俞燕華

(浙江省寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院臨床藥學室，寧波 315100)

1 病例介紹

患者，男，67歲。于2017年6月6日因無明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽咯痰，聲音嘶啞，惡心嘔吐數(shù)次入院，經(jīng)胸部增強CT平掃檢查，右下肺見團片狀高密度影，肺窗下范圍約26 mm×45 mm，右側(cè)胸腔見少許液性密度影，兩肺另見多發(fā)大小不等小結(jié)節(jié)影及斑片影，縱隔結(jié)構(gòu)清楚，內(nèi)見淋巴結(jié)影，診斷為右下肺癌，伴肺內(nèi)彌漫性轉(zhuǎn)移，腫瘤標志物系列：癌胚抗原33 ng·mL-1，循環(huán)血基因檢測示EGFR突變陽性，2017年6月15日開始使用吉非替尼片(阿斯利康制藥股份有限公司，規(guī)格：0.25 g，批號：1705181)0.25 g，1天1次，口服，出院后繼續(xù)服用。2018年3月25日，患者主訴3個月前聽力有所下降就診本院。門診擬肺腫瘤收入院，請耳鼻咽喉科會診，查體：雙耳暢，鼓膜完整，電測聽力：雙耳重度感音神經(jīng)性耳聾，感音神經(jīng)性耳聾時間較長，本科暫無特殊處理，告知患者及其家屬若患者改善聽力意愿強烈，可嘗試佩戴助聽器。頭顱MRI：老年腦改變，輕度腦白質(zhì)變性，未見顱內(nèi)轉(zhuǎn)移。

2 討論

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。肺癌發(fā)病率和死亡率均位居我國惡性腫瘤發(fā)病譜和死亡譜的首位[1]。其中占所有肺癌患者80%～85%的病理類型為非小細胞肺癌(non-small-cell carcinoma，NSCLC)，絕大多數(shù)患者由于初診時就已處于癌癥晚期，失去手術(shù)的指征，內(nèi)科治療成為該類患者首選方式[2]。酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)作為最先成功開發(fā)成為靶向治療的抗腫瘤藥物之一，在過去10年中，顯著改善了肺癌患者的生存，改變了肺癌的標準治療模式[3]。吉非替尼是一種口服表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。對表皮生長因子受體酪氨酸激酶的抑制可阻礙腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細胞的凋亡。作為第一代表皮生長因子受體拮抗劑，吉非替尼可阻斷與癌細胞增殖和生存的信號通路，多個臨床試驗已證實了吉非替尼對表皮生長因子受體突變型非小細胞肺癌的療效[4]。自吉非替尼于2004年在我國上市以來，其不良反應(yīng)的病例報道也日趨增多[5]。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚反應(yīng)，通常是可逆性的，嚴重不良反應(yīng)包括急性肺損傷、間質(zhì)性肺炎、急性腎衰竭、嚴重腹瀉、急性心肌梗死等[6]。劉奕芳等[7]報道致皮膚過敏1例，黃捷暉等[8]報道吉非替尼致間質(zhì)性肺炎1例，張晉萍等[9]報道吉非替尼致紅細胞下降1例，姜軍等[10]報道吉非替尼致毛發(fā)變黑1例，檢索萬方數(shù)據(jù)和中國知網(wǎng)未發(fā)現(xiàn)關(guān)于使用吉非替尼致神經(jīng)性耳聾的報道。本例患者無耳聾耳鳴史、無顱內(nèi)病變。患者使用吉非替尼6個月后出現(xiàn)聽力減退，于3個月前就診我院，并給予甲磺酸倍他司汀片對癥治療，癥狀無明顯改善，該患者在使用吉非替尼期間同時加服枸櫞酸莫沙必利片減輕吉非替尼引起的胃腸道反應(yīng)，故考慮使用吉非替尼和莫沙必利相互作用引起的藥物不良反應(yīng)。根據(jù)2005年原國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的ADR關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果，本例患者無耳聾耳鳴史，在使用吉非替尼和莫沙必利2個月后出現(xiàn)聽力減退現(xiàn)象，本身的疾病無法解釋，吉非替尼口服生物利用度為55%～60%，與人體血漿蛋白結(jié)合率為96%，半衰期(t1/2)為3～7 h，主要通過CYP3A4和CYP2D6代謝，較少有CYP3A5代謝[11]。在健康志愿者中吉非替尼與利福平(一種強CYP3A4誘導(dǎo)劑)同時給藥，吉非替尼的平均血藥濃度時間曲線下面積(AUC)降低83%，吉非替尼與伊曲康唑(一種CYP3A4抑制劑)合用，吉非替尼的平均AUC升高80%[12]。莫沙必利主要也是通過CYP3A4代謝，吉非替尼與莫沙必利之間可能存在代謝上的相互作用，使吉非替尼血藥濃度增加。在臨床腫瘤治療中使用抗腫瘤化療藥物引起的神經(jīng)毒性是臨床常見的藥物劑量限制性不良反應(yīng)，它幾乎存在于所有的化療藥物治療過程當中[13]。吉非替尼血藥濃度的升高從而可能增強了的神經(jīng)毒性，使聽覺感受器受損，此例不良反應(yīng)時間順序合理，疾病本身無法解釋，故初步認定因果評價為“可能”。吉非替尼的不良反應(yīng)多數(shù)都很輕微，停藥后即可逆轉(zhuǎn)或經(jīng)對癥處理后容易緩解，長期口服耐受性良好[14]。用藥前告知患者可能發(fā)生的不良反應(yīng)，特別是出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱等可能發(fā)生嚴重的間質(zhì)性肺病時要及時就醫(yī)?；熕幬锏纳窠?jīng)毒性并不是由單一機制引起的，往往是藥物、細胞內(nèi)環(huán)境和遺傳等因素共同作用的結(jié)果，出現(xiàn)聽力減退時應(yīng)及時就醫(yī)，更換藥品[15]。本例患者3個月前就已經(jīng)出現(xiàn)聽力減退，未引起重視，導(dǎo)致重度神經(jīng)性耳聾，無法逆轉(zhuǎn)。使用吉非替尼時盡量避免與同是通過CYP3A4代謝的藥物聯(lián)合使用，減少可能引起的相互作用，降低不良反應(yīng)發(fā)生的風險。