李筱榮 周懷蔚

黃斑水腫(macular edema，ME)是指血-視網(wǎng)膜屏障(blood-retinal barrier，BRB)破壞后液體在黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)積聚[1]。黃斑作為決定視功能的重要部位，其結(jié)構(gòu)的破壞必然引起功能的紊亂，臨床上患者常表現(xiàn)為視力下降、視物變形或視物遮擋。隨著抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)時(shí)代的到來(lái)，治療效果得到很大提升。然而，臨床上對(duì)抗VEGF治療不敏感的病例不勝枚舉。因此，臨床醫(yī)師只有深入理解ME的發(fā)病機(jī)制及病理生理，全面了解其不同病因及危險(xiǎn)因素，熟練掌握當(dāng)前不同治療措施的適應(yīng)證及優(yōu)缺點(diǎn)，才能準(zhǔn)確診斷、精準(zhǔn)治療，為患者提供個(gè)性化的治療和隨訪方案。

1 深入認(rèn)識(shí)ME的不同病因

視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelial，RPE)細(xì)胞間和視網(wǎng)膜毛細(xì)血管間的緊密連接損傷進(jìn)而導(dǎo)致BRB破壞，液體積聚在黃斑處形成水腫[2]。光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)因其非侵入性、可重復(fù)性和敏感性已成為ME診斷的標(biāo)準(zhǔn)工具。熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)和吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)有助于研究黃斑和相關(guān)血管，檢測(cè)缺血區(qū)域或脈絡(luò)膜新生血管等并發(fā)癥，提供有關(guān)病因的信息，是評(píng)估治療反應(yīng)所必需的[3]。按照ME發(fā)生的病理生理過(guò)程，可以將其分為以血管損傷為主要損害的ME和以炎癥為主要損害的ME。

1.1 以血管病變?yōu)橹饕獡p害的ME一些全身因素(如高血壓、糖尿病、血脂代謝異常)和眼部因素(如青光眼)會(huì)造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血流動(dòng)力學(xué)改變，由此導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧，VEGF表達(dá)上調(diào)：(1)VEGF調(diào)節(jié)血管緊張素和VE-鈣黏蛋白的黏附和表達(dá)，其與受體的相互作用導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)磷酸化級(jí)聯(lián)，緊密連接蛋白降解，血管通透性增強(qiáng)，液體由血管內(nèi)向組織間隙滲漏，細(xì)胞外間隙擴(kuò)大，液體積聚[2]；(2)誘發(fā)新生血管，新生血管由單層的血管內(nèi)皮細(xì)胞組成，無(wú)血管內(nèi)皮緊密連接，從而加劇液體滲漏。這些改變進(jìn)一步誘發(fā)炎癥，參與到ME的發(fā)生發(fā)展中。這類ME主要有視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫(macular edema secondary to retinal vein occlusion，RVO-ME)、糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)、口服避孕藥(oral contraceptive pill，OCP)繼發(fā)的ME以及芬戈莫德繼發(fā)的ME等。

RVO在一般人群中發(fā)病率為0.08%，在65歲以上人群中為0.92%[4]。The Beijing Eye Study對(duì)中國(guó)成年受試者視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)和相關(guān)因素的10 a發(fā)病率研究發(fā)現(xiàn)，在所有RVO眼中，37%檢測(cè)到ME，其中30%為視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞[5]。RVO-ME的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明，多認(rèn)為是由于RVO后，毛細(xì)血管后小靜脈難以將液體通過(guò)毛細(xì)血管網(wǎng)轉(zhuǎn)輸至前靜脈導(dǎo)致回流障礙，視盤(pán)總靜脈干處的血壓較大，這部分液體難以泵回，故直接存留于視網(wǎng)膜間隙。

2017年，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(international diabetes federation，IDF)公布第8版糖尿病版圖，全球范圍內(nèi)接受調(diào)查的患者中7.6%被診斷出患有DME[6]。長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)血管單元的損傷，BRB破壞累及黃斑時(shí)，出現(xiàn)黃斑區(qū)的出血甚至缺血，在FFA或OCTA檢查中，多可以觀察到黃斑區(qū)內(nèi)毛細(xì)血管網(wǎng)的部分閉鎖，表現(xiàn)為中心凹毛細(xì)血管拱環(huán)擴(kuò)大[7]。

一些藥物可引起全身代謝紊亂，誘發(fā)ME：(1)OCP的青年女性者易患RVO，高達(dá)66.0%[8-9]。OCP可升高纖維蛋白原與因子ⅦC的水平，使血液處于高凝狀態(tài)；還可引起血壓一定程度升高，血清低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)升高，高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)降低，而高血壓和高脂血癥是青年RVO的主要危險(xiǎn)因素[9-10]；(2)芬戈莫德作為一種治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥的新型免疫抑制劑，是G-蛋白偶聯(lián)受體S1P1和S1P3-5的高親和力配體[11]。長(zhǎng)期服用可使S1P1受體表面表達(dá)減少，導(dǎo)致了S1P1的平衡向S1P2/S1P3信號(hào)的轉(zhuǎn)移，而S1P2/S1P3激活則增加內(nèi)皮屏障通透性[12]。

1.2 以炎癥為主要損害的ME炎癥在ME的發(fā)病中亦占有一席之地[13-14]。小膠質(zhì)細(xì)胞作為視網(wǎng)膜固有免疫細(xì)胞，靜息狀態(tài)下呈分支狀，位于視網(wǎng)膜內(nèi)層，起免疫監(jiān)控作用。局部微環(huán)境改變時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞激活，轉(zhuǎn)變?yōu)榘⒚装蜖?，遷移至應(yīng)激部位，釋放大量炎性介質(zhì)，促進(jìn)白細(xì)胞遷移、細(xì)胞黏附和血管通透性增加[15-16]。正常情況下，Müller細(xì)胞貫穿視網(wǎng)膜全層并包繞在視網(wǎng)膜血管表面，維持視網(wǎng)膜內(nèi)水-離子平衡，炎癥可以引起Müller細(xì)胞功能異常，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)液體清除減少，造成ME。在ME患者的房水及玻璃體液中發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-6、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平升高，這些因子在炎癥和血管通透性增加方面起重要作用[17-18]。另外，炎癥促進(jìn)VEGF的表達(dá)，激活下游信號(hào)通路，加重血管滲漏[19]。炎癥在葡萄膜炎黃斑水腫(uveitic macular edema，UME)和眼部手術(shù)后黃斑囊樣水腫中起主要作用。

葡萄膜炎患者中白細(xì)胞分泌促炎的細(xì)胞因子和金屬蛋白酶誘導(dǎo)緊密連接蛋白磷酸化，通過(guò)表達(dá)多種黏附蛋白(選擇素和細(xì)胞間黏附分子-1)以及整合素的構(gòu)象變化，促進(jìn)白細(xì)胞向視網(wǎng)膜遷移并與活化的內(nèi)皮細(xì)胞黏附。除促進(jìn)BRB分解的因子外，還包括促炎的細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、血管緊張素Ⅱ、腺苷、組胺以及葡萄糖等。在中度葡萄膜炎患者房水中還發(fā)現(xiàn)IL-6和IL-8水平增高[3,20-21]。

眼科手術(shù)往往對(duì)眼內(nèi)穩(wěn)態(tài)造成一定程度的干擾，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。人工晶狀體眼黃斑囊樣水腫(pseudophakic cystoid macular edema,PCME)[22]和后鞏膜加固術(shù)繼發(fā)ME[23]較為常見(jiàn)，年齡、糖尿病、RVO史、后囊破裂、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜前膜等多種危險(xiǎn)因素參與其發(fā)生[24]。主要病因被認(rèn)為是炎癥介質(zhì)(特別是前列腺素E2)增加、視網(wǎng)膜內(nèi)促炎基因和蛋白上調(diào)，破壞了血-房水屏障和BRB[25]。

2 個(gè)體化精準(zhǔn)治療方案的選擇

由于ME的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，如何按照不同病因、患者特征及體質(zhì)精確選擇治療方案為患者提供個(gè)體化的治療，已成為當(dāng)前ME治療的研究重點(diǎn)。目前針對(duì)ME的治療方法主要有抗VEGF、激素、激光光凝、手術(shù)、非甾體抗炎藥物和中藥。ME的治療時(shí)機(jī)尤為重要，黃斑區(qū)長(zhǎng)期水腫狀態(tài)可能引起感光細(xì)胞損傷，視網(wǎng)膜缺血及萎縮，最終導(dǎo)致永久性視力喪失。早期治療可避免感光細(xì)胞受損及黃斑區(qū)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變，有效挽救視力。對(duì)于持續(xù)性ME，水腫減輕并不能帶來(lái)相應(yīng)的視力改善，但可維持現(xiàn)有視力[20]。

2.1 根據(jù)不同病因優(yōu)先選擇根據(jù)病因不同，在選擇治療方案時(shí)應(yīng)審證求因：(1)需要注意詳細(xì)詢問(wèn)患者的用藥史，對(duì)于一些可能繼發(fā)ME的藥物，應(yīng)建議停用；(2)RVO-ME、DME首選抗VEGF治療，降低玻璃體內(nèi)VEGF水平，可以恢復(fù)黃斑形態(tài)，提升視力；(3)糖皮質(zhì)激素作為治療UME的一線用藥，能積極有效地控制炎癥，促進(jìn)ME的消退。治療慢性頑固性UME，可加用環(huán)孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、麥考酚酸酯等免疫抑制劑[20]。

抗VEGF藥物作用時(shí)間較短，需重復(fù)注射，增加了玻璃體內(nèi)注射并發(fā)癥發(fā)生的概率，同時(shí)，其作用途徑較為單一。而激素治療的并發(fā)癥(眼壓升高、白內(nèi)障形成和纖維化)也不容忽視。Ozurdex作為糖皮質(zhì)激素的最新用藥方式，相比IVTA，并發(fā)癥發(fā)生率較低。盡管如此，玻璃體切割術(shù)后合并晶狀體后囊破裂的患者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇，存在植入物進(jìn)入前房的可能。因此，轉(zhuǎn)換治療和聯(lián)合治療被提出，旨在獲取相同視力獲益的同時(shí)減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2.2 轉(zhuǎn)換治療

2.2.1 不同抗VEGF藥物之間的轉(zhuǎn)換目前臨床常用的抗 VEGF 藥物分為兩類：?jiǎn)慰诡惡腿诤系鞍最?。Bahrami等[26]對(duì)43例DME患者從單抗類轉(zhuǎn)換為融合蛋白類治療后，發(fā)現(xiàn)解剖學(xué)和功能學(xué)均得到良好改善。Rahimy 等[27]的研究卻表明，雖然這樣的轉(zhuǎn)換能導(dǎo)致顯著的解剖學(xué)改善，但視力的改善趨勢(shì)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)針對(duì)RVO-ME的Meta分析指出，從單抗類轉(zhuǎn)換為融合蛋白類可改善繼發(fā)于RVO的持續(xù)性ME，但視覺(jué)恢復(fù)的可能性存在限制[28]。有必要進(jìn)行前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步研究，以驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)。

2.2.2 抗VEGF與激素之間的轉(zhuǎn)換臨床研究發(fā)現(xiàn)，約有30%ME患者對(duì)抗VEGF反應(yīng)欠佳[29]，一些學(xué)者將抗VEGF治療轉(zhuǎn)換為Ozurdex后發(fā)現(xiàn)，患者最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)改善，注射次數(shù)和并發(fā)癥的發(fā)生率明顯減少[30-31]。轉(zhuǎn)換治療的指征各不相同，較多的方案為接受抗VEGF治療≥3次，視力無(wú)改善且持續(xù)有ME[32-34]。同樣，Pielen等[30]對(duì)抗VEGF藥物和Ozurdex的轉(zhuǎn)換治療進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)由抗VEGF治療轉(zhuǎn)換為Ozurdex治療的患者，BCVA平均可改善4個(gè)字母，而Ozurdex治療無(wú)效的患者換用抗VEGF藥物治療，BCVA無(wú)明顯改善。由Ozurdex治療轉(zhuǎn)換為抗VEGF治療的情況多是由于激素的眼部并發(fā)癥導(dǎo)致[4]。因此，早期識(shí)別對(duì)抗VEGF治療反應(yīng)差的患者并及早轉(zhuǎn)換為Ozurdex治療有助于改善預(yù)后。

2.3 聯(lián)合治療

2.3.1 不同藥物之間的聯(lián)合治療考慮到ME的發(fā)病中VEGF升高和炎癥作用同時(shí)存在，另外一些學(xué)者探討了抗VEGF藥物聯(lián)合激素的治療方案。很多臨床研究均已證實(shí)，抗VEGF 聯(lián)合曲安奈德玻璃體內(nèi)(或后Tenon’s囊下)注射治療DME及RVO-ME可以減少所需的注射次數(shù)[35-36]。但曲安奈德的作用時(shí)間較短，且并發(fā)癥發(fā)生率很高。

Singer等[37]對(duì)RVO-ME患者進(jìn)行了抗VEGF和Ozurdex的組合治療(每周期治療包括抗VEGF藥物1針，2周后Ozurdex 1針)，在2 a治療期間，所有患者接受組合治療的時(shí)間間隔為(135.5±36.4)d，顯著降低了注射負(fù)擔(dān)。同時(shí)，Singer等[37]還研究了序貫療法(即貝伐單抗1針，2周后Ozurdex 1針，后續(xù)酌情貝伐單抗治療)對(duì)RVO-ME的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)約70%患者在治療后4～5個(gè)月需再次接受貝伐單抗注射；終點(diǎn)時(shí)，患者BCVA平均提高16.8字母，提示序貫治療后再治療間隔明顯延長(zhǎng)，且視力改善顯著[38]。然而，Maturi等[39]對(duì)30例DME患者組合治療(貝伐單抗治療后1個(gè)月接受Ozurdex，隨后每隔4個(gè)月再注射Ozurdex，并酌情貝伐單抗治療)的研究結(jié)果顯示，組合治療與單純貝伐單抗相比，平均視力變化相似，雖然補(bǔ)充注射減少3針，但這需要平均2.1次Ozurdex注射。目前聯(lián)合治療的方案仍需要進(jìn)一步探索，如何根據(jù)ME的發(fā)病過(guò)程選擇合適的時(shí)機(jī)進(jìn)行藥物的組合是重點(diǎn)，盡管房水和玻璃體液炎性因子和VEGF的檢測(cè)提供了很大支持，但是這種有創(chuàng)檢查廣泛應(yīng)用于臨床仍困難重重，探索新的更有臨床意義的生物標(biāo)志物迫在眉睫。

2.3.2 藥物與其他治療手段的聯(lián)合治療格柵樣激光光凝聯(lián)合藥物治療可減少患者的平均注射次數(shù)，并維持治療的短期和長(zhǎng)期結(jié)果，降低治療成本[40-41]。近年來(lái)，熒光造影指導(dǎo)的微脈沖激光治療也開(kāi)始得到認(rèn)可。有研究認(rèn)為，微脈沖激光對(duì)黃斑的損傷更小，并得到了具有積極意義的數(shù)據(jù)[42]。另外，當(dāng)存在嚴(yán)重的玻璃體黃斑牽拉時(shí)，藥物聯(lián)合扁平部玻璃體切除能夠幫助部分對(duì)光凝和抗 VEGF 治療無(wú)效的患者提高視力。然而，對(duì)基線視力較好的患者，玻璃體切割術(shù)改善視力的效果有限。此外，Morizane等[43]和Abdel Hadi[44]評(píng)價(jià)了視網(wǎng)膜下平衡鹽溶液(balanced salt solution，BSS)聯(lián)合常規(guī)玻璃體切割術(shù)治療DME的療效，試驗(yàn)結(jié)果表明，該方法對(duì)抗VEGF治療耐藥的彌漫性DME消退和視力提高均有較好的效果。

2.4 輔助治療非甾體抗炎藥物(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)是環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)的有效抑制劑，COX是炎癥途徑中的關(guān)鍵催化劑。因此可用來(lái)減少術(shù)后炎癥，預(yù)防和治療手術(shù)繼發(fā)的ME。新的非甾體抗炎藥物(溴芬酸和奈帕非那酸)具有更大的角膜穿透性，在臨床前的研究中，被證明在包括視網(wǎng)膜在內(nèi)的眼部組織中有較高的濃度[45]。

中醫(yī)理論認(rèn)為，黃斑屬脾。脾主運(yùn)化，主升清，黃斑水腫，當(dāng)責(zé)之于脾。脾氣虛弱，運(yùn)化不健，水濕內(nèi)停，發(fā)為水腫[46]。故ME的治療原則為“補(bǔ)氣利水為主，活血補(bǔ)血為輔”，藥物使用頻次前10位的單味藥物為茯苓、澤瀉、黃芪、當(dāng)歸、川芎、豬苓、生地黃、白術(shù)、丹參、車前子[47]。此外，一些中藥制劑如復(fù)方血栓通、芪明顆?？梢宰鳛橹委烳E的臨床輔助用藥[48]。

3 ME的預(yù)防

ME的預(yù)后較為復(fù)雜，受多重因素影響。視網(wǎng)膜血流灌注，特別是黃斑區(qū)微循環(huán)情況與視力預(yù)后明顯相關(guān)，缺血型尤其是黃斑區(qū)淺、深層毛細(xì)血管網(wǎng)破壞嚴(yán)重的患眼視力預(yù)后差。此外，視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu)的完整性與視力預(yù)后密切相關(guān)，中心凹下橢圓體帶、外界膜完整的患眼視力預(yù)后好；基線視力好、治療早期反應(yīng)好以及年輕、治療及時(shí)的患眼視力預(yù)后較好[49]。由此可見(jiàn)，ME的預(yù)防顯得尤為重要。目前文獻(xiàn)中報(bào)道ME的危險(xiǎn)因素主要有年齡、吸煙、飲酒、高血壓、高血脂、高血糖[50]、高同型半胱氨酸血癥[51-54]以及OCP等。因此，應(yīng)該加強(qiáng)宣傳，對(duì)已具備一些危險(xiǎn)因素的人群，要重視控制全身危險(xiǎn)因素，如合理控制體質(zhì)量、糖尿病飲食、戒煙及適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等。同時(shí)，還應(yīng)積極開(kāi)展眼底篩查，根據(jù)歐洲視網(wǎng)膜專家協(xié)會(huì)(European Society of Retina Specialists Congress，EURETINA)、美國(guó)眼科協(xié)會(huì)(American Academy of Ophthalmology，AAO)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼底病學(xué)組發(fā)表的指南，建議無(wú)糖尿病視網(wǎng)膜病變患者每1～2 a行1次檢查；輕度非增殖期視網(wǎng)膜病變患者每年1次，中度非增殖期病變患者每3～6個(gè)月1次；重度非增殖期病變患者每3個(gè)月1次；對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，給予積極有效的治療，以達(dá)到最佳的視力結(jié)果。