劉沛洋 南煒瑾 王路璐 范斌

脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)是指來(lái)自脈絡(luò)膜的新生血管病理性地形成并生長(zhǎng)延伸到視網(wǎng)膜下，或突破Bruch 膜進(jìn)入視網(wǎng)膜下色素上皮間隙中，最常見(jiàn)于年齡相關(guān)性黃斑變性[1-2]。但在年輕患者中，病理性近視是引起CNV的重要病因[3]。目前，CNV形成的病理生理機(jī)制仍不完全清楚，可能與局部組織缺血缺氧代償、炎癥反應(yīng)的出現(xiàn)、基因組成、玻璃體黃斑區(qū)牽拉等多種因素有關(guān)[4]。由于CNV 血管壁具有發(fā)育不完整、血管脆性大等特性，臨床上可表現(xiàn)為視網(wǎng)膜下滲出、出血、纖維化、瘢痕的形成，往往會(huì)產(chǎn)生中心暗點(diǎn)，可直接導(dǎo)致中心視力的快速減退，最終引起不可逆性盲的發(fā)生[5-7]。因此CNV的診治就顯得極其重要。而熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)、吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)和光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)(optical coherence tomography，OCT)均是診斷CNV最適合的選擇[8]。新近出現(xiàn)的光學(xué)相干斷層掃描血管造影(optical coherence tomography angiography，OCTA)因其獨(dú)有的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，也成為診斷CNV的手段之一。多種輔助檢查的應(yīng)用，不僅提高CNV的確診率，而且為下一步治療選擇提供依據(jù)。

1 血管造影

將造影劑快速注入肘前靜脈或者前臂靜脈后，體內(nèi)血液循環(huán)到視網(wǎng)膜血管和脈絡(luò)膜血管，再用相應(yīng)光波照射，使顯影劑被激發(fā)出熒光，通過(guò)所顯示的不同熒光圖像來(lái)診斷眼底疾病。根據(jù)造影劑的不同，主要分為FFA和ICGA。

1.1 FFA 行FFA檢查的患者需要在靜脈內(nèi)注射200 g·L-1的熒光素鈉注射液5 mL，再分別選取血管造影早期、中期、晚期階段具有代表性圖像進(jìn)行分析[9]。CNV是典型的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管-Bruch膜-視網(wǎng)膜色素上皮復(fù)合體病變，導(dǎo)致基底膜受損，管壁內(nèi)皮細(xì)胞孔隙變大，通透性增高，極易引起毛細(xì)血管出血和滲出，而熒光素鈉分子量小，可穿透不完整的血管壁和Bruch膜，產(chǎn)生熒光素滲漏和潴留，無(wú)血管區(qū)則不顯影，在影像學(xué)上可隨時(shí)間觀(guān)察熒光顯影強(qiáng)弱的情況來(lái)判斷CNV的存在及亞型。典型的CNV在初期即可顯示出連接成顆粒狀、車(chē)輪狀、斑片狀等形態(tài)的強(qiáng)熒光，也可呈現(xiàn)出境界較清晰的強(qiáng)熒光斑，隨時(shí)間不斷擴(kuò)大增強(qiáng)，最終成為邊緣模糊的強(qiáng)熒光斑。若造影晚期強(qiáng)熒光斑仍然存在，則提示視網(wǎng)膜色素上皮層下或神經(jīng)上皮層下有造影劑潴留[10]。隱匿的CNV則在造影的中晚期出現(xiàn)多個(gè)區(qū)域的點(diǎn)狀強(qiáng)熒光并伴有熒光滲出或是一個(gè)來(lái)源不明的持續(xù)滲漏[11]。目前，F(xiàn)FA已經(jīng)成為CNV形成診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，不僅可以察覺(jué)CNV的位置，還可以為CNV滲漏范圍提供信息。此外，F(xiàn)FA在鑒別CNV和在眼底照相上表現(xiàn)類(lèi)似CNV的視網(wǎng)膜血管病變中也起著重要的作用[12]。Do等[13]研究表明，在檢測(cè)新發(fā)CNV方面，F(xiàn)FA的敏感性高于時(shí)域OCT、阿姆斯勒方格表等檢查，得出在僅存在CNV的樣本中，F(xiàn)FA仍是檢測(cè)新發(fā)CNV最好方法的結(jié)論。所有這些都使得FFA在CNV診斷方法上具有不可替代的作用，同時(shí)，也為CNV治療方式的選擇提供重要依據(jù)。

1.2 ICGA 脈絡(luò)膜在CNV發(fā)病中一樣具有至關(guān)重要的作用。由于脈絡(luò)膜的解剖及生理特點(diǎn)，F(xiàn)FA難以清楚顯示脈絡(luò)膜的循環(huán)情況。而帶有雙苯環(huán)結(jié)構(gòu)的吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)分子既具有親水性，又具有親脂性，且98%的ICG可與血漿中的白蛋白結(jié)合，有效減少其從脈絡(luò)膜毛細(xì)血管孔隙的滲漏率，同時(shí)，ICG的高代謝性使得對(duì)眼內(nèi)組織無(wú)顯著著染，有利于觀(guān)察脈絡(luò)膜血管細(xì)微結(jié)構(gòu)。在多數(shù)濕性年齡相關(guān)性黃斑變性患者中，ICGA可清楚觀(guān)察到新生血管膜及膜周伴有典型的暗緣，可與周?chē)M織有較明確的分割[14]。雖然有研究表明CNV熒光在ICGA上比FFA上少[15]，但由于在色素上皮、葉黃素和快速的熒光素滲漏或因部分出血、視網(wǎng)膜脫離、濁性滲出液等遮擋下，F(xiàn)FA常不能完全顯示新生血管膜大??；且在隱匿性CNV中，有20%～40%病例能通過(guò)ICGA明確地展示出新生血管的部位，顯著提高新生血管膜的檢出率[14]。因此，ICGA在很大程度上彌補(bǔ)了FFA的不足，在對(duì)典型CNV和非典型CNV的病變展示中更全面補(bǔ)充了FFA的診斷。同時(shí)，通過(guò)Lee等[16]和Rush等[17]所做的研究，即分別對(duì)CNV患者進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗、貝伐單抗的治療并采用ICGA對(duì)效果進(jìn)行觀(guān)察評(píng)估，發(fā)現(xiàn)ICGA除了在CNV的診斷方面具有重要意義，還可以用于觀(guān)察治療后CNV血管結(jié)構(gòu)的改變，對(duì)治療后的效果及進(jìn)一步治療的實(shí)施都具有一定評(píng)估作用。

在檢測(cè)和評(píng)估CNV方面，F(xiàn)FA和ICGA都是重要的輔助診斷手段。且二者在確定CNV區(qū)域上一致性較好，在診斷的準(zhǔn)確性上也無(wú)顯著差異。FFA顯示的圖像更清晰，ICGA成像則不受網(wǎng)膜下出血等影響，且不良反應(yīng)較小，二者各具優(yōu)勢(shì)可以相互補(bǔ)充，提高檢出率。

2 OCT

OCT是一種臨床運(yùn)用廣泛的非接觸、無(wú)創(chuàng)、高分辨率、患者配合度高、重復(fù)性好，并且可提供分層橫斷面圖像的實(shí)時(shí)活體檢查方法。OCT是基于低相干干涉測(cè)量并產(chǎn)生由多個(gè)深度分辨反射率剖面組成的體積圖像，可用來(lái)反映組織距離和結(jié)構(gòu)信息[18-19]。近年來(lái)，OCT的發(fā)展迅猛，從時(shí)域到頻域(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)，從頻域到增強(qiáng)深度掃描、聯(lián)合深度成像、掃頻光學(xué)、光學(xué)相干血管成像術(shù)和偏振光學(xué)同調(diào)等先進(jìn)的OCT診斷技術(shù)[20]。在眼底病變中，特別是黃斑區(qū)、視網(wǎng)膜-脈絡(luò)膜部位的一些病變?nèi)鏑NV、出血、滲出、炎癥反應(yīng)等均提供了有效的輔助診斷信息。正常的OCT圖像是與視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)相互對(duì)應(yīng)，而當(dāng)出現(xiàn)CNV時(shí)，尤其是來(lái)自年齡相關(guān)性黃斑變性的新生血管，OCT上可觀(guān)察到視網(wǎng)膜內(nèi)、視網(wǎng)膜下液體積聚以及色素上皮層脫離[21]。Sandhu等[22]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，在被推測(cè)可能出現(xiàn)新的CNV患者中，OCT擅長(zhǎng)于檢測(cè)CNV的出現(xiàn)，在篩選CNV中起重要作用。同時(shí)，除了定性診斷，在定量診斷方面OCT也起到一定作用，Sulaiman等[23]依據(jù)橢圓體積測(cè)量法，用OCT快速、定量地對(duì)CNV滲漏進(jìn)行評(píng)估，即對(duì)CNV臨床前期治療效果進(jìn)行評(píng)估。在臨床實(shí)踐中，越來(lái)越多地使用OCT去判斷CNV的出現(xiàn)和活動(dòng)性以及治療和再治療的需要[24-25]。除了原始OCT的臨床應(yīng)用，SD-OCT則更大程度上提高操作速度和敏感性，能識(shí)別出CNV活動(dòng)的微小改變，對(duì)視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜的細(xì)節(jié)做出更好的詮釋。Wilde等[11]臨床研究發(fā)現(xiàn)在濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的患者中，SD-OCT與FFA相比診斷CNV具有高靈敏性和特異性。Chhablani等[26]開(kāi)展關(guān)于FFA和SD-OCT在診斷病理性近視CNV的一致性研究中發(fā)現(xiàn)，相比較下SD-OCT可作為更好地排除病理性近視CNV出現(xiàn)的工具。在抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療方面，SD-OCT也可輔助FFA對(duì)CNV的活動(dòng)性進(jìn)行監(jiān)測(cè)[27]。更重要的是，除了對(duì)患眼的監(jiān)測(cè)，SD-OCT還可以對(duì)每月注射抗VEGF治療患者的對(duì)側(cè)眼進(jìn)行篩查，識(shí)別可能會(huì)預(yù)先出現(xiàn)CNV的形態(tài)學(xué)改變，使得快速識(shí)別、早期治療[28]?？傊琌CT及其衍生技術(shù)使得眼科醫(yī)師對(duì)CNV病理機(jī)制有了更深的理解，更準(zhǔn)確地監(jiān)測(cè)病情的變化，為CNV治療選擇提供依據(jù)。

3 OCTA

OCTA是一種近年來(lái)新興的無(wú)創(chuàng)、方便、快捷的血管成像技術(shù)，是OCT技術(shù)的延伸，通過(guò)評(píng)估OCT信號(hào)隨時(shí)間的變化來(lái)對(duì)血管形態(tài)予以呈現(xiàn)，來(lái)分層觀(guān)察視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血管形態(tài)和血流變化情況。與傳統(tǒng)的眼底血管造影技術(shù)不同，OCTA無(wú)需注射造影劑而是以血流本身作為造影劑，直接隨時(shí)間提取變化的OCT信號(hào)，運(yùn)用不同的算法技術(shù)去除偽跡并合并轉(zhuǎn)化成一系列血流信號(hào)，記錄紅細(xì)胞在視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管中的運(yùn)動(dòng)，最終獲得視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜微血管的三維成像[29]，可用于區(qū)分正常和異常的血管結(jié)構(gòu)并對(duì)相應(yīng)血流信號(hào)進(jìn)行探測(cè)、分析。OCTA可以從幾個(gè)不同的技術(shù)中獲得，每一種技術(shù)都是隨時(shí)間去檢測(cè)變化中的OCT信號(hào)，主要可分為基于相位組和基于振幅組。最近開(kāi)發(fā)應(yīng)用的OCTA則更多地是利用分頻譜振幅去相干血管成像(split-spectrum amplitude-decorrelationangiography，SSADA)技術(shù)，將原始全頻譜圖像分裂為數(shù)個(gè)不同頻譜圖像，提高血流檢測(cè)的信噪率，再將其合并，最終在橫斷面上使視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜各層血管形態(tài)能夠清晰成像[30-32]。SSADA計(jì)算技術(shù)可以從靜態(tài)組織中區(qū)別出血流并對(duì)其細(xì)節(jié)進(jìn)行表現(xiàn)。OCTA在臨床上可用于視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病、青光眼和神經(jīng)眼科疾病等多種眼科疾病的血管病理狀態(tài)改變的觀(guān)察，從而進(jìn)一步加深對(duì)這些疾病發(fā)病機(jī)制、病理改變、臨床表現(xiàn)的理解，對(duì)相關(guān)眼病進(jìn)行有效治療、監(jiān)測(cè)及隨訪(fǎng)[33-35]。在CNV病理改變中，OCTA成像上可表現(xiàn)為在視網(wǎng)膜外層或脈絡(luò)膜層均質(zhì)背景中出現(xiàn)的異常血管信號(hào)[36-37]，圖像上無(wú)血管滲漏的顯現(xiàn)也有利于對(duì)CNV形態(tài)的分析，對(duì)炎癥復(fù)發(fā)和CNV有更好的區(qū)別[38]。雖然自1961年以來(lái)，在視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜疾病尤其是CNV的診斷中認(rèn)為FA是金標(biāo)準(zhǔn)，但是FA只能提供有限的二維血管成像，且出血、色素沉著、視網(wǎng)膜脫離等因素可使血管模糊化[39]，還具有耗時(shí)、有創(chuàng)、潛在的各系統(tǒng)造影劑相關(guān)不良反應(yīng)[40]，因此OCTA在CNV的診斷上發(fā)揮著巨大價(jià)值。De Carlo等[41]研究發(fā)現(xiàn)OCTA診斷CNV在特異性上比FFA高，但仍需大樣本的進(jìn)一步研究。此外，對(duì)于1型CNV，Costanzo等[42]發(fā)現(xiàn)OCTA不僅可以提供定性定量信息，而且在脈絡(luò)膜毛細(xì)血管分割與ICGA滲漏范圍的對(duì)比下，發(fā)現(xiàn)OCTA還能夠?qū)π律艿臐B漏范圍及治療效果上提供評(píng)估；對(duì)于2型CNV，Ameen等[43]研究發(fā)現(xiàn)在OCTA上主要表現(xiàn)為被暗暈包圍的腎小球型或者水母樣，然而特異性仍需進(jìn)一步觀(guān)察，且對(duì)于眼科醫(yī)師來(lái)說(shuō)用OCTA識(shí)別2型CNV是比較簡(jiǎn)單靈活的[44]。OCTA不僅在定性上可以判斷CNV的位置、提供影像細(xì)節(jié)信息，分出1型CNV和2型CNV，而且在定量上也可以獲得CNV的流量大小、區(qū)域。Jia等[45]利用SSADA技術(shù)的OCTA對(duì)CNV進(jìn)行觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)計(jì)算出的血流指標(biāo)和CNV區(qū)域的血管密度及血流速度是成比例的。Gao等[46]利用OCTA開(kāi)發(fā)了一種基于水平集分割和骨架化的自動(dòng)化算法來(lái)描繪CNV的中心線(xiàn)，這種算法能夠量化該研究中參與者CNV的血管面積和血管長(zhǎng)度，但后期仍需要進(jìn)行大樣本的研究。而對(duì)于抗VEGF的治療方面，也有研究認(rèn)為OCTA具有監(jiān)測(cè)CNV隨治療而變化的作用[47-49]。雖然OCTA具有很多優(yōu)勢(shì)，但也存在一定的局限性，如掃描范圍小，無(wú)法顯示眼底血管滲漏的動(dòng)態(tài)變化，對(duì)患者固視能力要求高，當(dāng)視網(wǎng)膜病變時(shí)手動(dòng)調(diào)節(jié)分層耗時(shí)長(zhǎng)[50]等。總之，OCTA在視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血管病變?cè)\斷上具有里程碑的意義，為CNV的診斷提供新的依據(jù)。

4 小結(jié)與展望

伴隨科技的進(jìn)步和醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的發(fā)展，CNV的診斷方法在不斷更新，傳統(tǒng)的診斷方法也有了新的探索和應(yīng)用。各種方法側(cè)重點(diǎn)不盡相同，都有其優(yōu)勢(shì)和不足。血管造影可用來(lái)動(dòng)態(tài)觀(guān)察CNV的變化過(guò)程，OCT可以高分辨率地通過(guò)橫斷面影像判斷CNV的位置并展示其病理改變，OCTA則結(jié)合血管造影和OCT特點(diǎn)，從CNV的血管形態(tài)、流量大小等方面對(duì)CNV呈現(xiàn)更細(xì)致的觀(guān)察。多種檢查方法也可在臨床上聯(lián)合應(yīng)用，提高診斷的特異性和靈敏性。而無(wú)創(chuàng)、快捷、清晰、精準(zhǔn)的檢查方法是今后的研究方向。未來(lái)，相信隨著OCTA相關(guān)技術(shù)的繼續(xù)延伸，以及更多臨床觀(guān)察、研究的進(jìn)行，最終會(huì)對(duì)OCTA診斷CNV的標(biāo)準(zhǔn)有更深認(rèn)識(shí)，使OCTA成為CNV確定診斷、治療選擇、預(yù)后評(píng)估的重要方法。