趙維綱

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科、國家衛(wèi)生和計劃生育委員會內(nèi)分泌重點實驗室，北京 100730

自1993年Kaplan等[1]首次以發(fā)表論文的形式明確提出了真實世界研究的概念以來，真實世界研究日益成為醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域關(guān)注的焦點之一，同時真實世界證據(jù)也成為了醫(yī)療衛(wèi)生決策者、執(zhí)業(yè)者、研究者、醫(yī)藥企業(yè)共同關(guān)注的熱點話題。近年來，國際上多個臨床研究組織和監(jiān)管機構(gòu)先后頒布了關(guān)于真實世界研究的指南或工作指導(dǎo)意見。2016年12月，美國國會頒布了《21世紀治愈法案》，要求美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)在醫(yī)療產(chǎn)品審批和監(jiān)管程序中納入真實世界證據(jù)[2]；2017年，中國臨床醫(yī)學(xué)真實世界研究施行規(guī)范專家委員會頒布了《中國臨床醫(yī)學(xué)真實世界研究施行規(guī)范》[3]等。2018年12月6日，F(xiàn)DA發(fā)布的《真實世界證據(jù)方案框架》[4]為實現(xiàn)真實世界證據(jù)支持藥品審批決策的目標提供了一個相對清晰的路線圖。美國FDA局長Scott Gottlieb博士指出，真實世界證據(jù)提供潛在的信息來源，可以補充、增強和擴大我們對如何最佳使用醫(yī)療產(chǎn)品的理解，改進現(xiàn)有的醫(yī)療服務(wù)。目前，真實世界研究已廣泛應(yīng)用于糖尿病領(lǐng)域，本文通過對相關(guān)真實世界研究進行分析，探討我國糖尿病控制現(xiàn)狀及改善策略。

1 真實世界研究的定義及特點

真實世界研究是指在真實臨床、社區(qū)或家庭環(huán)境下獲取多種數(shù)據(jù)，從而評價某種治療措施對患者健康真實影響的研究[5]。真實世界研究包括觀察性研究和試驗性研究，其中觀察性研究進一步分為描述性研究(病例個案報告、單純病例、橫斷面研究)和分析性研究[(巢式)病例對照研究、注冊研究、隊列研究]；試驗性研究即實效性臨床研究(Pragmatic randomized clinical trial，PRCT)[3,6]。真實世界研究可圍繞多種問題展開，包括病因、診斷、治療、預(yù)后及臨床預(yù)測等。病因研究是研究危險因素與疾病之間的關(guān)系，以及引起人體發(fā)病的機制；診斷研究是研究某類新方法對特定疾病診斷的準確度研究，以判斷新診斷方法的臨床價值；治療性研究是研究某類治療方案對特定疾病的療效及不良反應(yīng)的研究；預(yù)后研究，是對疾病發(fā)展不同結(jié)局的可能性預(yù)測以及與影響其預(yù)后的因素研究；臨床預(yù)測研究是尋找出對疾病診斷或疾病轉(zhuǎn)歸的最佳預(yù)測指標或癥狀等[6]。

真實世界研究中數(shù)據(jù)來源廣泛，其數(shù)據(jù)類型可以是研究數(shù)據(jù)，如基于特定研究目的的患者調(diào)查、患者注冊登記研究，以及基于真實醫(yī)療條件開展的干預(yù)性研究數(shù)據(jù)；也可是非研究數(shù)據(jù)，多種機構(gòu)日常監(jiān)測、記錄、儲存的各類與健康相關(guān)的數(shù)據(jù)，如醫(yī)院電子病歷、醫(yī)保理賠數(shù)據(jù)庫、公共衛(wèi)生調(diào)查與公共健康監(jiān)測(如藥品不良事件監(jiān)測)、出生/死亡登記項目等[7]。

真實世界研究具有多個優(yōu)勢：①相對于隨機對照研究，真實世界研究以真實臨床場景為研究環(huán)境，對研究對象常采用相對較少的排除條件，使納入人群有較好代表性。因此，更適用于在廣泛人群中評價療法的實際效果和安全性[8]。②所有干預(yù)可以在受試者知情選擇下進行，且不存在接受無效治療的情況。因此，真實世界研究易滿足倫理學(xué)要求[9]。③真實世界研究樣本量通常較大，因而具有更高的統(tǒng)計效能，更有利于解決罕見疾病和事件所帶來的問題，也可更好地處理治療效應(yīng)在不同人群之間的差異。同時，真實世界研究納入的研究對象異質(zhì)性高，可進行亞組分析，并建立特定人群的風(fēng)險-獲益模型[10]。④因真實世界研究的觀察時限一般較長，故真實世界研究可對臨床意義更廣泛的結(jié)局指標進行評價，如治愈率、病死率、復(fù)發(fā)率、傷殘情況等，更好地反映治療方法的遠期效應(yīng)和安全性[11]。不過真實世界研究也存在一定缺陷[5,12]：一方面，電子健康檔案、疾病登記表等數(shù)據(jù)來源的建立并非以研究為目的，故其所提供數(shù)據(jù)的準確性、可靠性以及與所研究問題的相關(guān)性難以保證；另一方面，針對治療結(jié)局的評價，除實效性隨機對照試驗外，觀察性真實世界研究由于沒有采用隨機設(shè)計方案，組間基線、預(yù)后情況總是或多或少地存在差異，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。即便使用復(fù)雜的統(tǒng)計學(xué)方法盡量消除可能的混雜，但在最大程度上也僅能處理已知的混雜因素，而無法處理未知的混雜因素。

2 糖尿病領(lǐng)域的真實世界研究

真實世界研究在糖尿病領(lǐng)域的應(yīng)用已得到廣泛關(guān)注及肯定。第78屆美國糖尿病學(xué)會(American Diabetes Association，ADA)年會上[13]舉辦了關(guān)于糖尿病的真實世界證據(jù)專題會，來自新奧爾良Ochsner糖尿病臨床研究組主任Lawrence Blonde醫(yī)學(xué)博士在會上發(fā)言，指出“真實世界證據(jù)可以提供藥物的有效性信息，無需對試驗人群進行嚴格控制和監(jiān)測”，以及“將隨機對照試驗和真實世界證據(jù)相結(jié)合，可以為管理當局、支付方，特別是每天實踐的臨床醫(yī)生提供有價值的補充信息”。

目前，多項真實世界研究用于驗證降糖藥物的實際臨床療效及安全性。例如：GRADE研究——比較2型糖尿病中常用的四種降糖藥物磺脲類、二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑、胰島素與二甲雙胍聯(lián)用的長期降糖療效和結(jié)局[14]；CVD-REAL研究——在2型糖尿病患者中評價新型降糖藥物鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium-glucose co-transporter-2，SGLT-2)抑制劑的心力衰竭住院和全因死亡風(fēng)險[15]；CREDIT研究——評價接受胰島素治療的2型糖尿病患者中血糖控制與心血管事件關(guān)系[16]。真實世界研究幫助推動了糖尿病治療理念的發(fā)展，評估藥物在真實世界中的治療效果，更符合臨床實際，重在外部有效性，完善了治療藥物從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的循證證據(jù)體系，幫助驗證降糖藥物實際療效并探究治療新策略。真實世界研究結(jié)果表明，在對糖尿病患者選擇治療目標及治療方案時，應(yīng)遵循“ABCD”原則，也就是根據(jù)患者的年齡(Age)、體重(Body weight)、并發(fā)癥(Complication)以及病程(Duration)特點，評估其相應(yīng)低血糖風(fēng)險、體重增加風(fēng)險、藥物選擇的局限性以及患者自我管理的依從性，設(shè)定個體化的血糖控制目標，選擇風(fēng)險小的治療藥物[17,18]。

多項真實世界研究對當前糖尿病控制現(xiàn)狀進行了分析。美國全國健康與營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果顯示，在成人糖尿病患者中糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)＜7.0%的比例僅在50%左右[19]。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會“糖化血紅蛋白監(jiān)測網(wǎng)”項目組于2009～2012年在全國范圍內(nèi)調(diào)查2型糖尿病患者的血糖控制狀況，發(fā)現(xiàn)整體達標率低，HbA1c達標率僅30%～35%，約50%的患者合并至少1種伴隨疾病[20]。《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告(2015年)》數(shù)據(jù)[21]顯示，中國18歲及以上糖尿病患者的疾病知曉率僅為36.1%，治療率為33.4%，控制率為30.6%。

由于真實世界中患者的臨床情況比嚴格設(shè)計的臨床試驗入組患者的情況復(fù)雜得多, 所以可能會存在真實世界研究結(jié)果與臨床試驗結(jié)果不一致的現(xiàn)象。Carls等[22]比較了在真實世界研究和隨機對照研究中2型糖尿病患者使用相同藥物治療后的血糖控制情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在真實世界研究中使用GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑治療的患者HbA1c分別下降-0.52%和-0.51%，而在隨機對照試驗中該數(shù)據(jù)分別為-1.30%和-0.68%。Elliott等[23]對比了4項真實世界研究和2項隨機對照試驗中1型糖尿病患者的低血糖事件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，真實世界研究中所有類型(嚴重、非嚴重、夜間)低血糖的發(fā)生率均高于隨機對照試驗。因此，即使已有充分的隨機對照研究證據(jù)證實了降糖藥物的療效，仍需得到真實世界研究的進一步檢驗。

3 中國基礎(chǔ)胰島素治療的真實世界研究與思考

隨著糖尿病病程的延長和進展，胰島β細胞功能進行性下降，2型糖尿病患者最終需要啟動胰島素治療?；A(chǔ)胰島素占人每日生理胰島素分泌量的50%，機體內(nèi)源性的糖生成主要來源于肝臟的糖異生和糖原分解。空腹狀態(tài)下的基礎(chǔ)胰島素與升血糖的拮抗激素相互作用，是保證肝糖穩(wěn)定輸出和維持基礎(chǔ)狀態(tài)下的血糖(空腹血糖)在正常水平的主要調(diào)節(jié)因素[24]。ORBIT(Observational Registry of Basal Insulin Treatment)研究是一項在全國進行的評價中國基礎(chǔ)胰島素起始治療情況的觀察性登記研究，共納入了全國8個地區(qū)、209家醫(yī)院18995例口服降糖藥控制不佳(HbA1c≥7%)的成年2型糖尿病患者，研究詳細觀察了患者基線時、起始基礎(chǔ)胰島素治療3個月、6個月時的臨床指標。該研究發(fā)現(xiàn)，起始胰島素治療時，患者平均HbA1c水平已高達9.6%，平均空腹血糖高達11.7mmol/L，平均病程6.4年，且超過1/3的患者已合并并發(fā)癥[25]。治療6個月時，僅56.6%患者進行了胰島素劑量調(diào)整，胰島素劑量僅增加0.03IU/(kg·d)[26]。ORBIT研究反映出我國2型糖尿病患者存在起始基礎(chǔ)胰島素治療晚，且起始胰島素治療后劑量調(diào)整不充分等問題。

此外，ORBIT研究還評估了地特胰島素、甘精胰島素和中性魚精蛋白鋅胰島素(neutral protamine hagedorn)三種基礎(chǔ)胰島素的總體療效和安全性。口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者，起始基礎(chǔ)胰島素治療6個月時HbA1c＜7%的達標率為40.8%，空腹血糖＜7mmol/L的達標率為42.5%，總體療效肯定。研究中超過70%使用地特胰島素和甘精胰島素的患者在研究期間沒有更換過基礎(chǔ)胰島素類型，總體依從性良好[26]。研究結(jié)果還顯示，地特胰島素改善HbA1c水平和空腹血糖水平與甘精胰島素相似，顯著優(yōu)于NPH；三種基礎(chǔ)胰島素治療組的嚴重低血糖發(fā)生率無顯著差異，NPH治療組輕度低血糖發(fā)生率最高；地特胰島素治療組體重增加最少[27]。地特胰島素作為新一代長效胰島素類似物，分子結(jié)構(gòu)獨特，作用更接近生理性基礎(chǔ)胰島素分泌。多項研究[28-31]也證實了地特胰島素的臨床優(yōu)勢，有效降低空腹血糖及HbA1c水平的同時，低血糖風(fēng)險小、體重增加少，且體內(nèi)變異性低。

基于上述真實世界研究，我國2型糖尿病患者基礎(chǔ)胰島素治療存在起始較晚、劑量調(diào)整不充分等問題。應(yīng)根據(jù)患者個體特點，選用療效優(yōu)、安全性好、依從性佳的基礎(chǔ)胰島素進行治療。及時啟動胰島素治療，對于2型糖尿病患者在改善生活方式和使用口服降糖藥物治療3個月無法實現(xiàn)血糖達標時(HbA1c≥7.0%)可起始胰島素治療；新診斷2型糖尿病患者HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1mmol/L伴明顯高血糖癥狀時，可給予短期胰島素強化治療。此外，起始胰島素治療后應(yīng)根據(jù)患者血糖監(jiān)測結(jié)果，及時充分調(diào)整胰島素劑量。

4 小結(jié)

近年來，國內(nèi)外對真實世界研究的關(guān)注度日益增加。真實世界研究在糖尿病領(lǐng)域的應(yīng)用也得到廣泛肯定，推動了糖尿病治療理念的發(fā)展，并被用于驗證降糖藥物實際療效與探究治療新策略。真實世界研究結(jié)果提示，目前，中國糖尿病患者的血糖控制狀況很不理想，需及時起始基礎(chǔ)胰島素類似物。長效基礎(chǔ)胰島素類似物——地特胰島素因其分子結(jié)構(gòu)獨特，作用更接近生理性基礎(chǔ)胰島素分泌，在有效控糖的同時，低血糖風(fēng)險小、且體重增加少。提示盡早規(guī)范使用地特胰島素，可作為改善中國糖尿病達標現(xiàn)狀的一項積極有效的治療策略。