董庭妍，李新月

(1.南開(kāi)大學(xué)醫(yī)學(xué)院口腔醫(yī)學(xué)系，天津 300071； 2.天津市口腔醫(yī)院牙周病科，天津 300041)

牙周炎是由菌斑引起的以牙周組織破壞為特征的慢性感染性疾病，是成年人失牙的主要原因。牙周炎與多種高發(fā)全身系統(tǒng)性疾病之間存在緊密相關(guān)性。在全球范圍內(nèi)，肥胖已成為影響人類(lèi)健康的流行病，是導(dǎo)致代謝綜合征、心血管疾病等多種疾病的危險(xiǎn)因素之一。1997年，世界衛(wèi)生組織明確將肥胖定義為一種疾病[1]。有研究證實(shí)，肥胖與牙周炎密切相關(guān)[2]。干細(xì)胞是一類(lèi)具有自我更新、多向分化潛能的細(xì)胞，其可以分化為組織修復(fù)所需要的各種組織，包括骨組織及牙周組織等，是牙周組織再生的良好種子細(xì)胞。因此，干細(xì)胞治療為牙周再生治療提供了新思路。與牙周再生相關(guān)的干細(xì)胞包括牙源性干細(xì)胞和非牙源性干細(xì)胞，其中骨髓基質(zhì)干細(xì)胞和牙髓干細(xì)胞(bone marrow stromal stem cells,BMSSCs)因取材簡(jiǎn)便且具有較好的增殖能力成為研究熱點(diǎn)。在慢性炎癥性疾病中，組織的再生修復(fù)能力明顯下降，其原因?yàn)檠装Y環(huán)境下干細(xì)胞再生能力受到明顯抑制。而國(guó)內(nèi)對(duì)肥胖與牙周病之間關(guān)系的研究較少?，F(xiàn)就肥胖與牙周炎相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 肥胖通過(guò)脂肪因子影響牙周炎

脂肪因子是一類(lèi)由白脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子或激素，包括內(nèi)脂素、瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等[3]。其中，內(nèi)脂素、瘦素、抵抗素屬于促炎因子，脂聯(lián)素屬于抗炎因子。在肥胖患者機(jī)體內(nèi)，內(nèi)脂素、瘦素、抵抗素等表達(dá)水平升高，脂聯(lián)素的表達(dá)水平降低，促炎因子和抑炎因子表達(dá)失衡，故使肥胖患者處于低度炎癥狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致牙周炎的發(fā)生、發(fā)展。

1.1內(nèi)脂素 內(nèi)脂素主要由脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，具有結(jié)合并激活胰島素受體和模擬胰島素的作用，在人類(lèi)的免疫調(diào)節(jié)和防御反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[4]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，牙周組織中含有大量的內(nèi)脂素，且在牙周炎合并肥胖患者的齦溝液和血清中內(nèi)脂素水平顯著高于單純肥胖患者及單純牙周炎患者[5]。體外實(shí)驗(yàn)表明，內(nèi)脂素能使炎性細(xì)胞高表達(dá)腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)6、IL-1β，而TNF-α和IL-6在牙周組織的破壞中起重要作用，因此肥胖和牙周炎的發(fā)生發(fā)展均與炎性因子的分泌相關(guān)[6-9]。有學(xué)者通過(guò)分子生物學(xué)技術(shù)對(duì)內(nèi)脂素進(jìn)行分析得出，內(nèi)脂素除能促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1，MMP-1)和CC趨化因子配體2基因的高表達(dá)外，還能促進(jìn)MMP-1和CC趨化因子配體2蛋白質(zhì)水平升高[8]。MMP-1是與牙周破壞相關(guān)的蛋白溶解酶，其通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分，改變細(xì)胞生活的微環(huán)境。CC趨化因子配體2作為一種趨化蛋白，可以調(diào)節(jié)單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞的遷移和浸潤(rùn)。因此推測(cè)，內(nèi)脂素能促進(jìn)牙周組織的破壞可能是通過(guò)以上因子的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。

1.2瘦素 瘦素是一種由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類(lèi)激素，因其結(jié)構(gòu)為長(zhǎng)鏈螺旋狀結(jié)構(gòu)，與IL-6家族結(jié)構(gòu)相似，故瘦素也被歸為細(xì)胞因子[10-11]。其在健康牙齦組織中的表達(dá)高于炎癥牙齦組織，且牙周炎癥越重，瘦素在牙齦中的水平越低[12]。研究發(fā)現(xiàn)，慢性牙周炎患者唾液中的瘦素水平顯著低于健康對(duì)照者[13]。且瘦素在牙周健康位點(diǎn)齦溝液中的水平高于炎癥位點(diǎn)齦溝液，牙周炎癥越重，瘦素在齦溝液中的水平越低[14]。此外，瘦素在牙周炎患者血清中的表達(dá)水平明顯高于牙周健康者，而血清中瘦素水平高于10 ng/L是心血管疾病的危險(xiǎn)因素[11]。Li等[15]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，牙周炎可以引起自身瘦素及其受體表達(dá)上調(diào)，不同細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路在高劑量瘦素與其受體結(jié)合后被激活，促進(jìn)牙周膜細(xì)胞中促炎因子(IL-6和IL-8)信使RNA的激活，進(jìn)而通過(guò)一系列復(fù)雜生物學(xué)反應(yīng)引發(fā)局部炎癥。在牙周炎患者的血漿中，雖然瘦素水平與IL-6、IL-1β、TNF-α呈正相關(guān)，但瘦素與牙周炎中各因子之間的具體關(guān)系及相互作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

1.3脂聯(lián)素 脂聯(lián)素是一種由脂肪細(xì)胞特異性分泌的蛋白質(zhì)，其因能抑制TNF-α、IL-6及IL-1β拮抗劑的產(chǎn)生而具有抗炎作用，是脂肪因子中唯一具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用的激素，在肥胖個(gè)體中其表達(dá)量降低[16]。Iwayama等[17]認(rèn)為，脂聯(lián)素具有改善牙周病變、促進(jìn)牙周組織恢復(fù)和再生及維持牙周健康的作用。Thanakun和Izumi[18]研究發(fā)現(xiàn)，輕、中度牙周炎患者血漿中的脂聯(lián)素水平高于重度牙周炎患者，體重正常者血漿中的脂聯(lián)素水平高于超重或肥胖患者，而C反應(yīng)蛋白、細(xì)胞間黏附分子等促炎因子在肥胖個(gè)體及重度牙周炎個(gè)體的水平較高。同時(shí)，脂聯(lián)素能抑制伴放線放線桿菌的活性，進(jìn)而抑制伴放線桿菌毒力因子的作用；肥胖伴牙周炎患者血清中脂聯(lián)素水平的降低，減弱了對(duì)伴放線放線桿菌活性的抑制作用，從而增強(qiáng)了對(duì)牙周組織的破壞性作用，增加了肥胖患者對(duì)牙周病的易患性[5]。

1.4抵抗素 抵抗素是一種存在于血漿中富含半胱氨酸的脂肪組織特異性激素，能抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、抵抗胰島素[19]。且血漿及齦溝液中的抵抗素水平與牙周炎發(fā)生率及嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[20]。肥胖患者血漿及齦溝液中抵抗素的水平較高[21]。抵抗素作為脂聯(lián)素的拮抗激素，能促進(jìn)TNF-α、IL-6的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)炎癥的發(fā)生發(fā)展，對(duì)牙周組織產(chǎn)生破壞作用。TNF-α和IL-6除可以通過(guò)刺激炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和趨化因子的表達(dá)直接啟動(dòng)炎癥反應(yīng)外，還可以間接產(chǎn)生破骨細(xì)胞分化因子及MMP-1，其中破骨細(xì)胞分化因子可使無(wú)破骨能力的破骨前體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為有破骨能力的成熟破骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞分泌多種溶酶體酶，促進(jìn)牙槽骨的破壞與吸收；MMP-1可促進(jìn)骨基質(zhì)降解，進(jìn)而促進(jìn)牙周病的發(fā)生和發(fā)展[22]。因此，肥胖患者患牙周病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

2 肥胖通過(guò)牙周再生相關(guān)干細(xì)胞影響牙周炎

牙周病的預(yù)后與牙周干細(xì)胞生物學(xué)特性密切相關(guān)。其中，以BMSSCs為代表的非牙源性干細(xì)胞，具有較強(qiáng)的增殖能力和多向分化潛能，來(lái)源豐富，取材簡(jiǎn)便，對(duì)機(jī)體的損傷小，故成為修復(fù)牙周組織缺損較為理想的種子細(xì)胞[23]。且BMSSCs可應(yīng)用于牙周病治療、牙本質(zhì)/牙髓組織的修復(fù)和再生、種植修復(fù)等領(lǐng)域[24]。

2.1對(duì)BMSSCs增殖和分化的影響 BMSSCs在組織缺損修復(fù)方面具有良好的臨床應(yīng)用前景，主要由于它高度的自我更新和多向分化潛能。文獻(xiàn)報(bào)道，長(zhǎng)期處于高糖微環(huán)境中的BMSSCs，體外增殖能力明顯減弱[25]。體外實(shí)驗(yàn)顯示，在特定培養(yǎng)條件下，BMSSCs可以分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、心肌細(xì)胞等[26]。近年來(lái)，關(guān)于干細(xì)胞定向分化影響機(jī)制的研究逐漸受到關(guān)注。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖大鼠BMSSCs的成脂分化能力降低，成脂分化標(biāo)志基因CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達(dá)水平降低；同時(shí)，肥胖大鼠BMSSCs的成骨能力降低，骨特異性Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子信使RNA和骨橋蛋白的表達(dá)水平降低[27]。

2.2對(duì)BMSSCs歸巢的影響 干細(xì)胞歸巢通常指自體或外源性干細(xì)胞在多種因素作用下，向特定方向遷移分化，越過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞定植于目標(biāo)組織的過(guò)程。其類(lèi)似于白細(xì)胞定向遷移至人體局部炎癥周?chē)?；?dāng)機(jī)體損傷、缺血、缺氧時(shí)，干細(xì)胞也可優(yōu)先定向遷移至損傷部位發(fā)揮作用。BMSSCs是成骨細(xì)胞的前體細(xì)胞，在骨組織再生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。有學(xué)者建立小鼠高脂血癥動(dòng)物模型，并在下頜骨制造骨缺損建立骨缺損模型，然后用綠色熒光蛋白標(biāo)記BMSSCs，經(jīng)小鼠尾靜脈注射入小鼠體內(nèi)，利用免疫熒光技術(shù)、組織學(xué)技術(shù)等方法觀察移植BMSSCs在高脂血癥小鼠體內(nèi)的歸巢和骨再生情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植的BMSSCs能定向歸巢到骨缺損部位，且可以分化為具有骨再生能力的成骨細(xì)胞，促進(jìn)小鼠下頜骨的骨再生。但高脂血癥會(huì)降低干細(xì)胞的歸巢效率及再生能力，對(duì)骨代謝產(chǎn)生負(fù)影響[28]。

2.3對(duì)BMSSCs老化的影響 干細(xì)胞的自我更新能力和多向分化潛能并不是無(wú)限的。有研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體的成體干細(xì)胞同樣經(jīng)歷著老化過(guò)程[29]，這可能是導(dǎo)致機(jī)體修復(fù)再生能力降低的原因[30]。而基因組DNA的不可逆損傷是導(dǎo)致干細(xì)胞老化的主要原因。研究表明，肥胖使BMSSCs線粒體超氧化物、過(guò)氧亞硝酸鹽水平依次升高，進(jìn)而促使氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，使DNA穩(wěn)定性降低，這可能是導(dǎo)致干細(xì)胞老化的原因[27]。但肥胖對(duì)干細(xì)胞老化的影響機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3 牙周炎影響肥胖發(fā)生的機(jī)制

牙周炎可以通過(guò)牙周致病菌直接感染機(jī)體，也可以菌血癥的形式擴(kuò)散進(jìn)入血液循環(huán)進(jìn)而影響機(jī)體，還可通過(guò)牙周致病菌及其代謝產(chǎn)物引起全身免疫炎癥反應(yīng)影響整個(gè)身體或遠(yuǎn)隔部位。但有研究表明，牙周炎主要通過(guò)牙周致病菌及其代謝產(chǎn)物引起全身免疫炎癥反應(yīng)，進(jìn)而影響肥胖的發(fā)生發(fā)展[31]。

3.1牙周致病菌對(duì)肥胖的影響 Goodson等[32]提出，口腔細(xì)菌可以通過(guò)增加機(jī)體代謝率，增加個(gè)體食欲，升高TNF-α水平和促進(jìn)胰島素抵抗而改變能量代謝，促進(jìn)機(jī)體肥胖。在牙周病的菌斑生物膜中，含有較多的牙周致病菌，如牙齦卟啉單胞菌、伴放線放線桿菌、福賽坦菌及具核梭桿菌等[33]。同時(shí)有研究表明，福賽坦菌和有害新月形單胞菌的水平越高，發(fā)生肥胖的概率越大[34]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，肥胖且伴牙齦卟啉單胞菌感染的大鼠牙槽骨吸收程度遠(yuǎn)大于體重正常和非牙周致病菌感染的大鼠[35]。

3.2牙周炎性介質(zhì)對(duì)肥胖的影響 牙周炎患者的牙周袋中可以高表達(dá)多種局部炎性介質(zhì)，如IL-1β、IL-6、TNF-α等，從而促使免疫炎癥反應(yīng)的發(fā)生。牙周炎患者微循環(huán)中，增加的炎性介質(zhì)通過(guò)使全身血清中炎性介質(zhì)水平升高而與全身循環(huán)建立聯(lián)系。另外，牙周炎患者牙周袋內(nèi)的細(xì)菌毒性產(chǎn)物隨循環(huán)到達(dá)遠(yuǎn)隔部位，從而使遠(yuǎn)隔部位發(fā)生免疫炎癥反應(yīng)。在機(jī)體內(nèi)，作為促炎因子的IL-1β、TNF-α、IL-6及C反應(yīng)蛋白、瘦素、抵抗素和作為抗炎因子的脂聯(lián)素處于平衡狀態(tài)。而在中、重度牙周炎患者體內(nèi)，促炎因子表達(dá)水平較高，抗炎因子表達(dá)水平較低。對(duì)中、重度牙周炎患者行牙周治療后，炎性介質(zhì)水平明顯下降，提示慢性牙周炎可以使機(jī)體處于慢性炎癥狀態(tài)[36-37]。上述炎性因子除能刺激脂肪組織產(chǎn)生瘦素、抵抗素等脂肪因子和TNF-α，進(jìn)而加劇體內(nèi)炎癥狀態(tài)外，還能促進(jìn)脂肪組織脂解并增加肝臟脂肪生成和再脂化，引發(fā)脂代謝紊亂，抑制肝臟的糖代謝[38-39]。

3.3牙周炎所致牙齒缺失對(duì)肥胖的影響 牙周炎導(dǎo)致的牙齒松動(dòng)能降低患者的咀嚼效率，而重度牙周炎會(huì)導(dǎo)致患者牙齒脫落，從而失去咀嚼功能。這種患者更傾向于低纖維、高卡路里飲食，但食物在肝臟內(nèi)糖氧化分解主要不是供給肝臟能量，而是由糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹?。與低卡路里食物相比，這些高卡路里食物的糖分解和脂解能產(chǎn)生較多促進(jìn)機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)物，使機(jī)體發(fā)生免疫炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，從而誘發(fā)肥胖、糖脂代謝紊亂[36]。此外，牙齒缺失導(dǎo)致患者不愿攝入較硬的食物，如水果、蔬菜、蛋白質(zhì)；但蛋白質(zhì)是維持牙周組織的基本組成成分，蔬菜、水果除能降低脂肪的吸收外，還能增加機(jī)體的飽腹感。此類(lèi)食物攝入較少不僅能降低牙周組織的防御能力、促進(jìn)牙周炎的發(fā)生，還能促使機(jī)體肥胖的發(fā)生。

4 小 結(jié)

目前，肥胖和牙周炎的相互作用機(jī)制尚不明確。肥胖不僅增加患牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也可促進(jìn)糖尿病、心血管疾病等多種系統(tǒng)性疾病的發(fā)生發(fā)展。在肥胖患者體內(nèi)，內(nèi)脂素、瘦素等促炎因子的表達(dá)水平較高，而抗炎因子脂聯(lián)素的表達(dá)水平相對(duì)較低，促炎因子表達(dá)水平高于抗炎因子，使得肥胖患者的機(jī)體處于低度炎癥狀態(tài)，進(jìn)而影響牙周炎的發(fā)生、發(fā)展。這種慢性炎癥環(huán)境會(huì)降低牙周組織再生相關(guān)干細(xì)胞的增殖和分化能力，進(jìn)而影響牙周組織的再生修復(fù)。同時(shí)，牙周炎患者的牙周致病菌及其代謝產(chǎn)物通過(guò)引起全身免疫炎癥反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體肥胖的發(fā)生。此外，因牙周病導(dǎo)致的牙齒缺失也會(huì)導(dǎo)致肥胖的發(fā)生，但具體機(jī)制還需要大量臨床調(diào)查分析及實(shí)驗(yàn)室檢查證明。雖然干細(xì)胞注射為牙周再生治療提供了新思路，但其治療效果是否會(huì)因患者全身背景不同而產(chǎn)生影響仍需進(jìn)一步研究。