劉曉航 許鈞杰 賈馥蔚 陳 未

①中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科 北京 100730

醫(yī)學的誕生和發(fā)展是伴隨著人類認識世界和改造世界的過程而不斷前進的。在長達數(shù)千年的歷史中，醫(yī)學的發(fā)展經(jīng)歷了古代醫(yī)學、傳統(tǒng)醫(yī)學和近代醫(yī)學。進入20世紀后，醫(yī)學與現(xiàn)代科學技術緊密結(jié)合，發(fā)展成為現(xiàn)代醫(yī)學。隨著21世紀生命科學和信息技術產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，新的醫(yī)療干預手段層出不窮，為疾病的治療提供了更多的機會和選擇，同時也會產(chǎn)生新的問題，引發(fā)新的思考。例如，醫(yī)療干預手段的快速發(fā)展不可避免地造成過度醫(yī)療的現(xiàn)象，導致過分依靠外部干預的診療趨勢，忽視了人體內(nèi)環(huán)境以及機體自然功能對疾病治愈起到的作用。

嵌合抗原受體T細胞(Chimeric Antigen Receptor T-cell,CAR-T)治療作為近年來興起并逐步推廣和應用于臨床的新型治療手段，體現(xiàn)了將外部醫(yī)療干預與人體自身免疫力相結(jié)合的理念。這為未來臨床實踐中醫(yī)療干預與人體自然力的結(jié)合與平衡勾勒出了一副美好的藍圖，從而進一步提高了人們對疾病的認知和診療的能力。

1 人體自然力與醫(yī)療干預中過度醫(yī)療的概述

究竟什么是人體的“自然力”？人體自然力是一個較為抽象的概念，難以說出一個確切統(tǒng)一的定義，但必須要指出的是，人體自然力絕不是違背和超越客觀科學規(guī)律的“超自然力”。被西方尊為“醫(yī)學之父”的古希臘著名醫(yī)生希波克拉底提出的體液學說中指出：膽液質(zhì)、血液質(zhì)、粘液質(zhì)和黑膽質(zhì)四種體液貫穿于人的一生，在體內(nèi)自然形成，不斷消耗又不斷產(chǎn)生，保持著一定的平衡狀態(tài)，對健康和疾病起很大作用。而傳統(tǒng)中醫(yī)的“五行學說”和“四體液學說”一樣，以人體的固有屬性為基礎，建立了一套對疾病解釋、說明的理論[1]。哲學理論認為，內(nèi)因是事物變化發(fā)展的根本原因，外因是事物發(fā)展的必要條件，外因通過內(nèi)因起作用，外因和內(nèi)因可以相互轉(zhuǎn)化[2]。故而，人體自然力可以理解為以人的內(nèi)環(huán)境和免疫力的穩(wěn)定與健全為基礎的，機體自我修復的自然能力，但這一能力是符合客觀科學規(guī)律并且與外部醫(yī)療干預相互影響的。

適度的醫(yī)療干預應當是為患有某種疾病的病人提供有效、安全、便捷、耗費合理的醫(yī)療服務，而對于過度醫(yī)療，從不同的角度有著不同的定義。美國社會學家文森特等從社會學的角度對過度醫(yī)療概念的認定是：由于醫(yī)療機構(gòu)對人們生命采取了過多的控制和社會變得更多地依賴于醫(yī)療保健而引起的醫(yī)療。還有的學者將過度醫(yī)療定義為“醫(yī)療行業(yè)提供了超出個體和社會醫(yī)療保健實際需求的醫(yī)療服務”以及“多種因素引起的過度應用超出疾病診療需求的診療手段的過程”[3]。隨著越來越多先進的化驗檢查和影像學檢查手段的出現(xiàn)，加之復雜的社會學以及經(jīng)濟學因素，過度醫(yī)療的現(xiàn)象在當今疾病的醫(yī)療干預中越發(fā)普遍。這一現(xiàn)象使醫(yī)療干預的代價大大增加，同時往往一味強調(diào)了現(xiàn)代技術的絕對化而忽視了自然力的提升，甚至當外界干預對自然力產(chǎn)生破壞時還會導致反作用。但令人欣喜的是，將外部醫(yī)療干預與人體內(nèi)部自然力相結(jié)合的醫(yī)學診療技術已經(jīng)悄然興起。

2 嵌合抗原受體T細胞免疫療法

CAR-T免疫療法是近年來應用于臨床，完全不同于傳統(tǒng)的手術切除和放化療的一種利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞的細胞療法。顧名思義，CAR-T是由嵌合抗原受體和人體自身免疫T細胞兩部分組成。嵌合抗原受體通常由腫瘤相關抗原結(jié)合區(qū)(理想的目標抗原為僅在腫瘤細胞表面表達且所有腫瘤細胞表面均有表達的特異性抗原)、胞外鉸鏈區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)信號區(qū)構(gòu)成，是CAR-T的核心部件。目前，CAR-T技術已經(jīng)發(fā)展出數(shù)代，第1代CAR介導的T細胞激活是通過CD3z鏈的酪氨酸激活序列提供T細胞激活、裂解靶細胞、調(diào)解白介素-2以及體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用所需的信號。第2代CAR-T技術在第1代的基礎上，增加了一個共刺激信號分子，以促進T細胞在體內(nèi)的增殖，增強T細胞的抗腫瘤作用。第3代CAR在第2代的基礎上，又增加了一個新的共刺激信號分子，從而可取得更好的殺傷腫瘤細胞的效果。

目前，CAR-T在臨床實踐中有用于實體瘤治療的相關報道，但目前主要還是用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療，并已逐漸廣為人知，下面以B細胞相關的血液系統(tǒng)惡性腫瘤為例進行具體闡述。CD19是人體自身免疫B細胞表面高表達的一種蛋白，而在B細胞以外的人體細胞中幾乎沒有表達。當B細胞發(fā)生惡性增殖后，細胞表面仍帶有標志性的CD19分子，故而CD19分子成為了CAR-T治療的目標分子靶點。以這一原理為基礎的CAR-T細胞治療在已經(jīng)反復進行過多次化療并已經(jīng)產(chǎn)生復發(fā)或者耐藥的患者中，有效率仍能有60%～80%，并且可以維持一段時間的緩解。例如，在急性淋巴細胞白血病中，CAR-T治療后的完全緩解率可達90%，在慢性淋巴細胞白血病中，緩解率也在50%以上。在非霍奇金淋巴瘤中，也有越來越多進行CAR-T治療的嘗試，也取得了良好的治療效果[4]。2014年Maude等[5]發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的以CD19為目標分子的CAR-T細胞療法用于30名患者，其中27名患者達到了完全緩解，完全緩解率高達90%。需要指出的是，這27名達到完全緩解的患者中，有15名患者已經(jīng)進行了干細胞移植，之后復發(fā)，還有2名患者已經(jīng)產(chǎn)生博納吐單抗耐藥。CAR-T治療后6個月，無事件生存率和總體生存率分別達到了67%和78%。隨著CAR-T細胞療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中的地位日益提高，將會有越來越多CAR-T應用于不同種血液系統(tǒng)腫瘤以及其他實體瘤的研究出現(xiàn)，并會有將CAR-T療法用于高治療風險的患者以及將CAR-T療法與傳統(tǒng)化療和自體干細胞移植相比較的臨床隊列，為臨床實踐中CAR-T的具體使用提供經(jīng)驗。

當然，CAR-T治療也可能引起相應的不良反應，包括細胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome,CRS)、CAR-T引起的腦病綜合征、不受控的T細胞擴增、低丙種球蛋白血癥以及長時間的血細胞減少癥與感染等，其中最常見的是細胞因子釋放綜合征。細胞因子釋放綜合征是由于CAR-T細胞回輸后高強度的免疫激活所導致的，常發(fā)生在輸注T細胞0天～7天，其發(fā)生率和強度與患者的腫瘤負荷呈正相關?？杀憩F(xiàn)為高熱、皮疹、心血管及胃腸道反應、肝腎功能損害，嚴重者甚至會導致急性心臟事件、成人呼吸窘迫綜合征、神經(jīng)毒性、肝腎功能衰竭以及彌散性血管內(nèi)凝血等致命性CRS并發(fā)癥[6]。因此，制定好相應的CRS臨床處理預案并加強細胞回輸后的監(jiān)控就顯得尤為重要。

3 CAR-T治療的出現(xiàn)預示著醫(yī)療干預即將進入與人體自然力相結(jié)合的新時代

如上所述，CAR-T治療的完成需要同時由嵌合抗原受體(CAR)和人體免疫T細胞(T)兩部分構(gòu)成，兩者缺一不可，而CAR和T恰恰分別代表著外部醫(yī)療干預和人體本身內(nèi)在的自然力。我們認為，CAR-T治療將醫(yī)療干預與人體自然力相結(jié)合主要體現(xiàn)在以下幾個方面。

3.1 CAR-T從治療設計上體現(xiàn)了將醫(yī)療干預與人體自然力結(jié)合的理念

在CAR-T治療出現(xiàn)以前，腫瘤治療主要依靠手術、化療、放療、生物治療、中醫(yī)藥治療等治療手段。這些手段往往都只關注醫(yī)療干預本身，而忽略了人體的自然力，甚至在各自發(fā)展的過程中存在過度醫(yī)療干預的情況。以外科手術治療乳腺癌為例，1882年，Halsted等發(fā)現(xiàn)乳腺癌容易沿淋巴道以及血行轉(zhuǎn)移，進而在傳統(tǒng)的單純?nèi)橄倌[塊切除的基礎上，首創(chuàng)了將乳腺腫瘤及區(qū)域淋巴結(jié)完整切除的乳腺癌根治術，使得乳腺癌的5年存活率達30%，這在當時是一個里程碑式的成就。隨后，在乳腺癌根治術的基礎上，又出現(xiàn)了清掃內(nèi)乳動脈和鎖骨上淋巴結(jié)的乳腺擴大根治術，甚至還有切除范圍更廣的“超根治術”以及“擴大超根治術”。然而事實證明，一味擴大手術范圍不僅沒有帶來預期的效果，反而帶來了嚴重的副作用，如今保留患者乳腺組織及功能的乳腺癌保乳術已經(jīng)越發(fā)普遍。這種手術范圍由小變大，而后再由大變小的過程也反映了人們對腫瘤本質(zhì)和醫(yī)療干預理解的變化過程?；瘜W療法和放射治療都存在殺傷腫瘤細胞的同時也會大量殺傷人體正常組織細胞的“敵我不分”的情況，而放療照射野的選擇以及化療多藥耐藥的問題又進一步限制了各自的發(fā)展[7]。然而，與傳統(tǒng)的治療手段不同，CAR-T治療的核心理念在于利用T細胞本身固有的免疫防御和細胞殺傷作用的基礎上，增強其針對腫瘤靶向性以及擴增和殺傷能力，從而達到傳統(tǒng)治療手段所無法達到的治療效果。這一理念體現(xiàn)了內(nèi)因是事物變化發(fā)展的根本原因，外因是事物發(fā)展的必要條件，外因通過內(nèi)因起作用這一哲學觀點，而非單純依靠外界醫(yī)療干預而忽視了人體自身的免疫修復能力。

3.2 CAR-T在治療過程中運用了將醫(yī)療干預與人體自然力相結(jié)合的方法

一個完整的CAR-T治療流程，通常由分離(從患者身上分離免疫T細胞)、修飾(給分離出的T細胞加入嵌合抗原受體)、擴增(體外大量培養(yǎng)CAR-T細胞)、回輸(將擴增后的CAR-T輸回病人體內(nèi))、監(jiān)控(嚴密監(jiān)護CAR-T治療相關不良反應)五個步驟組成[8]。在這一流程中，以從患者身上分離免疫T細胞作為第一步，確立了人體自然力——具有殺傷腫瘤細胞功能的T細胞在治療過程中的基礎地位。將嵌合抗原受體加入分離出的T細胞并大量培養(yǎng)擴增可以視為在人工創(chuàng)造的體外環(huán)境下，將人為醫(yī)療干預手段與自然免疫功能相融合，從而大大促進人體自身免疫細胞的識別、殺傷、存活能力。之后回輸入病人體內(nèi)的擴增后的CAR-T細胞，已是外部醫(yī)療干預與人體內(nèi)部自然力相結(jié)合的優(yōu)良產(chǎn)物，同時也體現(xiàn)了外因轉(zhuǎn)化為內(nèi)因，外因與內(nèi)因相互轉(zhuǎn)化的過程。

3.3 CAR-T的良好療效預示著將醫(yī)療干預與人體自然力相結(jié)合的方法未來可能有著良好的臨床應用前景

如上所述，無論是針對實體瘤還是血液系統(tǒng)惡性腫瘤，CAR-T治療均可起效。尤其在血液系統(tǒng)腫瘤中，包括白血病、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B細胞來源的淋巴瘤、T細胞來源的淋巴瘤，初治的患者、復發(fā)難治的患者，CAR-T更是有著明確、良好的效果。因此，CAR-T治療的出現(xiàn)，毫無疑問預示著腫瘤治療乃至總體醫(yī)療干預可能即將進入與人體自然力相結(jié)合的新時代。

4 其他治療領域中醫(yī)療干預與人體自然力的結(jié)合

與CAR-T治療相似，另一個體現(xiàn)了將醫(yī)療干預與人體自然力相結(jié)合理念的治療方法是糞菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)技術。FMT技術是將健康人糞便中的功能菌群，移植到患者的胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，實現(xiàn)腸道內(nèi)及腸道外疾病的治療。這一治療方法的核心是健康人的功能菌群，是人體自然力，也是自然力的一部分，這一治療過程中所進行的人為醫(yī)療干預主要在于對健康的菌群進行標準化處理并將其移植進入患者體內(nèi)。糞菌移植技術取得了令人意外的良好治療效果，多種疾病從FMT中獲益，這其中包括了艱難梭菌感染、炎癥性腸病等腸道疾病，甚至還包括糖尿病、肝硬化、腫瘤等胃腸道系統(tǒng)以外的疾病，在復發(fā)性艱難梭菌感染的治療中，糞菌移植已經(jīng)被列入指南。中國醫(yī)務工作者在糞菌移植的發(fā)展過程中做出了巨大的貢獻。2013年，張發(fā)明教授團隊報道了FMT成功用于治療嚴重的克羅恩病合并腸內(nèi)瘺，為糞菌移植治療腸腔內(nèi)感染性病變或膿腫提供證據(jù)。2017年，何興祥團隊報道了FMT治療癲癇的案例，從而為FMT治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了證據(jù)[9]。這是我國在將人體自然力與醫(yī)療干預結(jié)合從而服務臨床診療上做出的令人驕傲的貢獻。

將醫(yī)療干預與人體自然力相結(jié)合的理念也越來越多地滲透在臨床常見病的診療過程中。以高血壓病和糖尿病這兩種在全世界范圍內(nèi)人群中最為常見的慢性病為例。在2017年美國心臟協(xié)會和美國心臟病學會發(fā)布的最新高血壓病診療指南中明確指出，在達到進行藥物治療的指征之前，高血壓病患者均應進行非藥物干預：減重、健康的飲食、減少鈉鹽的攝入、適當增加鉀的攝入、增加體育鍛煉、減少酒精攝取在指南中都是ⅠA級推薦[10]。美國糖尿病學會2018年最新發(fā)布的糖尿病醫(yī)學診療標準中同樣將生活方式的管理放在了藥物干預之前。指南中指出，生活方式的改變是糖尿病治療中的一個基礎部分，這包括了糖尿病患者的自我管理教育、醫(yī)學營養(yǎng)治療、身體鍛煉、戒煙以及心理社會學方面的關懷。這些干預措施應貫穿于糖尿病的整個治療過程中，以加強血糖的控制[11]。在上述權(quán)威機構(gòu)發(fā)布的疾病管理指南中，不謀而合地提到了鍛煉、飲食、戒煙限酒等，而這些，恰恰正是在外在的醫(yī)療干預之前所進行的針對人體內(nèi)環(huán)境以及自身免疫力的修復和加強，以期通過提高人體的自然力，減少甚至避免不必要的醫(yī)療干預。而事實證明，這樣的治療策略往往確實可以在一部分病人不使用藥物等外界醫(yī)療干預的條件下，取得較好的效果，創(chuàng)造社會經(jīng)濟效益。

由此可見，不僅是在CAR-T治療以及糞菌移植這樣的新興醫(yī)療干預技術中，在常見病、多發(fā)病的診療常規(guī)中，將醫(yī)療干預與人體自然力相結(jié)合的概念也是在逐漸滲透并生根發(fā)芽。

5 結(jié)語

根據(jù)唯物辯證法的發(fā)展觀，事物的發(fā)展呈現(xiàn)波浪式前進、螺旋式上升，道路是曲折和迂回的，但發(fā)展的總趨勢是前進和上升的，醫(yī)療實踐的發(fā)展亦復如是。雖然現(xiàn)代醫(yī)學經(jīng)歷過甚至仍在繼續(xù)經(jīng)歷著過度醫(yī)療的困惑，但相信，以CAR-T治療為代表的與人體自然力相結(jié)合的醫(yī)療干預理念和手段，必將成為日后醫(yī)學發(fā)展的趨勢，為整個生命科學的發(fā)展帶來前所未有的機遇和動力。