張娟娟綜述，張英為，邱玉英審校

0 引 言

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種病因不明，局限在肺部的纖維化型間質(zhì)性肺炎［1］。臨床表現(xiàn)主要是咳嗽、氣喘伴進(jìn)行性加重的呼吸困難，肺功能多提示限制性通氣功能障礙、彌散功能減退，胸部高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）特征性表現(xiàn)是雙側(cè)胸膜下、基底部分布為主的網(wǎng)格影和蜂窩影，伴或不伴牽拉性支氣管擴(kuò)張［2-3］。IPF急性加重（acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IFP）是指IPF患者在短期內(nèi)出現(xiàn)病情急劇惡化，臨床表現(xiàn)為氣喘、呼吸困難等癥狀急劇加重，肺功能快速下降，HRCT在原有影像學(xué)特征的基礎(chǔ)上出現(xiàn)彌漫性磨玻璃影或?qū)嵶冇埃?］。AE-IPF的概念是2007年由國際專家共識首次提出并詳細(xì)描述，當(dāng)時強(qiáng)調(diào)“沒有明確誘因的情況下”出現(xiàn)IPF臨床表現(xiàn)的快速進(jìn)展。隨著臨床資料的積累和認(rèn)識的深入，2016年國際專家共識對AE-IPF相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了部分修訂，此次不再強(qiáng)調(diào)“無明確病因”，而是強(qiáng)調(diào)“病理特征為彌漫性肺泡損傷（diffuse alveolar damage ，DAD）”［5］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年大概有5%～15%的IPF患者發(fā)生AE，而AE-IPF病死率高達(dá)50%以上、預(yù)后極為兇險(xiǎn)，給臨床診療工作提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)［6］。因此，本文對其流行病學(xué)、病因和危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療以及預(yù)后等方面的最新進(jìn)展綜述如下。

1 流行病學(xué)

目前AE-IPF確切的發(fā)病率尚不清楚，既往文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)病率差別迥異，這與病情嚴(yán)重程度、是否存在并發(fā)疾病、研究人群的種族和遺傳背景、診斷標(biāo)準(zhǔn)、以及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法等的不同有關(guān)。在尼達(dá)尼布三期臨床試驗(yàn)的安慰劑對照組，AE-IPF一年的發(fā)病率為7.6%［7］；在 STEP-IPF試驗(yàn)的回顧性分析中，確診的IPF患者每人每年AE的發(fā)生率僅為4%，若將疑似IPF患者包括在內(nèi)時，每人每年AE的發(fā)病率則可增至20%［8］，這提示在臨床試驗(yàn)中AE-IPF的發(fā)病率可能被低估。除臨床試驗(yàn)外，尚有隊(duì)列研究對AE-IPF的發(fā)病率進(jìn)行報(bào)道。例如，一項(xiàng)美國注冊研究提示，AE-IPF發(fā)病率為每人每年13%［9］；一項(xiàng)日本的隊(duì)列研究報(bào)道，AE-IPF 1、2和3年的發(fā)病率分別為9.6%、19.2%和31.0%［10］。由此可見，隊(duì)列研究所報(bào)道的AE-IPF發(fā)病率總體上高于臨床試驗(yàn)中安慰劑組所報(bào)道的發(fā)病率。當(dāng)然，這可能與臨床試驗(yàn)中納入的患者病情偏輕有關(guān)。

2 病因和危險(xiǎn)因素

AE-IPF的病因目前并不清楚。Simon-Blancal等［11］的一項(xiàng)AE-IPF回顧性分析發(fā)現(xiàn)75.7%的AE發(fā)生在12月至5月，僅有24.3%的AE發(fā)生在6月至11月。一項(xiàng)潑尼松、硫唑嘌呤和乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療IPF的雙盲隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，在32周的治療期內(nèi)聯(lián)合治療組的AE發(fā)生率為6%，而安慰劑對照組無AE的發(fā)生［12］。由此可見，AE-IPF多發(fā)生在冬春季節(jié)和接受免疫抑制劑治療的患者中，提示不明原因的感染可能是AE的誘因。Molyneaux等［13］報(bào)道了IPF患者支氣管肺泡灌洗液中的高細(xì)菌負(fù)荷是肺功能下降和死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測因子，之后Molyneaux等［14］發(fā)現(xiàn)AE-IPF患者BALF中的細(xì)菌數(shù)量明顯高于穩(wěn)定期IPF患者。Ushiki等［15］利用PCR對14例AEIPF患者的BALF進(jìn)行病毒核酸的檢測，發(fā)現(xiàn)其中3例患者有病毒感染的證據(jù)［16］。最近文獻(xiàn)報(bào)道了一名IPF患者因肺部煙曲霉菌感染而導(dǎo)致了AE的發(fā)生。因此，肺部細(xì)菌、病毒和真菌感染是AE-IPF可能的病因。其次，肺部機(jī)械應(yīng)力的增加可能導(dǎo)致AE-IPF的發(fā)生，如支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）、肺活檢術(shù)等有創(chuàng)的診斷操作、胸外科手術(shù)、胸部以外的手術(shù)、以及機(jī)械通氣等。再次，既往研究發(fā)現(xiàn)AE-IPF患者BALF中的胃蛋白酶平均水平明顯高于穩(wěn)定期的IPF患者，推測胃食管反流可能是AE-IPF的病因。但目前關(guān)于胃食管反流是否能引起AE-IPF仍有爭議，有學(xué)者指出由于胃食管反流的嚴(yán)重程度與AE-IPF的嚴(yán)重程度并無相關(guān)性，因此認(rèn)為，胃食管反流可能不是AE-IPF的病因［17］。兩者之間的關(guān)系還需進(jìn)一步研究來闡明。

此外，藥物也可能是AE-IPF的病因，常見的包括生物制劑（阿那白滯素，依那西普，英夫利昔）、非生物制劑（安倍生坦）、免疫調(diào)節(jié)劑（干擾素α/β，依維莫司，來氟米特）以及抗癌藥物。

最近Qiu等［18］的一篇薈萃分析評估了AE-IPF的14項(xiàng)危險(xiǎn)因素，其中明確的危險(xiǎn)因素有低水平的肺活量、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、肺總量、PaO2和高水平的肺泡-動脈氧分壓差（alveolararterial oxygen difference，AaDO2），可能的危險(xiǎn)因素包括有創(chuàng)操作，高水平的Ⅱ型肺泡細(xì)胞表面抗原（krebs von den lungen-6，KL-6）和肺動脈高壓等。

3 臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.1 臨床表現(xiàn)AE可發(fā)生在IPF病程中的任意時段，少數(shù)患者甚至以AE為首要臨床表現(xiàn)而診斷為IPF［4，19］。病情的急劇惡化大多發(fā)生在30 d內(nèi)，AE最突出的臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性加重的呼吸困難，還可出現(xiàn)干咳、發(fā)熱等癥狀。多數(shù)患者雙下肺可聞及吸氣末爆裂音，超過半數(shù)可見杵狀指（趾），終末期可出現(xiàn)發(fā)紺、肺動脈高壓、肺心病和右心功能不全的征象，血?dú)夥治龀Ｌ崾竞粑ソ?。HRCT是AE-IPF診斷過程中最基本的檢查方法，所有懷疑AE-IPF的患者都應(yīng)及時進(jìn)行HRCT檢查。HRCT顯示雙肺網(wǎng)格或蜂窩影，符合普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonitis，UIP）的表現(xiàn)，在此基礎(chǔ)上新出現(xiàn)磨玻璃影和（或）實(shí)變影。一項(xiàng)回顧性研究根據(jù)AE-IPF患者胸部HRCT上磨玻璃影和實(shí)變影的分布將病變劃分為3種模式：外周、多灶性和彌漫性的病變，其中彌漫類型者的預(yù)后較另外兩種類型者差，證實(shí)了HRCT上病變模式是AE-IPF生存的預(yù)測因子［20］。

AE-IPF常見的組織病理學(xué)特點(diǎn)是UIP和DAD同時存在，可以出現(xiàn)機(jī)化性肺炎和顯著的成纖維細(xì)胞灶。UIP在低倍鏡下主要表現(xiàn)為纖維化的程度和分布不均一，同時可見蜂窩肺改變的瘢痕纖維化區(qū)域和病變較輕甚至正常的肺組織交替出現(xiàn)，以間隔下和胸膜旁肺實(shí)質(zhì)為主。疊加DAD的證據(jù)為成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞增生所致的彌漫性的肺泡隔的擴(kuò)張和變形。

3.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)2007年IPF臨床研究網(wǎng)（the Idiopathic Pulmonary fibrosis Clinical Research Network，IPFnet）提出了AE-IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體如下：①過去或當(dāng)前診斷為IPF；②近30 d內(nèi)出現(xiàn)無法解釋的呼吸困難或呼吸困難快速惡化；③高分辨率CT顯示在原有IPF影像學(xué)表現(xiàn)的基礎(chǔ)上新發(fā)雙肺磨玻璃樣改變，伴或不伴實(shí)變；④氣道分泌物或支氣管肺泡灌洗液中無肺部感染的證據(jù)；⑤排除肺栓塞、心力衰竭或其他致急性肺損傷的因素。由于AEIPF患者往往病情非常危重，難以獲得呼吸道、特別是下呼吸道的標(biāo)本，而且，越來越多的研究表明無明確病因的AE-IPF患者與因感染或誤吸等已知原因?qū)е潞粑щy加重的AE-IPF患者相比，他們的臨床特點(diǎn)和預(yù)后無明顯差異。因此，2016年IPF-net重新修改了AE-IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即：①有IPF病史，或目前臨床、影像和（或）組織學(xué)符合IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；如果根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往沒有診斷為IPF，目前的影像和（或）肺組織病理應(yīng)該符合UIP；②通常在30 d內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難加重或肺功能惡化；③HRCT顯示雙肺網(wǎng)格或蜂窩影，符合UIP的表現(xiàn)，在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的磨玻璃影和（或）實(shí)變影；如果沒有既往的HRCT做對比，可忽略“新出現(xiàn)的肺部影像表現(xiàn)”；④病情惡化不能用心力衰竭和水負(fù)荷過重解釋。若IPF患者的呼吸困難顯著加重，由于臨床資料缺失，不符合上述全部4項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)時，則定義為疑似AE-IPF。與2007年相比，新的診斷標(biāo)準(zhǔn)有以下改動：①將發(fā)病時間由30 d內(nèi)改為通常在30 d內(nèi)，時間窗上更具有彈性，有利于臨床試驗(yàn)的開展。但也有學(xué)者質(zhì)疑延長時間窗是否正確，因?yàn)锳E發(fā)病的時間段可能與疾病的預(yù)后有關(guān)，時間窗的延長可能會影響臨床試驗(yàn)結(jié)果的判讀［21］。②刪除了需排除感染性疾病這一點(diǎn)，降低了支氣管鏡等相關(guān)檢查帶來的風(fēng)險(xiǎn)，簡化了診斷過程，也因此肯定了感染在AE-IPF發(fā)生中的可能性作用。③強(qiáng)調(diào)需排除心力衰竭及液體負(fù)荷過多所引起的病情加重，因?yàn)榧毙孕脑葱苑嗡[與AE-IPF病理不同、且前者經(jīng)治療后預(yù)后較好。因此，在臨床實(shí)踐中，面對急性呼吸衰竭的IPF患者，首先應(yīng)明確有無任何潛在可治療的誘因［22］。

4 治 療

4.1 糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑由于其病情重，病死率高，雖然缺乏隨機(jī)對照研究的證據(jù)支持，2016年的IPFnet仍推薦使用糖皮質(zhì)激素，但激素的種類、使用劑量、給藥途徑和療程并未形成一致的意見。臨床上常用甲潑尼龍500～1000 mg/d，連續(xù)靜脈用3 d；對于病情較輕的患者可以按照潑尼松≥1 mg/（kg·d）給予激素治療［6，23］。幾項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺［24］、他克莫司［25］和環(huán)孢菌素［26-28］等與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療能改善AE-IPF患者的預(yù)后，但尚缺乏隨機(jī)對照研究支持這些藥物的使用。

4.2 機(jī)械通氣AE-IPF患者常合并嚴(yán)重的低氧血癥甚至呼吸衰竭，往往需要呼吸支持治療。如果無創(chuàng)正壓通氣能糾正AE-IPF患者的缺氧狀態(tài)，則可以減少插管率、減輕患者痛苦，提高生活質(zhì)量和依從性。否則，可能需要有創(chuàng)通氣。但AE-IPF患者的預(yù)后很差，有創(chuàng)機(jī)械通氣并不能降低病死率，所以醫(yī)師應(yīng)權(quán)衡利弊，充分與患者及家屬溝通，考慮其治療的期望后慎重決定是否使用有創(chuàng)機(jī)械通氣。

4.3 尼達(dá)尼布和吡非尼酮在尼達(dá)尼布的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，治療組AE-IPF的發(fā)生率較對照組明顯減低［29］。而在尼達(dá)尼布的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（INPULSIS-l和INPUIJSIS-2）中，類似獲益只出現(xiàn)在INPUIJSIS-2中［7］。將兩項(xiàng)三期試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總分析后發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比尼達(dá)尼布明顯延緩了IPF患者第1次發(fā)生AE或疑似AE的時間［30］。匯總上述3項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果，提示治療組較安慰劑組可明顯降低AE-IPF 的風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.53，95%CI：0.34～0.83；P=0.0047）［31］，但不能降低AE-IPF的死亡率［32］。

吡非尼酮二期臨床試驗(yàn)顯示，安慰劑組在治療期的第9個月有14%的患者發(fā)生了AE，同期治療組并無AE發(fā)生［33］。遺憾的是，在吡非尼酮的兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn) CAPACITY 和 ASCEND 中［34-35］，并沒有評估吡非尼酮對AE-IPF的影響。有學(xué)者對CAPACITY和ASCEND試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了一項(xiàng)綜合分析，結(jié)果提示，與安慰劑組相比吡非尼酮能明顯降低IPF患者與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)的住院風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.52，95%CI 0.36～0.77，P=0.001）［36］。

4.4 其他由于AE-IPF很難排除感染因素，絕大多數(shù)會進(jìn)行抗感染治療。最近一些小樣本的回顧性研究報(bào)道了多粘菌素B直接血液灌流、重組人血栓調(diào)節(jié)蛋白等新型治療方法可能有效，但仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。抑酸劑能否預(yù)防AE-IPF的發(fā)生并不是很清楚。既往的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，抑酸劑可延緩IPF患者FVC下降［37］，但近期的一項(xiàng)研究提示，IPF患者是否接受抑酸劑治療，在52周內(nèi)2組的肺功能惡化程度、疾病特異性死亡率或全因死亡率無明顯差異［38］。

5 預(yù) 后

AE是IPF預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和最常見的死亡原因，平均生存期大約3～4月［22］，短期死亡率約50%［6］。研究發(fā)現(xiàn)確診和疑似的AE-IPF預(yù)后相似［32］。與預(yù)后相關(guān)的其他因素還包括基線FVC、氧合指數(shù)、影像學(xué)病變范圍和模式、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括KL-6、乳酸脫氫酶、C反應(yīng)蛋白等。這些因素仍需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證其預(yù)后價值，并且探討能否組合成一個預(yù)測體系對AE患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層［6］。

綜上所述，隨著AE-IPF研究結(jié)果的不斷積累，我們對該病的認(rèn)識勢必不斷深入。未來需要研究有效的生物標(biāo)記物，以便促進(jìn)AE-IPF的早期診斷、早期識別；同時需要深入研究AE-IPF的發(fā)病機(jī)制，力爭研發(fā)有效的抗纖維化及抗AE的藥物，以便提高AE-IPF的治療有效率、降低病死率。