劉濤，姬秋和

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西 西安 710032

自從1979年首臺(tái)胰島素泵——丹納泵問世以來，胰島素泵治療已使全球近百萬糖尿病患者受益。盡管胰島素泵技術(shù)不斷突飛猛進(jìn)，但在臨床應(yīng)用中仍存在諸如管路堵塞、漏液、感染、胰島素穩(wěn)定性不理想等問題。本文將討論胰島素泵的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與優(yōu)勢(shì)、潛在問題及胰島素制劑的選擇，目的是幫助臨床醫(yī)生和患者更合理地使用及管理胰島素泵治療。

1 胰島素泵的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及優(yōu)勢(shì)

40年來，胰島素泵技術(shù)和胰島素制劑日新月異。2016年美國內(nèi)分泌協(xié)會(huì)《成人持續(xù)皮下胰島素輸注指南》[1]指出，2012年糖尿病?？崎T診中56%的成年1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)患者使用持續(xù)皮下胰島素輸注(continuous subcutaneous insulin infusion,CSII)，即胰島素泵治療，其血糖控制優(yōu)于每日多次胰島素注射(multiple daily insulin injections,MDI)的患者。對(duì)我國長期使用胰島素泵的患者調(diào)查數(shù)據(jù)[2]顯示，44%為T1DM患者，54%為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者，其余2%為其他原因引起的糖尿病患者。約有3000家中國醫(yī)院開展了胰島素泵治療，據(jù)推測(cè)接受短期胰島素泵治療的患者已超過百萬。盡管胰島素泵設(shè)備和耗材花費(fèi)不菲，但由于其可更好地控制血糖，減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生活質(zhì)量等優(yōu)勢(shì)，在需要接受MDI治療的糖尿病患者中越來越受歡迎。在我國，使用胰島素泵的T2DM患者甚至已經(jīng)超過T1DM患者。

眾多臨床研究提示，對(duì)于T2DM患者，CSII控制血糖的效果較MDI更顯著，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，胰島素用量減少[3-5]。多中心隨機(jī)對(duì)照研究[3]顯示，對(duì)于MDI血糖控制不佳的T2DM患者進(jìn)行為期2個(gè)月的劑量優(yōu)化，然后隨機(jī)接受CSII或繼續(xù)MDI治療。經(jīng)6個(gè)月治療，CSII組的糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)降幅顯著大于MDI組(1.1%vs0.4%，P＜0.0001)，且CSII治療組更多比例患者HbA1c≤8%(55%vs28%，P＜0.0001)，CSII組胰島素劑量更少(97IUvs122IU，P＜0.0001)。作者認(rèn)為，對(duì)于MDI控制不佳的T2DM患者，CSII是安全和有價(jià)值的治療方式選擇。CSII可獲得更好血糖控制的可能原因?yàn)榛A(chǔ)成分胰島素在皮下組織吸收的變異性小，24h胰島素濃度穩(wěn)定，也可能得益于因胰島素泵使用方便而增加了患者依從性。薈萃分析[4]顯示，與MDI相比，CSII顯著減少整體胰島素用量[-0.25IU/kg(-0.31～-0.19)]。而且，該分析還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于血糖控制較差和基線胰島素用量較高的患者，CSII控制血糖的效果較MDI更好，且基線時(shí)胰島素劑量越高者，接受CSII治療時(shí)胰島素劑量的減低幅度越大。

CSII不僅療效確切，而且在降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)方面，同樣具有優(yōu)勢(shì)。中國研究[5]顯示，CSII組低血糖發(fā)生率明顯低于MDI組(1.63%vs5.94%，P＜0.01)。此外，CSII治療的達(dá)標(biāo)時(shí)間顯著縮短[(5.44±2.22)dvs(6.90±2.10)d]。提示需要長期接受每日多次胰島素治療的T2DM患者，采取胰島素泵治療的低血糖風(fēng)險(xiǎn)顯著更低。低血糖、體重增加是胰島素治療的主要不良反應(yīng)，所有這些因素都會(huì)增加心血管疾病和胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)T2DM患者而言，使用節(jié)省胰島素劑量的CSII治療勢(shì)必會(huì)帶來長期獲益。

在T1DM患者中，胰島素泵治療的經(jīng)驗(yàn)更為豐富，與MDI治療相比，優(yōu)勢(shì)明顯。2016年發(fā)表的一篇綜述總結(jié)了大量近年來發(fā)表的文獻(xiàn)，認(rèn)為對(duì)于成人和兒童T1DM患者，CSII治療可獲得比MDI治療更好的血糖控制，同時(shí)可減少胰島素用量，降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)[6]。納入22項(xiàng)研究的薈萃分析[7]顯示，T1DM患者CSII治療期間的嚴(yán)重低血糖發(fā)生率顯著低于MDI治療[RR 4.19(2.86～6.13)]，MDI治療中嚴(yán)重低血糖發(fā)生率最高和糖尿病病程最長的患者使用CSII的獲益最多(P＜0.001)。這意味著有望通過CSII解決強(qiáng)化降糖帶來的嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加的問題，有利于解除患者對(duì)胰島素治療的擔(dān)憂。一項(xiàng)研究[8]比較了CSII和MDI對(duì)黎巴嫩青少年T1DM患者生活質(zhì)量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與MDI相比，CSII治療者的HbA1c水平更低(P＜0.001)，健康感知更好(P=0.029)，生活滿意度更高(P=0.002)，疾病影響更小(P=0.002)，對(duì)疾病的擔(dān)憂也更少(P=0.029)，CSII組總體生活質(zhì)量評(píng)分顯著高于MDI組(P=0.001)。提示青少年T1DM患者使用CSII可獲得更好的代謝控制和更高的生活質(zhì)量。多數(shù)糖尿病專家認(rèn)為社會(huì)心理問題對(duì)糖尿病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后具有重要決定意義。盡管短期治療成本有所增加，但CSII可提高患者生活質(zhì)量/患者滿意度，最終結(jié)果很可能是患者預(yù)后的顯著改善。目前已廣泛推薦將CSII用于成年和兒科T1DM患者[1,2]。

2 胰島素泵使用中面臨的技術(shù)問題和解決方案

隨著對(duì)胰島素泵血糖管理優(yōu)勢(shì)的認(rèn)識(shí)提高和胰島素泵技術(shù)的改進(jìn)，胰島素泵的用戶正在迅猛增加。但胰島素泵使用過程中仍存在一些技術(shù)問題，最常見的技術(shù)問題為輸注裝置堵塞和漏液等。由于胰島素泵中使用的通常為短效胰島素和速效胰島素類似物，很少在局部皮下組織形成胰島素儲(chǔ)存庫。因此，如果輸注裝置堵塞，就會(huì)導(dǎo)致胰島素輸注失敗，進(jìn)而就會(huì)使血糖在短時(shí)間內(nèi)急劇升高。如未及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理，甚至?xí)T發(fā)糖尿病酮癥酸中毒等嚴(yán)重代謝障礙[9]。故必須給予足夠重視。

胰島素穩(wěn)定性問題(胰島素沉淀或結(jié)晶)是導(dǎo)致輸注管路堵塞和胰島素輸注失敗的重要促發(fā)因素[9,10]。在CSII期間，胰島素較長時(shí)間儲(chǔ)存于儲(chǔ)藥器中，受不同環(huán)境因素的影響，可能引起胰島素分子構(gòu)象和(或)性質(zhì)改變，導(dǎo)致胰島素等電點(diǎn)沉淀或胰島素纖維化，從而增加管路堵塞風(fēng)險(xiǎn)。此外，pH改變、暴露于較高溫度、震蕩和(或)接觸疏水表面都可能誘導(dǎo)胰島素構(gòu)象改變，導(dǎo)致胰島素沉淀、化學(xué)降解和(或)纖維化。在纖維化過程中，胰島素分子異常折疊和相互黏附，形成大分子量纖維，可能影響胰島素輸注。當(dāng)藥劑的pH變?yōu)樗嵝詴r(shí)，則可能發(fā)生等電點(diǎn)沉淀[11,12]。

等電點(diǎn)沉淀是指當(dāng)溶液的pH處于蛋白質(zhì)的等電點(diǎn)時(shí)，蛋白質(zhì)分子主要以兩性離子形式存在，其分子凈電荷為零(即正負(fù)電荷相等)，此時(shí)蛋白質(zhì)分子顆粒在溶液中因沒有相同電荷的相互排斥，分子相互之間的作用力減弱，其顆粒極易碰撞、凝聚而產(chǎn)生沉淀，所以蛋白質(zhì)在等電點(diǎn)時(shí)，其溶解度最小，最易形成沉淀物[13]。目前CSII中使用的速效胰島素類似物分子結(jié)構(gòu)和化學(xué)成分不同，故等電點(diǎn)(一般介于pH 4.5～6.5之間[12])不同。當(dāng)胰島素制劑pH值降低至接近等電點(diǎn)時(shí)，就會(huì)發(fā)生等電點(diǎn)沉淀。在使用胰島素泵給藥過程中，pH值通常會(huì)發(fā)生微小幅度的降低(如儲(chǔ)藥器中pH為7.4，導(dǎo)管末端為7.2)，提示pH值變化主要發(fā)生在輸注部位。而且在使用期間，由于二氧化碳不斷滲入，也會(huì)使導(dǎo)管內(nèi)溶液不斷酸化，pH值逐漸趨于等電點(diǎn)。此外，輸注部位感染也會(huì)導(dǎo)致pH值降低。胰島素制劑的pH值降低會(huì)使其逐漸接近等電點(diǎn)，進(jìn)而發(fā)生等電點(diǎn)沉淀。等電點(diǎn)沉淀將改變胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，如推遲起效時(shí)間和延長作用時(shí)間，使血糖水平的變異性增加，嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致輸注導(dǎo)管堵塞[14]。

鑒于胰島素泵管路堵塞可能造成嚴(yán)重代謝異常，故為了降低堵塞風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡量選擇理化性質(zhì)穩(wěn)定、等電點(diǎn)低、不易產(chǎn)生沉淀或結(jié)晶、纖維化的胰島素制劑。同時(shí)加強(qiáng)胰島素泵使用培訓(xùn)，定期更換輸液管、儲(chǔ)藥器，經(jīng)常輪換注射部位等[11]。

3 速效胰島素類似物在泵中使用的優(yōu)勢(shì)

《中國胰島素泵治療指南(2014年版)》推薦在胰島素泵中使用速效胰島素類似物或短效人胰島素，并認(rèn)為速效胰島素類似物效果更佳，中、長效、預(yù)混胰島素等不能用于胰島素泵治療[2]。

多項(xiàng)研究[15-18]顯示，與短效人胰島素相比，速效胰島素類似物用于CSII治療達(dá)標(biāo)更快，血糖控制更優(yōu)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)和胰島素用量更低，且更少發(fā)生結(jié)晶化。其中在納入40項(xiàng)國內(nèi)研究、包含累計(jì)3482例患者的一項(xiàng)薈萃分析[15]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是基礎(chǔ)-餐時(shí)(basal-bolus,BB)胰島素注射還是CSII治療，門冬胰島素組早、午、晚餐后2h血糖(2 hours postprandial blood glucose,2hPG)和空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)水平均低于常規(guī)人胰島素組，且門冬胰島素組血糖達(dá)標(biāo)更快，低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低(P＜0.05)，胰島素日劑量更低。這意味著對(duì)于中國糖尿病患者而言，使用門冬胰島素的CSII治療在控制餐后2hPG、縮短血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)和節(jié)約胰島素劑量等方面均較常規(guī)人胰島素更有優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)對(duì)T1DM患者的研究[17]結(jié)果顯示，7周的門冬胰島素或可溶性人胰島素在CSII治療中均可有效維持良好的血糖控制且耐受性良好，但門冬胰島素組在儲(chǔ)藥器[(0.3±0.3)vs(1.1±0.4)，P≤0.05]和導(dǎo)管內(nèi)[(0.3±0.3)vs(0.7±0.4)，P≤0.05]結(jié)晶化更少。Bode等[18]的另一項(xiàng)對(duì)146例成年T1DM患者的研究顯示，門冬胰島素組、常規(guī)人胰島素組和谷賴胰島素組在降低HbA1c水平方面，三組沒有顯著差異，但門冬胰島素組晚餐后90min血糖控制優(yōu)于常規(guī)胰島素和谷賴胰島素組(P=0.019)，常規(guī)胰島素組凌晨2:00血糖低于門冬胰島素組和谷賴胰島素組(P=0.002)。在3個(gè)月的治療期間內(nèi)，門冬胰島素組無夜間低血糖的患者比例高于常規(guī)胰島素和谷賴胰島素組(分別為41%、20%、25%)。提示門冬胰島素有效降低血糖的同時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)少。上述中外研究結(jié)果均支持胰島素泵治療指南中的建議，即CSII中使用速效胰島素類似物更為有效和安全。

門冬胰島素作為速效胰島素類似物之一，在減少胰島素泵管路堵塞和胰島素穩(wěn)定性方面的表現(xiàn)更為突出。這些優(yōu)勢(shì)主要源于含鋅制劑更為穩(wěn)定，以及其等電點(diǎn)低、不易形成沉淀的特性。

門冬胰島素為含鋅胰島素制劑，鋅作為穩(wěn)定劑已廣泛應(yīng)用于胰島素制劑中，其目的是增加胰島素的穩(wěn)定性，有利于胰島素結(jié)合成六聚體，并可減少胰島素纖維化[12,19]，從而達(dá)到增加胰島素穩(wěn)定性和減少管路堵塞的目的。目前含鋅胰島素制劑包括門冬胰島素、賴脯胰島素、所有人胰島素以及生理分泌的胰島素；無鋅胰島素制劑為谷賴胰島素，是利用表面活性劑聚山梨酯20作為穩(wěn)定劑[20]。Senstius的研究[21]中將門冬胰島素于(37±2)oC儲(chǔ)藥器中保存不超過7天，并暴露于穩(wěn)定每日24h機(jī)械震蕩等模擬最差CSII臨床使用條件下，評(píng)估門冬胰島素的穩(wěn)定性和效力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)7天時(shí)門冬胰島素保持≥99%的效力，pH值、轉(zhuǎn)化產(chǎn)物或防腐劑均與對(duì)照組無顯著差異，且未見發(fā)生纖維化或沉淀。證實(shí)門冬胰島素具有很好的穩(wěn)定性。

此外，不同胰島素制劑一般具有不同的等電點(diǎn)，理論上，等電點(diǎn)越低，在pH值降低過程中產(chǎn)生沉淀越晚。門冬胰島素等電點(diǎn)低，穩(wěn)定性良好，不易形成沉淀。一項(xiàng)研究[14]比較了門冬胰島素、賴脯胰島素和常規(guī)人胰島素逐漸發(fā)生沉淀的pH值(等電點(diǎn)分別為5.1、5.4和5.65)。結(jié)果顯示，使門冬胰島素、賴脯胰島素、常規(guī)人胰島素發(fā)生10%沉淀的pH值分別為5.90、6.41、6.18；使門冬胰島素、賴脯胰島素、常規(guī)人胰島素發(fā)生90%沉淀的pH值分別為5.67、6.30、5.95。由于不同胰島素的等電點(diǎn)不同，門冬胰島素達(dá)到10%沉淀所需H+當(dāng)量最高(5.49nmol/μL)，賴脯胰島素和常規(guī)人胰島素幾乎相同，分別為4.46nmol/μL和4.32nmol/μL。暴露于富含二氧化碳環(huán)境導(dǎo)致的胰島素沉淀順序與使用稀釋HCl降低pH過程中檢測(cè)的三種產(chǎn)品的沉淀順序相同。這就意味著門冬胰島素對(duì)抗等電點(diǎn)沉淀的能力最強(qiáng)，其次為常規(guī)人胰島素，賴脯胰島素最弱。Poulsen等[22]的另一項(xiàng)研究中，通過加入稀釋的HCl降低pH值，使用反相高效液相色譜方法檢測(cè)具有相同等電點(diǎn)(均為5.1)的門冬胰島素和谷賴胰島素發(fā)生等電點(diǎn)沉淀的程度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使50%的門冬胰島素和谷賴胰島素發(fā)生沉淀的pH值分別為5.86和6.64，誘導(dǎo)50%的胰島素發(fā)生等電點(diǎn)沉淀所需H+的數(shù)量分別為5.27nmol/μL和4.14nmol/μL，即谷賴胰島素較門冬胰島素更早發(fā)生等電點(diǎn)沉淀。

上述Poulsen的兩項(xiàng)研究提示，在賴脯胰島素、常規(guī)人胰島素、谷賴胰島素和門冬胰島素的比較中，隨著胰島素溶液向酸性轉(zhuǎn)化，門冬胰島素都是對(duì)抗等電點(diǎn)沉淀能力最強(qiáng)和產(chǎn)生沉淀最晚的一個(gè)。這是由于門冬胰島素等電點(diǎn)低、自身pH值更低而決定的[14,22]。可見，在上述胰島素泵常用的胰島素制劑中，門冬胰島素產(chǎn)生沉淀的傾向性最低，最不易發(fā)生管路堵塞。在一項(xiàng)在T1DM患者中使用胰島素泵的研究結(jié)果也顯示，門冬胰島素治療患者中無法解釋的高血糖和(或)導(dǎo)管堵塞的發(fā)生率均低于谷賴胰島素[23]。

基于充分的臨床研究證據(jù)，國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)分別于2009年5月、2008年4月和2010年3月批準(zhǔn)將門冬胰島素用于妊娠合并糖尿病、2歲以上兒童及青少年糖尿病患者和老年糖尿病患者。廣泛的適用人群是對(duì)門冬胰島素療效和安全性的又一佐證。

隨著胰島素泵的深入臨床應(yīng)用，在糖尿病管理過程中，需要重視胰島素泵堵管等機(jī)械問題。速效胰島素——尤其是門冬胰島素，因其本身的理化特性，可用于更廣泛人群，包括妊娠合并糖尿病、兒童及青少年糖尿病患者、老年糖尿病患者，在有效控制血糖的同時(shí)、顯著降低低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且結(jié)晶更少，堵管發(fā)生率更低，在胰島素泵治療中更具優(yōu)勢(shì)。