劉 燕 趙永烈 李春勝 劉金民△

（1.北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京 100026；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100026；3.浙江省臺(tái)州市中心醫(yī)院，浙江 臺(tái)州 318000）

中醫(yī)對(duì)偏頭痛的認(rèn)識(shí)源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，最早可追溯到《內(nèi)經(jīng)》中記載的“腦風(fēng)”“首風(fēng)”，并在《內(nèi)經(jīng)》時(shí)代，已經(jīng)對(duì)頭痛的病因病機(jī)進(jìn)行了陳述。漢唐時(shí)代基本形成了系統(tǒng)的“辨證論治”體系。宋金元時(shí)期進(jìn)行了發(fā)展，張完素首開(kāi)引經(jīng)藥應(yīng)用之河，并出現(xiàn)了大量的治療頭痛的方劑。明清時(shí)期的醫(yī)家對(duì)治療偏頭痛的理法方藥進(jìn)行了完善，不少醫(yī)家提出了系統(tǒng)的病因病機(jī)和辨證論治，陳士鐸就是其中著名的一位，所著《辨證奇聞》對(duì)頭痛的治療進(jìn)行闡述，并著有《辨證錄》，其中的散偏湯后世廣泛應(yīng)用，臨床效果卓著。為了進(jìn)一步研究散偏湯的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，借鑒循證醫(yī)學(xué)獲得證據(jù)的重要方法Meta分析，對(duì)來(lái)源于臨床實(shí)踐的中醫(yī)理、法、方藥進(jìn)行研究，指導(dǎo)臨床做出正確的醫(yī)療決策?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 入選條件 1）研究類型：有治療組和對(duì)照組的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，治療組給予散偏湯，對(duì)照組給予西藥治療。在本研究中分組方法只要作者提及“隨機(jī)”的文獻(xiàn)即被納入研究。對(duì)盲法沒(méi)有要求，無(wú)論是否采用均被納入。2）觀察對(duì)象：文獻(xiàn)中患者均為大于18歲成人，本研究未納入兒童偏頭痛患者。符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：（《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)、1988年及2004年國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)，及全國(guó)高等醫(yī)學(xué)院校規(guī)劃教材《神經(jīng)病學(xué)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。3）干預(yù)措施：治療組的干預(yù)措施為“散偏湯”，對(duì)照組為西藥（包括氟桂利嗪、尼莫地平、卡馬西平等）。4）年限在1988年以后的文獻(xiàn)；樣本量＞30例的文獻(xiàn)；治療時(shí)間＞10 d。5）應(yīng)用公認(rèn)的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，如：臨床有效（痊愈、顯效、有效、好轉(zhuǎn)）和無(wú)效（無(wú)效、惡化）的人數(shù)作為療效判定指標(biāo)，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)包括視覺(jué)模擬量表（VAS）評(píng)分、頭痛發(fā)作天數(shù)、發(fā)作次數(shù)、服用止痛藥情況、偏頭痛積分、療效、不良反應(yīng)等。6）散偏湯君藥川芎用量為30 g，君臣藥味不變，主方變化未超過(guò)3味藥物。7）對(duì)照組藥物應(yīng)用安全規(guī)范。8）組間均衡性較好，具有可比性。

1.2 排除條件 1）非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；2）治療組治療措施非中藥飲片復(fù)方治療的文獻(xiàn)；3）原始資料診斷不明確的文獻(xiàn)；4）原始文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)（如療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、樣本資料交代不清或不全），對(duì)照組藥物應(yīng)用不規(guī)范，樣本量＜30例和治療時(shí)間＜10 d或者未明確說(shuō)明治療時(shí)間的文獻(xiàn)；5）個(gè)案報(bào)道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、理論探討、綜述、摘要、實(shí)驗(yàn)研究等類型文獻(xiàn)；6）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；7）散偏湯君藥川芎用量＜30 g，主方變化超過(guò)3味藥物；8）沒(méi)有進(jìn)行組間均衡性比較的文獻(xiàn)。

1.3 資料收集 計(jì)算機(jī)檢索1988年以后以下電子數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)：維普資訊中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Springer電子期刊數(shù)據(jù)庫(kù)。在上述數(shù)據(jù)庫(kù)中，采用數(shù)據(jù)庫(kù)篩選檢索式：檢索詞為“散偏湯”，檢索式為智能檢索=“散偏湯”（精確匹配）。初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)共有1486篇，PubMed、Springer電子期刊數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到的文獻(xiàn)為0，經(jīng)過(guò)讀摘要及全文篩選符合條件文獻(xiàn)共10篇，對(duì)這10篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1.4 資料評(píng)價(jià) 質(zhì)量評(píng)價(jià)按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)4.2.6隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，采用Jadad評(píng)分量表。

1.5 資料提取 1）文獻(xiàn)題目、作者、期刊來(lái)源、發(fā)表時(shí)間、病例來(lái)源等。2）試驗(yàn)特征：設(shè)計(jì)方案、診斷及選擇標(biāo)準(zhǔn)、基線資料的特征。3）受試者的特征，如受試者的例數(shù)。4）試驗(yàn)設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)，如分組方法，隨機(jī)、開(kāi)放、單盲或雙盲，失訪者例數(shù)等。5）治療方式及劑量。6）研究期限。7）試驗(yàn)結(jié)果：主要結(jié)局指標(biāo)、次要結(jié)局指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)方法的描述。8）不良反應(yīng)及例數(shù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用Review Mananger 5.3軟件進(jìn)行分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以I2值確定異質(zhì)性大小，I2=0%，表明研究間的變異僅由抽樣誤差引起；I2＜25%認(rèn)為存在輕度異質(zhì)性；I2≥25%，＜50%認(rèn)為存在中度異質(zhì)性；I2＜50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型；I2≥50%認(rèn)為存在高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。效應(yīng)量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和均方差（MD）表示，并給出95%CI。Meta分析結(jié)果采用森林圖表示。

1.7 出版偏倚 本研究采用漏斗圖 （Funnel plots）分析發(fā)表性偏倚。以納入研究的效應(yīng)為橫坐標(biāo)，以樣本量或效應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)誤（反映研究精度）為縱坐標(biāo)繪出漏斗圖，分析所收集的臨床研究資料的分布形態(tài)，判斷是否存在發(fā)表性偏倚［4］。若圖形呈倒漏斗形左右對(duì)稱，表明無(wú)發(fā)表性偏倚；若圖形呈偏態(tài)分布，表明存在發(fā)表性偏倚的可能性，提示結(jié)論不可靠。

1.8 敏感性分析 排除結(jié)果異常的研究，重新進(jìn)行Meta分析的結(jié)果與未排除前的結(jié)果進(jìn)行比較，以檢驗(yàn)個(gè)別研究結(jié)論對(duì)合并效應(yīng)量的影響。若敏感性分析未從實(shí)質(zhì)上改變結(jié)果，說(shuō)明結(jié)果較為可信；若敏感性分析得到不同結(jié)論，表明在解釋結(jié)果和下結(jié)論時(shí)應(yīng)慎重，提示有潛在的重要因素影響干預(yù)措施的效果，需明確爭(zhēng)議來(lái)源［5］。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究資料的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 納入研究資料的Meta分析結(jié)果 以上10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均是單用散偏湯與西藥的比較進(jìn)行Meta分析，其森林圖結(jié)果如圖1。如圖1所示：納入研究總?cè)藬?shù)為776，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，P=0.89＞0.05，納入研究的文獻(xiàn)具有同質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，RR 合并=1.23，95%CI（1.14，1.31）。 菱形符號(hào)完全位于RR=1中線右側(cè)，表明散偏湯治療偏頭痛的療效優(yōu)于西藥對(duì)照組。

圖1 散偏湯與西藥的療效比較

2.3 發(fā)表偏倚 見(jiàn)圖2。采用漏斗圖（Funnel plots）分析發(fā)表性偏倚。圖2所示：所收集的臨床研究資料的分布形態(tài)，在圖形上呈倒漏斗形左右對(duì)稱，表明無(wú)發(fā)表性偏倚。

圖2 散偏湯治療偏頭痛的療效分析漏斗圖

2.4 敏感性分析 見(jiàn)圖3。剔除1篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，根據(jù)兩組數(shù)據(jù)變化重新給予Meta分析，敏感性分析未能改變實(shí)質(zhì)結(jié)果，表明結(jié)果可信。所得結(jié)果見(jiàn)圖3，與剔除前結(jié)果相似。圖3所示：剔除1篇文獻(xiàn)后納入研究總?cè)藬?shù)為718，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，P=0.99＞0.05，納入研究的文獻(xiàn)具有同質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析，RR 合并=1.20，95%CI（1.12，1.29）。 菱形符號(hào)完全位于RR=1中線右側(cè)，表明散偏湯治療偏頭痛的療效優(yōu)于西藥對(duì)照組。

圖3 敏感性分析

2.5 安全性評(píng)價(jià) 不良反應(yīng)：納入的10篇文獻(xiàn)中，有6篇文獻(xiàn)未報(bào)道是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，2篇文獻(xiàn)報(bào)道未出現(xiàn)不良反應(yīng)，2篇文獻(xiàn)報(bào)道了治療組、對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)。散偏湯組不良反應(yīng)為輕度腹瀉，繼續(xù)服藥后消失，氟桂利嗪不良反應(yīng)為惡心、脘痞、腹脹、便秘、嗜睡、困倦、乏力、體質(zhì)量增加等，2篇有不良反應(yīng)的文獻(xiàn)，均因?yàn)椴涣挤磻?yīng)較輕，未與特殊處理，沒(méi)有因不良反應(yīng)脫落病歷。

3 結(jié) 論

本研究遵循了臨床實(shí)際的客觀規(guī)律，通過(guò)對(duì)散偏湯治療偏頭痛的療效分析，表明了散偏湯在治療偏頭痛的療效上顯著優(yōu)于西醫(yī)治療，并且在治療中安全性較好，無(wú)明顯不良反應(yīng)，從而為臨床決策提供了更好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

4 討 論

偏頭痛的中西醫(yī)治療方法非常多，而本研究則系統(tǒng)回顧了10篇有關(guān)散偏湯與西藥治療偏頭痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示資料同質(zhì)具有合并意義，對(duì)結(jié)果產(chǎn)生偏倚不大，合并效應(yīng)后發(fā)現(xiàn)散偏湯組、西藥組兩組間的治療效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示散偏湯比西藥組更能減少偏頭痛的發(fā)作，剔除1篇文獻(xiàn)后重新進(jìn)行Meta分析，即敏感性分析，所得結(jié)果與剔除前結(jié)果相似，可見(jiàn)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)穩(wěn)定性比較好，計(jì)算所得結(jié)論可信度比較高。

散偏湯中方藥組成為：白芍五錢(qián)、川芎一兩、郁李仁一錢(qián)、柴胡一錢(qián)、白芥子三錢(qián)、香附二錢(qián)、甘草一錢(qián)、白芷五分。方中川芎上行頭目以止痛，合白芍以平肝之氣，以生肝血，正所謂“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”?！侗静菪戮帯酚小坝衾钊?，入肝、膽二經(jīng)，去頭風(fēng)之痛”之說(shuō)。故方中用郁李仁、白芷上助川芎，以散頭風(fēng)。柴胡引藥入少陽(yáng)，載藥上升，直達(dá)病所，合香附以理氣開(kāi)郁，白芥子辛溫化痰，引藥深入，以搜皮里膜外及絡(luò)中之風(fēng)痰；白芍酸斂，一則防諸藥辛散太過(guò)，耗上陰液之弊，二則合甘草，酸甘化陰，緩急止痛，對(duì)其偏側(cè)跳痛，效力尤長(zhǎng)。縱觀全方，疏散適度，主次分明，諸藥相伍可使風(fēng)邪得以散去，肝氣得以宣發(fā)，瘀阻得以消，氣機(jī)自然暢通，以此達(dá)到“通則不痛”的治療效果。而在收集文獻(xiàn)過(guò)程中，藥味基本變化超過(guò)3味、川芎藥量應(yīng)用低于30 g者，本研究認(rèn)為已經(jīng)改變散偏湯治則治法，予以剔除。

中藥的臨床用量是歷代醫(yī)家臨床經(jīng)驗(yàn)的寶貴結(jié)晶。在臨床學(xué)習(xí)應(yīng)用古代名方的過(guò)程中，我們除了進(jìn)行辨證論治，確定治則治法，選擇合適的方劑外，學(xué)習(xí)古人的用藥劑量也很重要，用藥劑量不同，就會(huì)出現(xiàn)不同的藥效。在整理文獻(xiàn)過(guò)程中我們發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)散偏湯的應(yīng)用中往往僅取其湯頭（藥味組成），而忽視原方的用藥劑量，根據(jù)個(gè)人習(xí)慣確定方劑用量，以川芎為例，基本用量在10～50 g之間，沒(méi)有遵從原方用量，從而影響療效。本研究認(rèn)為藥量是中醫(yī)療效的生命，臨證處方用藥不可隨心所欲，影響療效。根據(jù)顏正華主編《中藥學(xué)》上篇第6章第3節(jié)《古今劑量單位及換算》中提及宋、元、明、清歷代都是16兩為1斤的大秤，用至20世紀(jì)70年代，因此我們可以確定清朝度量衡中1斤為16兩，自1979年后，全國(guó)中藥處方生藥計(jì)量采用公制，經(jīng)過(guò)換算，散偏湯中藥物的劑量應(yīng)該是：川芎一兩=31.25 g；白芍五錢(qián)=15.625 g；郁李仁一錢(qián)=3.125 g；柴胡一錢(qián)=3.125 g；白芥子三錢(qián)=9.375 g；香附二錢(qián)=6.25 g；甘草一錢(qián)=3.125 g；白芷五分=1.5625 g。本研究組認(rèn)為劑量是歷代醫(yī)家“不傳之密”，為了確保古代名方療效，臨床用藥時(shí)君臣佐使，劑量比例應(yīng)遵從名方，應(yīng)該考慮劑量換算問(wèn)題，才能起到好的療效，加快起效時(shí)間，增強(qiáng)患者信心。因此，在文獻(xiàn)選擇中嚴(yán)格按照原方劑量進(jìn)行篩選病歷。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，散偏湯中八味藥物均有不同程度的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用。川芎味辛，性溫，歸肝、膽、心包經(jīng)，具有活血行氣、祛風(fēng)止痛之功效。川芎揮發(fā)油對(duì)動(dòng)物大腦的活動(dòng)有抑制作用，而對(duì)延腦的血管運(yùn)動(dòng)中樞、呼吸中樞及脊髓反射有興奮作用，劑量加大則轉(zhuǎn)為抑制［16］。川芎鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用是由揮發(fā)油及水煎劑所發(fā)揮，水煎劑能夠?qū)箍Х纫虻呐d奮作用。川芎嗪能夠起到非競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用鼠背根節(jié)神經(jīng)元ATP激活電流，說(shuō)明川芎具備比較好的鎮(zhèn)痛作用［17］。白芍味苦、酸、性微寒，歸肝、脾經(jīng)，有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽(yáng)之功效。白芍有明確的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛和抗驚厥作用，環(huán)己巴比妥鈉的催眠作用，能夠引起大鼠睡眠和肌肉松弛，白芍總苷能夠加強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果［16］。白芍不同炮制品均具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗炎的作用，經(jīng)過(guò)炮制的酒白芍、醋白芍的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用會(huì)明顯增強(qiáng)［18］。柴胡味苦，性微寒，歸肝、膽經(jīng)，具有和解表里、疏肝、升陽(yáng)之功效。柴胡可以提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物痛閾，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有明顯的抑制作用，鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用明確［19］。白芷味辛，性溫，歸肺、胃、大腸經(jīng)，具有解表散寒、祛風(fēng)止痛、宣通鼻竅、燥濕止帶、消腫排膿的功效。白芷氣味芳香，能走善通，通竅止痛，其揮發(fā)油通過(guò)增加中樞腦干黑皮素POMC mRNA表達(dá)的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量以及內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的量，進(jìn)而激活內(nèi)源性鎮(zhèn)痛機(jī)制而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用［20］。白芥子味辛，性溫，歸肺經(jīng)，具有溫肺祛痰、利氣散結(jié)、通絡(luò)止痛的功效。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)白芥子具有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛作用［21］。香附味辛、微苦、微甘，性平，歸肝、脾、三焦經(jīng)，具有行氣解郁、調(diào)經(jīng)止痛的功效。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)香附有明確的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用［22］。郁李仁味辛、苦、甘，性平，具有潤(rùn)腸通便、下氣利水的功效。郁李仁中的苦杏仁苷有明確的鎮(zhèn)痛作用［23］。綜上所述，散偏湯中川芎、柴胡、白芷、白芍、白芥子、香附、郁李仁均有不同程度的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用，從現(xiàn)代藥理學(xué)方面分析，散偏湯治療偏頭痛療效確切，課題組將進(jìn)一步從實(shí)驗(yàn)的角度進(jìn)行深入的研究，探索其作用機(jī)制的價(jià)值。

經(jīng)過(guò)循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)Meta分析研究，散偏湯在臨床治療偏頭痛的療效上優(yōu)于所對(duì)比的西藥，考慮與目前臨床研究中對(duì)照組選藥多為非特異性治療和預(yù)防用藥有一定關(guān)系，但在目前偏頭痛的診療中，中醫(yī)藥具有不可替代的優(yōu)勢(shì)，本研究可以為臨床偏頭痛治療提供一定的參考建議。