劉 麗 黃 銳 向 偉

貴州省銅仁市人民醫(yī)院 1 臨床教學(xué)部 2 腎臟內(nèi)分泌血液科 554300

噬血細(xì)胞綜合征(Hemophagocytic syndrome，HPS)，又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)，是一組因多種致病因素導(dǎo)致活化的淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞增生，分泌大量炎癥性細(xì)胞因子所引起的嚴(yán)重甚至致命的炎癥反應(yīng)綜合征。主要特征是發(fā)熱、肝脾腫大和全血細(xì)胞減少。HPS臨床上少見，發(fā)病兇險(xiǎn)，病死率高，癥狀缺乏特異性，極易誤診，延誤病情，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，回顧分析本病對(duì)提高醫(yī)師診療水平及患者受益具有重要意義。

1 病例資料

患兒，男，1歲1個(gè)月，因“反復(fù)咳嗽7+d，發(fā)熱4+d”入院，7+d前患兒受涼后出現(xiàn)咳嗽，呈陣發(fā)性，無咳痰、發(fā)熱、氣喘，于當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院輸“頭孢呋辛”治療效果不佳，咳嗽無緩解，4+d前患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達(dá)39.5℃，予以“布洛芬混懸液”治療，體溫下降，不能恢復(fù)正常，伴寒戰(zhàn)，無惡心、嘔吐，無腹瀉。查體：體溫38.6℃ 脈搏133次/min ，呼吸32次/min，神志清楚，精神較差，心臟無特殊；雙肺呼吸音粗，右肺聞及濕性啰音；腹軟，肝肋下4cm，脾肋下2cm。輔助檢查：血常規(guī)(2018年9月13日)：WBC 1.2×109/L、RBC 4.5×1012/L、Hb 94g/L、MCV 72.1fL、MCH 20.9pg、MCHC 288g/L、PLT 43×109/L。(2018年9月13日)生化：ALT 337.9U/L、AST 144.6U/L、GGT 823.8U/L、ALP 515.5U/L、Ab 35.3g/L、A/G 2.4、TBIL 17.5μmol/L、DBIL 9.9μmol/L、IBIL 7.6μmol/L、TBA 53.3μmol/L、CHE 6.8KU/L、CR 20.75μmol/L、LDH 910.2U/L、CK 48.3U/L、CK-MB 96.8U/L、HBDH 601.6U/L、CRP 8.1mg/L、甘油三酯3.19mmol/L。紅細(xì)胞沉降率7mm/h。凝血功能PT 57.5s、APTT 94.2s、FBG 0.69g/L、DDC1.8μg/ml、FDP 4.3μg/ml。胸部CT示(2018年9月13日)：雙側(cè)支氣管炎并右肺下葉感染，雙側(cè)胸腔少量積液，以右側(cè)相對(duì)為著。頭顱CT未見異常。骨髓象(2018年9月14日)：(1)有核細(xì)胞增生活躍，粒系占52%，紅系占38%，粒紅比=1.37∶1。(2)粒系：原粒以下可見，各階段細(xì)胞形態(tài)比例大致正常。(3)紅系：幼紅比值增高，以中晚幼紅細(xì)胞為主，部分紅細(xì)胞胞體偏小，槳偏藍(lán)，可見雙核紅；成熟紅大小較一致，以小細(xì)胞為主，部分紅細(xì)胞中心淡染區(qū)擴(kuò)大。(4)淋、單系無特殊。(5)巨核細(xì)胞33個(gè)/2.0cm×3.0cm，其中顆粒巨2個(gè)，產(chǎn)板巨12個(gè)，血小板散在可見。血象：(1)白細(xì)胞數(shù)偏少 ；(2)成熟紅細(xì)胞大小一致，以小細(xì)胞為主，部分細(xì)胞中心淡染區(qū)擴(kuò)大；(3)血小板散在可見。鐵染色：內(nèi)外鐵(-)。意見：缺鐵性貧血。降鈣素原0.318ng/ml。血培養(yǎng)(2018年9月18日)：陰性。鐵蛋白>2 000ng/ml。免疫全套：免疫球蛋白G 1.09g/L，免疫球蛋白A 0.25g/L，免疫球蛋白M 0.16g/L，補(bǔ)體C3 0.63g/L，補(bǔ)體C4 0.59g/L?？购丝贵w普檢測(cè)正常。予以美羅培南、還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷、阿昔洛韋、果糖二磷酸鈉、人免疫球蛋白、集落刺激因子、輸注血漿、冷沉淀等治療后，仍持續(xù)高熱，出院前復(fù)查：血常規(guī)(2018年9月20日)：WBC 0.3×109/L、RBC 3.35×1012/L、Hb 78g/L、MCV 73.4fl、MCH 23.3pg、MCHC 317g/L、PLT 31×109/L。生化：ALT 320.9U/L、AST 1 385.9U/L、GGT 252.6U/L、ALP 257.4U/L、Ab 26.1g/L、A/G 1.3、TBIL 99.1μmol/L、DBIL 91.0μmol/L、IBIL 8.1μmol/L、TBA 187.1μmol/L、CHE 2 605U/L、LDH 5 160.9U/L、CK 224.2U/L、CK-MB 208.4U/L、HBDH 1 969.6U/L、CRP 8.1mg/L、甘油三酯 3.19mmol/L。凝血功能PT 71.6s、APTT 157.0s、FBG<0.5g/L、DDC 3.07μg/ml、FDP 7.1μg/ml。

2 討論

噬血細(xì)胞綜合征主要是由于骨髓和淋巴系統(tǒng)組織中的巨噬細(xì)胞受到不當(dāng)刺激，吞噬各種血細(xì)胞的現(xiàn)象。多見于2歲以內(nèi)兒童，發(fā)病年齡越小，死亡率越高[1]。本病分為兩大類，原發(fā)性HPS和繼發(fā)性HPS，后者多為感染、腫瘤、自身免疫疾病、免疫缺陷病所致。國內(nèi)外研究資料均顯示無論在兒童還是成人，感染相關(guān)性是最常見類型，兒童多發(fā)生于有免疫缺陷者，以EB病毒感染最為常見[2]。原發(fā)性HPS系常染色體隱性遺傳病，死亡率極高，如果不給予干細(xì)胞移植或骨髓移植等有效治療，患兒一般在發(fā)病2個(gè)月內(nèi)死亡。繼發(fā)性HPS與感染、腫瘤及自身免疫性疾病相關(guān)，故HPS的早期識(shí)別和病因評(píng)估極為重要。由于噬血細(xì)胞綜合征缺乏特異性實(shí)驗(yàn)室診斷方法，因此診斷上比較困難，為減少誤診和漏診，國際噬血細(xì)胞綜合征2004年診療指南提出診斷標(biāo)準(zhǔn)如下，滿足以下2條中任1條可診斷：(1)符合HLH的分子診斷如PRF突變和SAP突變等。(2)臨床及實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)(符合下列8條中的5條即可)：①發(fā)熱；②脾大；③血細(xì)胞減少≥2系，Hb<90 g/L(嬰兒<4周血紅蛋白<100g/L)、PLT<100×109/L、中性粒細(xì)胞<1×109/L；④空腹甘油三酯≥3mmol/L和(或)纖維蛋白原≤1.5g/L；⑤骨髓、腦脊液和淋巴結(jié)中噬血細(xì)胞增多，沒有惡性腫瘤的證據(jù)；⑥鐵蛋白≥500μg/L；⑦NK細(xì)胞活性減低或缺如；⑧sCD25(sIL-2R)≥2 400U/ml。

本例患兒發(fā)熱超過1周>38.5℃，肝脾腫大，三系血細(xì)胞減少，空腹甘油三酯>3mmol/L，纖維蛋白原<1.5g/L，鐵蛋白≥500μg/L，并伴有凝血功能障礙、肝功能異常、心肌受損、免疫缺陷；雖然骨髓雖未見噬血細(xì)胞、惡性腫瘤細(xì)胞、異常組織細(xì)胞，自身免疫性檢查未見異常，可排除腫瘤繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征、惡性組織細(xì)胞病、伴發(fā)于自身免疫性疾病的巨噬細(xì)胞活化綜合征；我院無相關(guān)基因檢查，結(jié)合患者免疫缺陷，考慮感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征可能性較大。雖然該患者骨髓象未見噬血細(xì)胞，可能與疾病初期噬血細(xì)胞較少不易檢出有關(guān)，若找到噬血細(xì)胞亦不能診斷噬血細(xì)胞綜合征，因有不少疾病可出現(xiàn)少量噬血細(xì)胞，在診斷本病時(shí)還需結(jié)合相應(yīng)臨床表現(xiàn)，該患者臨床表現(xiàn)并且診斷標(biāo)準(zhǔn)中8條指標(biāo)的5條，故診斷噬血細(xì)胞綜合征，可連續(xù)多次骨髓穿刺或骨髓活檢以提高噬血細(xì)胞檢出率，進(jìn)一步于上級(jí)醫(yī)院行相關(guān)基因檢查為該患兒找出更有力支持證據(jù)。

總之HPS缺乏特異性臨床表現(xiàn)，大多臨床醫(yī)生對(duì)該病普遍認(rèn)識(shí)不足，往往容易誤診，如臨床遇到發(fā)熱、黃疸、 肝脾腫大，肝功異常伴血細(xì)胞減少的患者，應(yīng)警惕本病可能[3]，需要盡早行病原學(xué)、骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查等檢查，早診斷和干預(yù)，降低病死率，減少誤診誤治。