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腫瘤治療相關(guān)心臟損傷診斷的研究進(jìn)展

2019-02-25 17:35賴劍平綜述劉安文審校
關(guān)鍵詞:心動(dòng)圖標(biāo)志物心電圖

徐 芃,賴劍平綜述,劉安文審校

0 引 言

現(xiàn)代腫瘤治療主要包括化學(xué)治療、放射治療和手術(shù)治療,隨著治療手段的不斷增多,患者生存時(shí)間明顯提高。此外腫瘤患者多為高齡,既往有心臟基礎(chǔ)病史,同時(shí)放化療對(duì)心臟有損害,諸多因素導(dǎo)致腫瘤治療相關(guān)心臟損傷(cancer therapeutics-related cardiac dysfunction,CTRCD)的發(fā)生率較前明顯增加。目前,研究發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物、單克隆抗體藥物、酪氨酸激酶抑制劑、抗血管生成藥物、蛋白酶抑制劑、某些免疫抑制劑及放射治療可導(dǎo)致CTRCD發(fā)生[1]。Cardinale等[1]在研究蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性過程中發(fā)現(xiàn),在損傷初期進(jìn)行及時(shí)藥物干預(yù),可使心臟功能完全緩解或部分緩解。所以早期診斷CTRCD并給予及時(shí)干預(yù)使腫瘤患者得到生存時(shí)間的獲益和生活質(zhì)量的改善。目前雖有文獻(xiàn)報(bào)道過此類心臟損傷診斷方法,但新技術(shù)的不斷出現(xiàn),診斷方法不斷更新,本文就近年來CTRCD診斷方法及其優(yōu)缺點(diǎn)作一綜述。

1 CTRCD

CTRCD指腫瘤治療后出現(xiàn)的心血管疾病的發(fā)生。根據(jù)損傷的原因主要分為化學(xué)治療相關(guān)心肌?。╟hemotherapy-induced cardiomyopathy,CIMP)和放射治療相關(guān)心臟損傷(radiation-induced heart disease,RIHD)。

1.1 CIMP心力衰竭及左心室功能損傷(left ventricular dysfunction,LVD)是常見的化療后并發(fā)癥。早在上個(gè)世紀(jì)60年代在兒童白血病研究中發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類化療藥物可引起心力衰竭[2]。除蒽環(huán)類化療藥物外,酪氨酸激酶抑制劑、蛋白激酶抑制劑等均被證明可引起心力衰竭或LVD[3]。目前有專家共識(shí)認(rèn)為心力衰竭主要依靠左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)診斷[4]。

冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease,CAD)的發(fā)生不僅與藥物有關(guān),也與惡性腫瘤血液高凝相關(guān);早期常表現(xiàn)為心肌缺血。引起CAD或心肌缺血的常見藥物有:抗代謝藥、絡(luò)氨酸激酶抑制劑及抗血管生成藥物等[5];而早期發(fā)現(xiàn)可依靠胸痛癥狀及心電圖檢查,心肌缺血的心電圖表現(xiàn)為ST段的抬高。

腫瘤治療引起的高血壓,主要指使用藥物之前無高血壓,使用化療藥物之后血壓≥140/90mmHg,平靜狀態(tài)下至少測(cè)量2次及以上,發(fā)生率約為30%,血壓控制欠佳可能導(dǎo)致過早的停用藥物[6]。目前最常見的引起高血壓的藥物為抗血管生成藥物。血壓簡(jiǎn)單易測(cè)量,應(yīng)在治療前及治療過程中密切隨訪血壓變化情況。

腫瘤治療相關(guān)的心律失常主要包括:緩慢性心律失常、快速心律失常及QT間期延長(zhǎng)。引起緩慢性心律失常的藥物主要有:順鉑,紫杉醇,沙利度胺等[3];引起快速心律失常的藥物有:伊馬替尼、多柔比星等[7];QT間期延長(zhǎng)不僅可見于藥物治療后,鉀、鎂代謝紊亂也可引起QT間期延長(zhǎng)。三氧化二砷、凡德他尼是引起QT的主要藥物。

1.2 RIHD放射治療的高能射線可使心臟各個(gè)組織結(jié)構(gòu)受到影響,包括冠狀動(dòng)脈、毛細(xì)血管、心肌、心臟瓣膜、心包和傳導(dǎo)系統(tǒng),可引起急慢性心包炎、心臟瓣膜疾病、心力衰竭及冠狀動(dòng)脈疾病等的發(fā)生,但除急性心包炎之外,其余放射性心臟損傷多考慮為遲發(fā)型損傷,多出現(xiàn)于放療后5-10年。放療心臟相關(guān)損傷病理生理學(xué)機(jī)制主要考慮:①與血管內(nèi)皮損傷致血管發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、栓塞等病變而引起等血管狹窄或阻塞,造成心肌缺血、缺氧、壞死;②活性氧物質(zhì)導(dǎo)致DAN斷裂引起炎癥和炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng),從而直接損傷血管[8-9]。RIHD大部分為慢性病程,但在放射治療后需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者密切監(jiān)測(cè)心電圖及超聲心動(dòng)圖變化。

2 傳統(tǒng)CTRCD診斷方法

2.1 血清心肌損傷標(biāo)志物心肌損傷標(biāo)志物是指在心肌損傷癥狀出現(xiàn)早期血液中就出現(xiàn)的異常生化標(biāo)志物,傳統(tǒng)常見的心肌損傷標(biāo)志物主要包括高敏肌鈣蛋白 I(high-sensitive cardiac troponin I,TnI)、利鈉肽、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme,CK-MB)等,對(duì)于心力衰竭及心肌梗死診斷具有敏感性和特異性[10-11]。

目前,國內(nèi)外有大量臨床研究分析腫瘤治療前后血清心肌損傷標(biāo)志物變化,以期發(fā)現(xiàn)早期心臟損傷。Van Boxtel等[12]研究55例Her-2陰性乳腺癌6周期多西他賽+多柔比星+環(huán)磷酰胺化療1年后血清心肌標(biāo)記物,發(fā)現(xiàn)其中29.1%的患者有心肌標(biāo)志物異常,而NT-proBNP異常占18.9%,亞組分析NT-proBNP和LEFV有明顯正相關(guān)性。除化療導(dǎo)致心臟損傷,Nellessen等[13]對(duì)23例胸部放療前后病人的心肌標(biāo)志物分析,證明胸部放療后患者肌鈣蛋白和腦鈉肽均升高,且較放療前具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Stytta等[14]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)58名接受單純胸部放療的乳腺癌患者測(cè)得放療前、放療2-3周及放療后血清cTnI水平,其中有12人的cTnI明顯增高,并與全心臟及左心室接受放療劑量相關(guān)。但Kevin等[15]研究證明胸部放療前后cTnI、CK-MB、NT-proBNP無明顯變化。目前各研究中心的結(jié)果各不相同,鑒于這些臨床研究多為單中心小樣本研究,樣本量較小,隨機(jī)誤差較大,故并無明確的心肌標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)早期心臟損傷,但在臨床上可以用傳統(tǒng)BNP、NT-proBNP、cTnI來輔助診斷。

2.2 超聲心動(dòng)圖超聲心動(dòng)圖不僅可對(duì)心肌收縮功能進(jìn)行全面的評(píng)估,而且還可顯示大血管,心包結(jié)構(gòu),心臟瓣膜,舒張參數(shù)和血液動(dòng)力學(xué)等變化[16]。目前各臨床研究及專家共識(shí)認(rèn)為監(jiān)測(cè)心臟損傷的指標(biāo)為L(zhǎng)VEF,二維或三維超聲心動(dòng)圖均可以測(cè)量出 LVEF 的數(shù)值來提示腫瘤相關(guān)心臟毒性[4,17]。Thavendiranathan等[18]隨訪了56名接受蒽環(huán)類化療女性二維及三維超聲心動(dòng)圖測(cè)得LVEF,隨訪時(shí)間為1年,每3個(gè)月一次,結(jié)果顯示三維超聲心動(dòng)圖比二維超聲心動(dòng)圖測(cè)得LVEF有更低的時(shí)間變異性(5.8%vs9.8%)和更好的特異性及敏感性。同時(shí),Lorenzini等[19]研究不同商業(yè)軟件對(duì)三維超聲心動(dòng)圖LVEF計(jì)算的變異性,結(jié)果表明不同計(jì)算方法可能是心臟毒性診斷的混雜因素,建議治療前后使用同一臺(tái)儀器且同一分析軟件進(jìn)行LVEF計(jì)算,以提高CTRCD的診斷準(zhǔn)確性。

綜上所述,超聲心動(dòng)圖不僅可以顯示心臟的功能、還可提示射血容量變化、瓣膜改變、血流變化等,因其簡(jiǎn)單、無創(chuàng),價(jià)格適中,作為診斷和發(fā)現(xiàn)CTRCD變化首選檢查,但在LVEF的敏感性及準(zhǔn)確性不如心臟磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)或多門控采集掃描。

2.3 心電圖心電圖是常用的心臟疾病檢測(cè)方法,腫瘤治療后出現(xiàn)心電圖異常主要包括:心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩、ST-T段改變、QT間期延長(zhǎng)、傳導(dǎo)異常及室上性或室性心律失常等[4]。Vivekanandan等[20]研究發(fā)現(xiàn)胸部放療與長(zhǎng)春瑞濱及順鉑同步治療肺癌6月后有38%的患者出現(xiàn)心電圖改變,其中17%出現(xiàn)心律失常,而21%患者心電圖出現(xiàn)了局部缺血或心包炎改變。Mulrooney等[21]研究?jī)和[瘤治療后心電圖改變,中位隨訪時(shí)間7.4年;腫瘤治療組心電圖異常率是正常對(duì)照組的2.2倍,其中最常見的心電圖改變?yōu)镾T-T段改變(7.2%),心電圖異常變化與蒽環(huán)類化療藥物劑量或心臟放射劑量相關(guān)。故有專家共識(shí)推薦在治療前、治療中都應(yīng)行心電圖檢查[4]。心電圖因其簡(jiǎn)單、方便、無創(chuàng)、有效,在臨床上廣泛應(yīng)用,以發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重CTRCD。

2.4 影像學(xué)檢查X線、CT及CMR是常見的影像學(xué)監(jiān)測(cè)手段,在臨床上廣泛應(yīng)用。X線局限于顯示患者有無心包積液,對(duì)于心臟解剖結(jié)構(gòu)及血流學(xué)變化不能判斷。CT和CMR檢查具有高空間分辨率,均可清晰顯示心臟的分層結(jié)構(gòu)、心包膜分層、心臟瓣膜損傷及心包壁的厚薄變化,CT對(duì)于血管及瓣膜鈣化有較高的敏感性,CMR可評(píng)估左右心功能及容量改變,釓劑延遲技術(shù)可進(jìn)一步提示心肌水腫、瘢痕、炎癥、纖維化等[22-23]。而在這三種影像學(xué)診斷方法中,CMR是研究及應(yīng)用最多的診斷早期CTRCD的方法。Drafts等[24]研究使用蒽環(huán)類化療藥物的患者亞臨床心臟損傷,在治療前、1個(gè)月后、3個(gè)月后及半年后復(fù)查CMR,其中LVEF在6個(gè)月治療過程中,由(58%±1%)下降至(53%±1%);治療前有11%患者LEFV<50%,6個(gè)月后LEFV<50%的患者可達(dá)34%。除化學(xué)藥物治療,Heggemann等[25]研究乳腺癌行三維適型放療患者,6個(gè)月后CMR提示LVEF下降,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義??偨Y(jié)以上影像學(xué)檢查方法,X線在臨床上診斷CTRCD局限性較大,CT用時(shí)較短且價(jià)格較便宜但是有輻射,對(duì)于發(fā)現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)改變由較大的局限性。而CMR能更清楚展示心臟解剖結(jié)構(gòu)的異常及血流動(dòng)力學(xué)變化。

2.5 核醫(yī)學(xué)檢查核醫(yī)學(xué)成像是以放射性核素的示蹤作用為基本原理的醫(yī)學(xué)成像技術(shù),和CT、磁共振、超聲技術(shù)等相結(jié)合,極大地提高了對(duì)早期疾病的診斷水平。常見診斷早期CTRCD的核醫(yī)學(xué)檢查主要包括單光子計(jì)算機(jī)斷層掃描(single photon computed tomography,SPECT)負(fù)荷心肌灌注顯像和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission computed tomography,PET-CT)負(fù)荷心肌代謝顯像。

近年來,多個(gè)研究利用同位素核素心肌灌注顯像與心肌血流灌注呈正相關(guān),缺血或壞死心肌的攝取能力減低或消失,表現(xiàn)出放射性減低或冷區(qū)的原理來評(píng)價(jià)心肌功能與存活狀態(tài),同時(shí)對(duì)心肌缺血壞死進(jìn)行定位及定量分析,證實(shí)SPECT心肌灌注顯像可較早檢測(cè)出腫瘤治療后心肌損傷。并且SPECT灌注損傷與心臟所受劑量正相關(guān)[26-27]。此外,心肌細(xì)胞在缺血缺氧時(shí),通過葡萄糖無氧酵解為主提供能量,F(xiàn)-FDG與葡萄糖結(jié)構(gòu)相似,通過示蹤F-FDG可反映心肌細(xì)胞代謝水平,間接反映心肌細(xì)胞缺血缺氧。Bauckneht等[28]研究15只小鼠給予不同劑量蒽環(huán)類化療藥物后PET/CT,發(fā)現(xiàn)給予化療藥物后小鼠左心室18F-FDG代謝升高,并且左心室18F-FDG代謝與化療藥物劑量正相關(guān)。同時(shí),胸部放射治療在動(dòng)物試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)方面也被發(fā)現(xiàn)區(qū)域心肌細(xì)胞18FFDG代謝增高[29-30]。SPECT和PET-CT在心臟損傷診斷的敏感性和特異性較之前有明顯優(yōu)勢(shì)。

3 新型CTRCD診斷方法

3.1 新型心肌標(biāo)志物近些年逐漸有新的心肌損傷標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn),同時(shí)也被運(yùn)用于研究CTRCD早期診斷。目前主要研究的新型心肌標(biāo)志物有:miRNA、生長(zhǎng)分化因子-15(growth differentiation factor 15,GDF-15)、磷脂酰肌醇-聚糖生物合成類F蛋白(phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F protein,PIGF)、半乳糖凝集素-3(galectin 3,gal-3)、致癌抑制因子-2(suppression of tumorigenicity 2 ,ST2)等。

miRNA是存在于真核生物的一種內(nèi)源性非編碼小分子RNA,主要與mRNA結(jié)合,在蛋白翻譯過程中抑制蛋白的合成,從而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)[31]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)約有6000多種miRNA,與人類相關(guān)有600多個(gè)miRNA。有研究顯示miRNA的表達(dá)與心臟損傷相關(guān)[32-33],主要相關(guān) miRNA 包括:miR-1,miR-133a,miR-133b,miR-206,miR-208a and miR-499[34]。Desai等[34]在研究小鼠 miRNAs早期診斷多柔比星心臟毒性中發(fā)現(xiàn),miR-34a明顯高表達(dá),與給予藥物劑量相關(guān),并且比肌鈣蛋白更早出現(xiàn)異常。Dinh等[35]研究miR-29a-3p,miR-150-5p與放療劑量相關(guān)性,納入5名行根治性IIIA非小細(xì)胞肺癌放療患者,結(jié)果顯示miR-29a-3p,miR-150-5p與根治劑量、V20均有負(fù)性相關(guān)性。2017年Astro大會(huì)上,Justyna等研究miRNA-215與放射治療關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)miRNA-215與放療參數(shù)V10和左前降支所受平均劑量呈正相關(guān)。這些臨床結(jié)果顯示miRNA在CTRCD的診斷方面較傳統(tǒng)心肌標(biāo)志物有著較好的敏感性和特異性,但miRNA種類眾多,尋找到真正可診斷CTRCD的miRNA仍需要進(jìn)一步研究。

至于其余新型心肌標(biāo)志物GDF-15是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β細(xì)胞因子的成員,與心肌局部缺血,機(jī)械拉伸和氧化應(yīng)激事件相關(guān);PIGF是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,可能反映了蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗對(duì)血管生成的直接作用;gal-3作為一種炎癥因子可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的遷移、成纖維細(xì)胞的增殖和膠原形成引起心室重構(gòu),認(rèn)為與心力衰竭相關(guān);ST2是白細(xì)胞介素-1受體家族成員之一、心肌成纖維細(xì)胞承受的負(fù)荷變化時(shí)就會(huì)分泌可溶性ST2[36-38]。目前僅有少數(shù)II期臨床試驗(yàn)進(jìn)行新型心機(jī)標(biāo)志物與CTRCD相關(guān)性研究分析顯示并無明顯相關(guān)性[12,38]。

目前在眾多新型心肌標(biāo)志物當(dāng)中,miRNA最有可能成為可早期發(fā)現(xiàn)CTRCD特異性心肌標(biāo)志物或成為CTRCD發(fā)生的高危因素。大部分臨床研究幾乎均是Ⅱ期臨床單中心小樣本,雖然ST2、gal-3等在預(yù)測(cè)心臟損傷方面的結(jié)果不盡如人意,但也不能否認(rèn)新型心肌標(biāo)志物的研究意義,未來需要更多的探索和試驗(yàn)。

3.2 新型超聲心動(dòng)圖技術(shù)隨著超聲心動(dòng)圖技術(shù)的發(fā)展,尤其是斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖的出現(xiàn)及應(yīng)用,可用無創(chuàng)檢查在亞臨床損傷階段發(fā)現(xiàn)心肌變形,心肌應(yīng)變及心肌應(yīng)變率發(fā)生改變。心肌應(yīng)變及應(yīng)變率可由3個(gè)方向進(jìn)行測(cè)量:縱向、徑向和周向,目前較多研究是左心室整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain,GLS)早期診斷CTRCD[4]。2016年ESC發(fā)表的專家共識(shí)指出在腫瘤治療后GLS比基線下降>15%,提示為CTRCD發(fā)生的高危因素[4]。對(duì)于LVEF、GLS敏感性及特異性問題研究,一項(xiàng)納入16個(gè)臨床研究包括5721名伴有心血管疾病,包括心力衰竭、心肌梗死及心臟瓣膜疾病和的患者,與LVEF相比,GLS能更好的預(yù)測(cè)總體死亡率及主要心血管事件[39]。Tang等[40]研究了86名乳腺癌患者給予蒽環(huán)類化療藥物過程中的左心室GLS的變化,基線、初次化療后及二次化療后二維斑點(diǎn)追蹤超聲心電圖提示左心室GLS下降均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,GLS可能是CTRCD的敏感預(yù)測(cè)因子。國內(nèi)外還有很多臨床試驗(yàn)提示GLS較LVEF有著更好的敏感性,可更早發(fā)現(xiàn)心臟損傷,也許不久的將來,隨著多中心大樣本的臨床研究出現(xiàn),GLS在診斷CTRCD方面占據(jù)著更高的地位。

4 結(jié) 語

雖然檢測(cè)診斷CTRCD的方法眾多,但在敏感性、特異性、簡(jiǎn)單易行、實(shí)用經(jīng)濟(jì)等方面各有利弊。血液學(xué)指標(biāo)采集方便快捷,監(jiān)測(cè)方法簡(jiǎn)單,敏感性高,適用范圍廣,但特異性較差,其他炎癥反應(yīng)也可能引起心肌標(biāo)志物的改變,有研究表明建議根據(jù)患者既往史有無心臟病史、糖尿病史、高血脂病史、吸煙飲酒史、年紀(jì)、使用化療藥物等對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層,處于高危組的患者建議在腫瘤治療期間及治療后常規(guī)進(jìn)行心肌標(biāo)志物的監(jiān)測(cè)。超聲心動(dòng)圖不僅可觀察心臟各瓣膜及血流變化,還可評(píng)估左心功能改變,在LEVF下降>10%或LEVF<50%可診斷為CTRCD。與其他影像學(xué)檢查相比,超聲心動(dòng)圖檢查安全無輻射,簡(jiǎn)單易操作,但不同臨床醫(yī)師、不同型號(hào)超聲心動(dòng)圖及不同的LVEF分析軟件計(jì)算結(jié)果又存在明顯的差異性,故建議患者治療前后行心臟彩超檢查不要更換檢測(cè)機(jī)器及醫(yī)師。CT和CMR相對(duì)SPECT和PET-CT具有高空間分辨率,可清晰顯示心臟的解剖結(jié)構(gòu),且CT在診斷血管鈣化方面有明顯優(yōu)勢(shì),而CMR特異性敏感性較高,可評(píng)估超聲心動(dòng)圖檢測(cè)LVEF無變化的左心功能。SPECT和PETCT在心肌損傷定量分析上敏感性和特異性更優(yōu)于其他檢測(cè)方法,但因其價(jià)格昂貴及放射輻射,臨床上較少用此檢查。故臨床醫(yī)師應(yīng)該根據(jù)患者具體病情及經(jīng)濟(jì)情況選擇合適的檢查方法。

目前,CTRCD引起國內(nèi)外專家學(xué)者的廣泛關(guān)注及研究,新的專業(yè)腫瘤心臟學(xué)科在國內(nèi)也慢慢興起,而腫瘤心臟科醫(yī)學(xué)主要工作即為對(duì)既將進(jìn)行腫瘤治療的患者進(jìn)行心臟損傷風(fēng)險(xiǎn)基線評(píng)估,密切隨訪觀察治療過程中亞臨床心臟損傷的發(fā)生、給予藥物及時(shí)干預(yù)以及停用藥物的時(shí)機(jī),但這一切包括CTRCD的診斷都在進(jìn)一步的探索當(dāng)中。也許不久將來新型的血清心肌標(biāo)志物或免疫炎癥損傷標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)可能會(huì)給早期發(fā)現(xiàn)心臟亞臨床損傷帶來希望;某一驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)或抑制可區(qū)分心臟損傷的敏感人群進(jìn)行更加嚴(yán)密的監(jiān)測(cè);無創(chuàng)LVEF、GLS的測(cè)定敏感性及特異性更高。我們更加期待多中心、大樣本、前瞻性研究結(jié)果以及新的診斷技術(shù)的不斷發(fā)現(xiàn)。

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