，P＜0.001)。真實(shí)世界研究[18]同樣顯示，西格列汀可持續(xù)減少伴隨和(或)不伴隨心血管疾病2型糖尿病患者的心血管(cardiovascular，CV)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(治療12個(gè)月時(shí)P=0.003，治療48個(gè)月時(shí)P=0.04)。

(2)維格列?。篗eta分析和非干預(yù)性隊(duì)列分析研究均提示，維格列汀不增加2型糖尿病患者的心腦血管(RRs＜1)[19]和CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(心肌梗死、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、卒中、充血性心力衰竭以及CV復(fù)合終點(diǎn)的IRR和95%CI均接近于1)[20]。

(3)沙格列?。夯仡櫺院颓罢靶訫eta分析結(jié)果均提示，沙格列汀不增加CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)HR：0.43，95%CI 0.23～0.80[21]，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)HR：0.75，95%CI 0.46～1.21[22]。

(4)利格列汀：Meta分析和對(duì)雙盲、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行的匯總分析顯示[23,24]，利格列汀不增加CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。最新公布的CARMELINA研究[15]結(jié)果提示，DPP-4抑制劑利格列汀即便在伴有心血管疾病和(或)腎臟疾病，包括終末階段的心力衰竭、腎功能減退患者中使用也是安全的。

(5)阿格列?。簩?duì)阿格列汀2期試驗(yàn)和3個(gè)臨床研究(隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn))的匯總分析顯示[25]，阿格列汀治療組和對(duì)照組CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比率沒(méi)有明顯不同(HR：0.635，95%CI 0.0～1.41)。

以上研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑不增加心血管風(fēng)險(xiǎn)，其中西格列汀還可減少心血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)生率。

2.3 心肌梗死和心力衰竭的研究

(1)西格列?。阂豁?xiàng)單臂、前瞻性、多中心研究[26]證實(shí)，年齡≥20歲的2型糖尿病患者經(jīng)過(guò)西格列汀治療12個(gè)月，急性心肌梗死的發(fā)生率為0.53%，心力衰竭惡化的發(fā)生率為0.53%。

(2)維格列?。簩?duì)維格列汀的40個(gè)3期和4期雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行回顧性Meta分析[27]發(fā)現(xiàn)維格列汀組MACE發(fā)生率為0.86%，對(duì)照組為1.20%(MH RR：0.82，95%CI 0.61～1.11)；心力衰竭發(fā)生率維格列汀組為0.43%，對(duì)照組為0.45%(M-H RR：1.08，95%CI 0.68～1.70)。動(dòng)物試驗(yàn)[28]發(fā)現(xiàn)，維格列汀對(duì)心肌梗死后心力衰竭的心功能沒(méi)有實(shí)質(zhì)性的保護(hù)作用。

(3)沙格列?。呵罢靶匝芯縖29]評(píng)估沙格列汀的應(yīng)用與急性心肌梗死的相關(guān)性，證實(shí)沙格列汀不增加急性心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(沙格列汀治療組急性心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為0.32%～0.40%，與對(duì)照組急性心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似，HRs風(fēng)險(xiǎn)比率接近于1)。

(4)利格列?。阂豁?xiàng)開(kāi)放的、觀察性、非交叉、回顧性隊(duì)列研究[30]顯示，對(duì)于伴有急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)或急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)的≥40歲的2型糖尿病患者，利格列汀治療與CVD死亡、心肌梗死、缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加不相關(guān)，不增加心力衰竭致住院的風(fēng)險(xiǎn)(5.2% vs 5.1%，P=0.964)。

(5)阿格列?。篍XAMINE研究[16]證實(shí)，阿格列汀不增加伴有急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者的心力衰竭致住院風(fēng)險(xiǎn)。

以上研究發(fā)現(xiàn)，除沙格列汀外，其他DPP-4抑制劑均不增加心肌梗死和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 血管內(nèi)皮功能的研究

(1)西格列汀：一項(xiàng)前瞻性的對(duì)照研究證實(shí)[31]，對(duì)于2型糖尿病伴有CAD和內(nèi)皮功能紊亂的患者，西格列汀治療明顯改善伴有CAD糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能和炎癥狀態(tài)；西格列汀治療組外周血管內(nèi)皮功能改善的比例更高[西格列汀治療組(62.4±59.2)%，對(duì)照組(15.9±22.0)%，P＜0.01]；西格列汀治療明顯降低hsCRP的水平(從1.60mg/L降至0.70mg/L，P＜0.01)。PROLOGUE亞組分析[32]顯示，西格列汀對(duì)2型糖尿病患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度有明顯的抑制作用(平均厚度減少：-0.096mm，最大厚度減少：-0.162mm)。

(2)利格列?。弘S機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，利格列汀有改善2型糖尿病患者內(nèi)皮功能和神經(jīng)血管微循環(huán)功能的趨勢(shì)(P=0.05)，減少炎性因子的表達(dá)(IFNγ：P＜0.05，IL-6：P=0.03，IL-12：P＜0.03，MIP-1：P＜0.04)[33]，還能明顯改善微血管功能(充血區(qū)域增加34%，靜息血流量增加34%，峰值血流量增加25%)[34]。

2.5 心肌缺血再灌注損傷的研究

(1)西格列?。阂豁?xiàng)動(dòng)物研究[35]證實(shí)，西格列汀預(yù)處理對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷有顯著的保護(hù)作用(降低梗死面積、抑制ST段升高、降低心肌酶升高、升高心率和左心室發(fā)展壓力)。

(2)維格列?。阂豁?xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)[36]觀察了維格列汀與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用對(duì)缺血后再灌注損傷心肌保護(hù)作用，證實(shí)維格列汀、二甲雙胍、維格列汀+二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用改善誘導(dǎo)冠脈缺血再灌注損傷后心率變化、左室功能，減少梗死面積。另一項(xiàng)動(dòng)物研究[37]也證實(shí)，維格列汀能夠減少心肌缺血再灌注損傷后的梗死面積(梗死面積減少44%)，改善心肌功能障礙。

西格列汀還具有額外的心血管獲益。一項(xiàng)動(dòng)物研究證實(shí)[38]，西格列汀可減少心肌炎癥、纖維化，維持心肌舒張功能(西格列汀治療組炎性因子TNF-α、IL-6和CCL2表達(dá)水平減少)。另一項(xiàng)動(dòng)物研究證實(shí)[39]，西格列汀可減少心肌梗死后室性心律失常的發(fā)生(西格列汀治療組心律失常評(píng)分更低)。PROLOGUE亞組分析[10]結(jié)果證實(shí)，西格列汀能夠延緩心肌舒張功能障礙的發(fā)生，24個(gè)月后西格列汀治療組環(huán)速度峰值(e′)的比率(E/e′)更低[-(30.9±9.8)% vs -(11.0±9.0)%，P=0.001)]。前瞻性研究[40]還發(fā)現(xiàn)，西格列汀可降低高CV風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者與白蛋白尿改善相關(guān)的血壓水平，收縮壓和舒張壓各降低(7.0±18.9)mmHg和(-5.1±11.7)mmHg水平。

3 心血管安全性研究帶來(lái)的啟示

3.1 為何DPP-4抑制劑的部分研究證實(shí)有心血管獲益，而心血管結(jié)局試驗(yàn)卻是中性上述DPP-4的大型心血管結(jié)局研究的受試者具有以下特點(diǎn)：基線年齡較大、糖尿病病程較長(zhǎng)，且多合并心血管疾病。TECOS[13]研究入組的受試者年齡超過(guò)50歲，均伴有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。籗AVOR-TIMI 53[14]研究入組的受試者年齡在65歲以上，確診有心血管疾病(80%)或合并多重心血管危險(xiǎn)因素(20%)；EXAMINE研究[16]入組的患者全部合并急性冠脈綜合征；CARMELINA研究[15]納入了均具有高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和高腎臟風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病患者。

一些臨床研究結(jié)果的確顯示出了DPP-4抑制劑對(duì)糖尿病患者可帶來(lái)心血管獲益，而這些大型研究結(jié)果證實(shí)了DPP-4抑制劑的心血管安全性，但未顯示出心血管的臨床獲益，其原因可能是入組人群的特點(diǎn)造成的。在這些合并心血管疾病，尤其是晚期心血管疾病的糖尿病患者中，觀察到直接心血管結(jié)局改變的可能性較小。可以推測(cè)，對(duì)于病程短、年輕或者不合并心腦血管疾病的患者，DPP-4抑制劑可能會(huì)帶來(lái)額外的心血管獲益，但仍需要臨床研究證實(shí)。

3.2 伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者，使用DPP-4抑制劑的安全性DPP-4抑制劑的大型心血管結(jié)局試驗(yàn)結(jié)果顯示出，在一些伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者中，使用DPP-4抑制劑是安全的。這些患者包括：①老年患者。老年患者病程長(zhǎng)，常合并心血管并發(fā)癥，且更易發(fā)生低血糖。②合并心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，如肥胖、高血脂等。③合并心血管疾病的患者。這些患者通常在選用降糖藥時(shí)，要特別關(guān)注藥物的安全性，而DPP-4抑制劑在這些患者中使用的安全性較高。盡管，臨床研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)更多的心血管獲益，但至少提示使用DPP-4抑制劑對(duì)伴有心血管高危因素的2型糖尿病患者，是安全的。

4 小結(jié)

2型糖尿病的治療不僅僅要關(guān)注降糖，還需綜合管理來(lái)降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于降糖藥物，也應(yīng)關(guān)注其對(duì)心血管結(jié)局的影響。DPP-4抑制劑除了具有降低血糖的作用，還可以通過(guò)降糖外的作用來(lái)保護(hù)心血管，如保護(hù)心肌、降低血壓、降低局部炎癥因子的表達(dá)，改善血管內(nèi)皮功能異常等。多項(xiàng)大型CVOT研究也證實(shí)了DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者中使用的心血管安全性。對(duì)這些CVOT研究的入組人群進(jìn)行分析可以發(fā)現(xiàn)，老年患者、病程長(zhǎng)以及合并心血管風(fēng)險(xiǎn)因素或疾病的糖尿病患者，除沙格列汀會(huì)增加心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)外，使用DPP-4抑制劑進(jìn)行降糖治療是安全的。