胡 斌，臧 璞，郭展宏綜述，邵加慶審校

0 引 言

2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是以胰島β細(xì)胞功能障礙和（或）胰島素抵抗為特征的全身代謝性疾病，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢［1-2］。維生素B12（VitB12）是人類必需的維生素之一，是細(xì)胞代謝反應(yīng)中甲基化的重要組成部分。機(jī)體VitB12缺乏與胰島素抵抗密切相關(guān)，且補(bǔ)充VitB12能夠降低糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。另外由于T2DM患者在長期使用二甲雙胍過程中易造成VitB12缺乏，定期檢測VitB12亦十分必要。

1 VitB12概述

VitB12又叫鈷胺素，由微生物合成，人類僅從飲食中攝取鈷胺素［3］。其主要來源是肉類和蛋類。根據(jù)結(jié)構(gòu)中R基團(tuán)的不同，分為甲鈷胺，羥鈷胺，氰鈷胺和腺苷鈷胺四種形式，甲鈷胺和腺苷鈷胺是其主要活性形式［4］。VitB12是DNA和細(xì)胞代謝過程中甲基化不可缺少的輔助因子，其缺乏可能會導(dǎo)致DNA和細(xì)胞代謝受到破壞，從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)方面的病變［5］。流行病學(xué)調(diào)查顯示在工業(yè)化國家中，一般人群VitB12不足（＜148 pmol/L）的發(fā)生率為20%，而糖尿病患者中VitB12不足的發(fā)生率約為29.66%［6］。

2 VitB12與胰島素抵抗

VitB12是甲硫氨酸合成酶反應(yīng)中必需的輔助因子，可將同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸。因此，低水平的VitB12可能會升高組織中的同型半胱氨酸，而升高的半胱氨酸與胰島素抵抗相關(guān)。雖然無明確證據(jù)，但有研究表明同型半胱氨酸濃度升高可能會損害骨骼肌、脂肪組織及肝的內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而減少向這些胰島素敏感組織傳遞胰島素［7］。來自印度和英國的研究表明，妊娠期間VitB12和葉酸的狀態(tài)與母親肥胖和胰島素抵抗增加以及子女胰島素抵抗相關(guān)［8］。VitB12缺乏導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制尚未完全闡明。當(dāng)前有下列幾種解釋：①當(dāng)VitB12不足時，5-甲基四氫葉酸向四氫葉酸的轉(zhuǎn)化受到抑制，使嘌呤和胸苷的合成受到了破壞，而線粒體DNA的合成受損與胰島素抵抗的發(fā)展相關(guān)［9］。②VitB12缺乏會改變來源于脂肪組織的循環(huán)microR?NA，這可能導(dǎo)致脂肪的生成和胰島素抵抗。mi?croRNA是控制脂肪細(xì)胞分化的表觀遺傳介質(zhì)，當(dāng)其受到干擾時可能會產(chǎn)生不良的代謝表型，如血脂異常，高血壓，胰島素抵抗及發(fā)生T2DM的風(fēng)險增加［10］。③VitB12作為甲基丙二酸（methylmalonic ac?id，MMA）向琥珀酰輔酶A轉(zhuǎn)化過程中的重要輔酶，其缺乏會導(dǎo)致轉(zhuǎn)化停止從而使MMA濃度增加，而MMA的累積會導(dǎo)致脂肪生成和胰島素抵抗增加［11］。以上研究均表明VitB12缺乏與胰島素抵抗、肥胖等代謝疾病密切相關(guān)［12］。

3 VitB12與妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是一種嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥，近年來GDM的患病率迅速增加［13］。全球范圍內(nèi)，GDM的患病率約為17%，但亞洲許多國家的患病率高于20%［14］。多個橫斷面和觀察性研究指出在GDM患者中存在缺乏VitB12的現(xiàn)象［8］。懷孕期間低 VitB12水平會影響孕婦-胎兒健康，如孕婦肥胖、孕產(chǎn)婦和子代胰島素抵抗［15］。Krishnaveni等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，懷孕時VitB12缺乏與GDM、胰島素抵抗、肥胖及產(chǎn)后五年發(fā)生T2DM的風(fēng)險增高有關(guān)。來自新加坡的孕婦前瞻性調(diào)查顯示，18%的參與者被診斷為GDM，且更高的VitB12濃度與較低的空腹及較低的2小時血糖濃度相關(guān)，與較低的GDM的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)［11］。這項研究結(jié)果與意大利的一項研究結(jié)果相似，在這項研究中正常對照組女性比患有GDM的女性的血清VitB12水平高。VitB12缺乏引起GDM的機(jī)制可能是通過升高同型半胱氨酸水平進(jìn)行的。VitB12是甲硫氨酸合成酶反應(yīng)中必需的輔助因子，可將同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸。因此，低水平的VitB12可能會升高組織中的同型半胱氨酸，而高濃度的同型半胱氨酸與GDM及病理密切相關(guān)［16］，提示適當(dāng)補(bǔ)充VitB12可作為GDM的一種潛在的治療方式［17］。

4 二甲雙胍治療T2DM對VitB12的影響

二甲雙胍是T2DM的一線基礎(chǔ)用藥。然而近年越來越多的證據(jù)表明二甲雙胍的長期使用與VitB12水平降低有關(guān)，觀察性和前瞻性研究的結(jié)果均證實(shí)了這一關(guān)聯(lián)。在T2DM患者長期使用二甲雙胍的過程中，二甲雙胍的不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)，會造成的VitB12吸收障礙，或者由于其胃腸道不良反應(yīng)而加用抑酸劑如質(zhì)子泵抑制劑來對癥治療，但由此引起的胃酸及內(nèi)因子分泌減少影響VitB12與內(nèi)因子的結(jié)合吸收，從而導(dǎo)致VitB12的缺乏［18］。二甲雙胍的劑量和療程與血清VitB12的水平密切相關(guān)。Meta分析顯示糖尿病患者服用二甲雙胍4個月即可導(dǎo)致VitB12濃度顯著降低 57 pmol/L［19］。Gupta等［20］發(fā)現(xiàn)二甲雙胍使用持續(xù)時間與VitB12水平之間呈負(fù)相關(guān)，二甲雙胍治療的時間與周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險呈正相關(guān)。Ko等［21］發(fā)現(xiàn)每增加1000 mg/d的二甲雙胍劑量，發(fā)生VitB12缺乏癥的風(fēng)險增加兩倍以上。二甲雙胍用量增加與神經(jīng)病變評分顯著惡化有關(guān)，相比于VitB12正常的糖尿病患者，VitB12缺乏會使糖尿病患者神經(jīng)病變的發(fā)生時間顯著提前［20］。一項包括1239名有糖尿病周圍神經(jīng)病變的T2DM患者和1562名無DPN的T2DM的患者的Meta分析顯示，T2DM患者的DPN風(fēng)險與總?cè)丝谥械脱錠itB12相關(guān)，這在中國人群中最為顯著［22］。2017年美國糖尿病協(xié)會指南已建議對二甲雙胍治療的患者進(jìn)行VitB12水平的定期檢測，特別是那些患有周圍神經(jīng)病變的患者［23］。

5 VitB12在治療糖尿病并發(fā)癥中的應(yīng)用

正常健康成年人的VitB12的每日需要量為2.4μg。在確診VitB12缺乏后的幾天內(nèi)就可開始補(bǔ)充治療。如果有神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂，那么治療應(yīng)該立即開始。英國目前采用的是用肌肉注射羥鈷胺治療VitB12缺乏癥，英國國家藥典建議患有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者應(yīng)該隔天肌注1000μg羥鈷胺?？诜itB12替代治療與胃腸外給藥同樣有效［24］。一項針對VitB12缺乏的患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示每日口服1000～2000μg的VitB12與肌肉注射的治療效果相同［25］。對于口服替代療法，建議每日1 mg，1次/d，然后以每日125～250μg作為維持劑量，適用于那些患有飲食不足和VitB12吸收不良的患者。

5.1 治療糖尿病神經(jīng)病變甲鈷胺作為VitB12的一種常見形式，能夠改善四肢末端癥狀如感覺異常，燒灼痛和自發(fā)疼痛。單獨(dú)使用甲鈷胺或與其他藥物聯(lián)合使用治療糖尿病神經(jīng)病變疼痛有較好的臨床效果。無論患者是否有糖尿病神經(jīng)病變，高劑量的甲鈷胺均能夠改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度、促進(jìn)損傷神經(jīng)再生、抑制異位自發(fā)放電［26］。研究發(fā)現(xiàn)對11名糖尿病周圍神經(jīng)病患者每月1次鞘內(nèi)注射甲鈷胺，持續(xù)2～3個月的治療后，雖然腓骨運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度未見明顯改變，但癥狀如感覺異常，腿部灼痛和沉重感明顯改善。甲鈷胺對糖尿病患者亞臨床神經(jīng)病變亦有較好治療作用。在甲鈷胺治療2個月后，20名糖尿病患者的振動感知閾值顯著改善，提示甲鈷胺在治療亞臨床自主神經(jīng)病變和糖尿病周圍神經(jīng)病變的作用［27］。

5.2 治療糖尿病視網(wǎng)膜病變糖尿病性視網(wǎng)膜病變是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，并被列為全球失明的常見原因。同型半胱氨酸近年來被廣泛用來作為血管疾病的危險因素和生物標(biāo)志物，包括眼睛血管閉塞性疾病，而低濃度的B族維生素會升高同型半胱氨酸水平從而增加血管損傷風(fēng)險［28］。Satyanarayana等［29］的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變組的VitB12水平顯著低于非糖尿病視網(wǎng)膜病變組，此外較高的同型半胱氨酸水平與較低的VitB12顯著相關(guān)。Smolek等［30］使用B族維生素（包含2 mg甲鈷胺）復(fù)合物治療非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變6個月后，患者的平均視網(wǎng)膜閾值敏感度有了顯著改善。上述研究表明VitB12可能是糖尿病性視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立危險因素，用VitB12治療現(xiàn)有的高同型半胱氨酸血癥有助于降低T2DM患者微血管并發(fā)癥的風(fēng)險。

5.3 改善糖尿病患者認(rèn)知功能障礙VitB12是用于合成S-腺苷甲硫氨酸的輔酶，參與神經(jīng)遞質(zhì)，磷脂的合成，VitB12缺乏可能促進(jìn)淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。流行病學(xué)證據(jù)表明VitB12缺乏與認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病相關(guān)［31］。一項550名T2DM患者的觀察性研究顯示，充足的 VitB12水平與抑郁風(fēng)險降低（OR=0.42，95%CI：0.23-0.78）和更好的認(rèn)知表現(xiàn)（β=1.79，95%CI：0.07-3.52）獨(dú)立相關(guān)［32］。這表明 VitB12缺乏患者與VitB12充足的患者相比，患抑郁癥的機(jī)會高2.4倍，認(rèn)知功能評分低1.79分［33］。來自日本的病例報道了1例72歲患有VB12缺乏癥的老年T1DM患者，通過每天肌肉注射1000μg VitB12，連續(xù)2周，然后每日口服1500μg VitB12后，患者的心率R-R間期變異系數(shù)從1.76%增加到2.33%，其阿爾茨海默病評估量表-認(rèn)知分量表評分從24.3分降到12.7分，表明VitB12能夠一定程度改善外周植物神經(jīng)功能障礙和認(rèn)知功能障礙［34］。

6 結(jié) 語

綜上所述，VitB12缺乏與胰島素抵抗以及多種糖尿病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。另外，二甲雙胍作為T2DM治療的一線用藥，長期的使用會造成VitB12的缺乏，因此有必要定期檢測VitB12水平。合理的補(bǔ)充VitB12改善糖尿病神經(jīng)病變、微血管病變及認(rèn)知功能。VitB12目前已經(jīng)較為廣泛的用于治療糖尿病神經(jīng)病變，而VitB12對糖尿病其他相關(guān)并發(fā)癥的防治尚缺乏大型隨機(jī)對照研究，其改善胰島素抵抗等的具體機(jī)制亦有待進(jìn)一步闡明。