王星 彭惠

外傷性黃斑裂孔(traumatic macular hole，TMH)主要指眼球在受到直接或間接、閉合或開放的外力創(chuàng)傷下立即或延遲發(fā)生的黃斑中心凹區(qū)的視網(wǎng)膜裂孔，在組織學上是從內(nèi)界膜到感光細胞層的部分或全部組織缺損。TMH首先由Knapp在1869年描述，最初被認為是外傷對眼球的直接損傷所致[1]。發(fā)病率約占閉合性眼外傷的1.4%，開放性眼外傷的0.15%[2]，常合并眼部其他損傷，如視網(wǎng)膜震蕩、彌漫性水腫、脈絡膜破裂、視網(wǎng)膜脫離、玻璃體積血、視網(wǎng)膜破裂出血等，導致視力急劇下降[3]。本病主要發(fā)生在中青年男性，因該人群通常與體育、打架、工作、運輸?shù)扔嘘P，易發(fā)生眼外傷[4]。傷后有不同的轉(zhuǎn)歸機制，因此目前對于TMH的治療研究越來越受到重視。

1 發(fā)病機制

TMH的確切發(fā)病機制尚不明確，在外傷形式上，一般認為眼球鈍挫傷最易發(fā)生，如拳擊傷、磚石打擊及球類外傷等，眼球穿通傷、眶骨挫傷等亦可引起TMH的發(fā)生。目前提出的機制大體分為兩類：一種是受傷當即發(fā)生，Karaca等[5]提出TMH可能因外力的直接傳播，導致附著的玻璃體分離，牽拉造成黃斑的直接破裂。Johnson等[6]、Hirata等[7]均提出TMH形成的對抗機制，球體的突然軸向壓縮可導致后鞏膜變脆，因體積固定，球體前后徑的減小導致赤道部代償性擴張，這種球體結(jié)構(gòu)的動態(tài)變化會導致中央凹處視網(wǎng)膜層的分裂。Menchini等[8]進一步證實了視網(wǎng)膜上的切線牽引力機制。鈍性創(chuàng)傷后突然受壓迫和擴張的眼睛在視網(wǎng)膜上產(chǎn)生牽拉應力，正好在玻璃體附著點，玻璃體變形以及對黃斑的突然牽引導致黃斑孔。另一種是傷后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生，早期表現(xiàn)為黃斑水腫，后囊樣變性，進而形成黃斑裂孔[9]。與特發(fā)性黃斑裂孔(idiopathic macular hole，IMH)緩慢發(fā)展的玻璃體視網(wǎng)膜牽引不同，鈍性眼外傷所產(chǎn)生的玻璃體切線力量具有更大的可變性，這種變化通常會導致不規(guī)則的裂孔形態(tài)。由于對眼睛施加的力量和眼內(nèi)固有結(jié)構(gòu)特征的個體差異性，視網(wǎng)膜損傷的程度和TMH的預后仍然難以預測。

2 治療現(xiàn)狀

TMH的治療一直沒有統(tǒng)一的認識，目前臨床上主要有非手術治療和手術治療兩種。

2.1 非手術治療 國外已有大量研究報告顯示TMH在自然發(fā)展過程中有變小、閉合等可能性[5，9-24]。所觀察者平均在傷后1周到6個月自行閉合，少數(shù)長達12個月閉合。Mitamura等[10]總結(jié)了11例TMH，自發(fā)閉合者為7例(63.6%)，自愈時間為12～52周。Yamashita等[9]總結(jié)發(fā)現(xiàn)8例(44.4%，共18例)自行閉合，1個月內(nèi)自愈者占35%，3個月內(nèi)自愈者占70%。Bosch-Valero等[13]報道了2例TMH患者自發(fā)閉合時間分別為42 d和20 d。Faghihi等[20]總結(jié)了6例自發(fā)閉合的TMH，閉合時間為 1～6個月。Chen等[21]回顧性研究了27例TMH，10例(37.0%)自發(fā)閉合，平均閉合時間約為6個月。Miller等[22]對28例TMH長期預后做了回顧分析，其中11例(近40%)自發(fā)閉合，平均5.7周，視力有不同程度改善。

正如大多數(shù)研究表明，TMH中，≤24歲、黃斑裂孔大小≤0.2 DD (decimal degrees，DD;normal disk size=1500 μm)、不伴玻璃體后脫離(posterior vitreous detachment，PVD)的案例最有可能實現(xiàn)自發(fā)性閉合。自發(fā)閉合的可能機制包括：(1)神經(jīng)膠質(zhì)細胞(Müller細胞、纖維星形細胞、小膠質(zhì)細胞)或視網(wǎng)膜色素上皮細胞增生，年輕人的細胞增殖能力更強，同時較小的裂孔也有利于細胞自裂孔緣的增生移行[20]；(2)視網(wǎng)膜前膜形成、玻璃體重新附著孔邊緣的鰓蓋形成，視網(wǎng)膜組織橋接[17]；(3)玻璃體的不脫離或完全后脫離，前后牽引力的減少利于裂孔的閉合；(4)視網(wǎng)膜囊樣水腫的存在可能提示有內(nèi)界膜牽引，可激活Müller細胞并導致視網(wǎng)膜細胞外液積聚，因此不合并視網(wǎng)膜囊樣水腫更易于自發(fā)閉合[21]。

部分研究中被觀察者還接受了支持性藥物(如血塞通、地塞米松、復方樟柳堿、肌苷和二磷酸膽堿)以改善視網(wǎng)膜微循環(huán)和營養(yǎng)視神經(jīng)。

2.2 手術治療

2.2.1 玻璃體切割術 玻璃體切割術是20世紀70年代初發(fā)展起來的高水準現(xiàn)代顯微眼科手術，它的基本作用是切除混濁的玻璃體或解除玻璃體視網(wǎng)膜牽拉，恢復透明的屈光間質(zhì)和促進視網(wǎng)膜復位，治療玻璃體視網(wǎng)膜疾病，以恢復患者視功能。通過玻璃體切割術松解黃斑裂孔前后方向以及切線方向的牽拉，從而消除病因，促進裂孔閉合。Rubin等[25]首次將標準玻璃體切割術引入TMH的治療，其后治療病例陸續(xù)見諸報道。在已發(fā)表的關于TMH玻璃體切割術的報道中，對手術結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，單次手術的總體成功率為83%；解剖閉合率為45%～100%，中位數(shù)為92.5%；視覺功能改善率(視力提高≥2行)為27%～100%，中間率為84%[4]。鑒于玻璃體牽拉對TMH和IMH發(fā)病機制的貢獻不同，玻璃體切割術在TMH中的作用不太明確。

2.2.2 玻璃體切除聯(lián)合氣體或硅油填充 眼內(nèi)氣體填充是玻璃體切除手術嘗試修復各種類型黃斑裂孔的核心組成部分。一般認為，裂孔處的氣體表面張力提供了密封環(huán)境，從而防止在裂孔閉合過程中，視網(wǎng)膜內(nèi)液體的再次聚集。氣體一般為空氣或惰性氣體(C3F8等)，醫(yī)用硅油多為聚二甲基硅氧烷，硅油因其透明且理化性質(zhì)穩(wěn)定，是玻璃體良好的替代物，在眼科手術中被廣泛使用，但長期滯留于眼內(nèi)會出現(xiàn)并發(fā)性白內(nèi)障、繼發(fā)性青光眼等并發(fā)癥，故術后仍需取出。Ellakwa等[26]研究了22例TMH患者，C3F8氣體填充13例，硅油填充9例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然2組裂孔閉合者的視力均有不同程度提升，但硅油填充組需要更多的手術次數(shù)，氣體填充組的最終視敏度更好。氣體填充組閉合12 例(92.3%)，閉合率高于硅油填充組(6例，66.67%)，可能與C3F8氣體具有更大的表面張力有關。Bor等[27]研究了33例TMH，除7例自行愈合外，余26例均采用23G玻璃體切除聯(lián)合眼內(nèi)填充術，其中C3F8氣體填充16例，硅油填充10例，裂孔閉合為氣體填充組15例(94%)、硅油填充組9例(90%)，術后6個月視力均有提高，最小分辨角對數(shù)最佳矯正視力(logMAR BCVA)分別為C3F8氣體填充組0.20±0.13、硅油填充組0.30±0.25，差異具有統(tǒng)計學意義。

2.2.3 玻璃體切除聯(lián)合內(nèi)界膜剝除 玻璃體切除聯(lián)合內(nèi)界膜(inner limiting membrane,ILM)剝除是目前公認的治療黃斑裂孔較好的方法，能夠充分地解除玻璃體及ILM對視網(wǎng)膜組織的牽拉，利于視網(wǎng)膜囊樣水腫吸收，進而利于黃斑裂孔閉合。該方式是在標準玻璃體切除基礎上，剝除以裂孔為圓心，周圍至少2個視盤直徑為360°的ILM區(qū)域，也即剝至上下血管弓附近[28-29]。最新一項meta分析顯示，術中撕除ILM的黃斑裂孔(macular hole，MH)再開放率約為1.18%，不撕除ILM的約為7.12%[30]。類似的文獻均表明術中聯(lián)合剝除ILM，有利于黃斑裂孔的修復，且術后再開放率明顯減少[31-33]。單純的玻璃體切除術治療外傷性黃斑裂孔之所以效果欠佳，可能是因為裂孔切線方向的牽引并未解除。

2.2.4 術中輔助用物 目前已知的用于黃斑裂孔處的填塞物有轉(zhuǎn)化生長因子β2(transforming growth factor-β2，TGF-β2)、自體濃縮血小板、自體血清和生物組織黏合劑(透明質(zhì)酸鈉)等。1995年Rubin等[25]首次將TGF-β2運用于黃斑裂孔的治療中，11例(92%，共12例)裂孔均閉合且伴視力不同程度的提高，指出TGF-β2可能以通過刺激纖維母細胞增殖來幫助封閉裂孔。García-Arumí等[34]報道了14例TMH均行玻璃體切除聯(lián)合自體濃縮血小板填充術，術后6個月有13例(92.86%)達解剖學閉合，閉合者視力均提高≥4行。Johnson等[6]回顧了25例TMH患者，玻璃體切除手術使24例(96%)黃斑裂孔閉合，視力提高至少2行的占84%，其中有12例輔以自體血清填充。Margherio等[35]在治療小兒TMH時，術前15 min玻璃體內(nèi)注射自體纖溶酶，促進玻璃體后脫離，繼而順利剝除內(nèi)界膜完成手術，提出自體纖溶酶的運用可以減少在形成PVD過程中的醫(yī)源性視網(wǎng)膜損傷，能一定程度上提高裂孔閉合率。但因上述輔助用物在制備、保存方面存在諸多問題，如感染率增加或出現(xiàn)增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變等，故在臨床尚未廣泛展開運用。

3 治療新進展

3.1 非手術治療 Kurz等[36]報道了1例首次運用局部非甾體類抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)治療IMH。NSAIDs(局部用酮咯酸氨丁三醇)治療4個月后視網(wǎng)膜下液吸收。但停用NSAIDs 6周后裂孔重新開放，再次恢復NSAIDs(奈帕芬胺)治療11周后裂孔重新閉合。提示NSAIDs治療在閉合黃斑裂孔的情況中起一定作用。Li等[37]局部用酮咯酸滴眼治療1例足球傷導致的TMH，8個月后裂孔閉合，視力恢復至1.0。其機制可能是因NSAIDs可促進黃斑囊樣水腫的消退，治療并消除黃斑孔邊緣處的囊液可能會使視網(wǎng)膜下沉，從而使裂孔邊緣更接近，利于其閉合。

3.2 手術治療

3.2.1 玻璃體切除手術系統(tǒng) 從最初的17G(玻切刀頭直徑1.5 mm)到20 G(0.9 mm)以及現(xiàn)在廣泛使用的23 G(0.6 mm)，玻璃體視網(wǎng)膜手術領域取得了飛速發(fā)展，而25 G(0.5 mm)、27 G(0.4 mm)顯微手術系統(tǒng)則標志著玻璃體切除術正式進入微創(chuàng)時代。25 G、27 G玻璃體手術無需切開結(jié)膜，通過睫狀體平坦部直接穿刺插管進入玻璃體，玻璃體切割頭的抽吸口距末端更近，便于切除纖維血管組織并減少醫(yī)源性裂孔的形成，對視網(wǎng)膜、玻璃體的牽拉及擾動更小，具有創(chuàng)傷小、恢復快、術后反應輕、手術相對安全、快速等優(yōu)點，特別適合黃斑部疾病的手術[38]。

3.2.2 玻璃體切除聯(lián)合ILM移植術 該術式為采用染色劑染色后找到ILM撕除邊緣，撕下一塊與裂孔直徑相仿的游離ILM瓣放置在黃斑裂孔內(nèi)，低分子黏彈劑覆蓋后行氣液交換。大量對ILM的研究結(jié)果表明，移植到MH內(nèi)的ILM瓣具有促進MH修復的能力，Müller細胞膠質(zhì)增生是MH愈合的必要條件，且能為光感受器的移行提供良好的條件，促進光感受器的復位，有助于術后視功能的改善。Ooto等[39]在動物模型研究中發(fā)現(xiàn)成年哺乳動物的Müller細胞在神經(jīng)毒性損傷后可以再生，并分化產(chǎn)生光感受器，因此部分學者提出假設，移植的ILM瓣既能作為Müller細胞的來源，又能在Müller細胞增殖分化中起到支架作用。Chen等[40]在治療了40例高度近視眼的MH性視網(wǎng)膜脫離中，ILM移植組(20例，100%)MH閉合率遠高于單純ILM剝除組(20例，35%)，且ILM移植入裂孔內(nèi)可一定程度上阻止再次視網(wǎng)膜脫離。De Novelli等[41]也報道了10例難治性MH，均采用本術式，裂孔閉合率達100%，視力伴有不同程度的提高。類似的Dai等[42]、Hess等[43]、Iwakawa等[44]均表示ILM移植是單純ILM剝除手術失敗后再次手術的有效選擇，有望在一定程度上改善視功能。

3.2.3 玻璃體切除聯(lián)合ILM翻瓣術 該術式指環(huán)形撕除ILM時不完全從視網(wǎng)膜上撕下，保留ILM與裂孔邊緣相連，用眼內(nèi)剪或玻切頭修剪邊緣，直至MH邊緣殘留，再用笛針使殘存內(nèi)界膜直立，翻轉(zhuǎn)后蓋在MH內(nèi)或表面。Yuan等[45]、Manasa等[46]系統(tǒng)分析對比了玻璃體切除聯(lián)合ILM剝除術和ILM翻瓣術，得出雖然最佳矯正視力并無明顯差異，但ILM翻瓣術有更高的裂孔閉合率及視網(wǎng)膜復位率。Abou等[47](12例基底直徑為1300～2800 μm的TMH，閉合率100%)、Astir等[48](1例最小直徑為899 μm的TMH最終閉合)、Gu等[49]均報道了在巨大TMH中，ILM翻瓣術能顯著提高裂孔閉合率。在巨大MH研究中，Park等[50]回顧分析了41例TMH患者，分別采用玻璃體切除聯(lián)合ILM翻瓣術(26例)、ILM移植術(15例)，所有裂孔均閉合，但ILM翻瓣術組視力恢復程度更高(logMAR BCVA：0.527vs0.773，P=0.006)。ILM翻瓣術的提出旨在減少術中ILM的剝離面積，減少視神經(jīng)纖維層分離概率，且ILM能更好地貼合，減少ILM瓣的脫離率；被剝離的ILM含有Müller細胞片段，可在視網(wǎng)膜內(nèi)和ILM表面上誘導膠質(zhì)增生，從而助于閉合MH。近日也有部分學者研究玻璃體切除術中聯(lián)合鼻側(cè)ILM移植和顳側(cè)ILM翻瓣，其遠期預后與單純ILM翻瓣術的對比仍需更多的前瞻性研究來進一步考量。

3.2.4 玻璃體切除聯(lián)合晶狀體囊膜移植 一般取下囊膜后泡在蒸餾水中，讓其上皮細胞調(diào)亡，然后將其放至角膜表面，在顯微鏡下進行修剪至比MH稍大一點，再將囊膜瓣塞到MH內(nèi)。Chen等[51]采用自體晶狀體囊膜移植術治療20例難治性MH，10例前囊膜移植患者MH均閉合；10例后囊膜移植患者中，閉合5例，部分閉合3例，未閉合2例?？紤]系后囊膜取材相對困難，不利于制備植片，有時植片相對較小，需要取2塊，因此后囊膜移植失敗率較高。Yepez等[52]為2例慢性MH患者聯(lián)合施行白內(nèi)障手術，前囊膜填塞MH，均順利閉合。Peng等[53]研究觀察了10例難治性MH，其中8例取自同一眼囊膜，余2例由于同一眼缺乏囊膜，取對側(cè)眼前囊膜(對側(cè)眼同期行白內(nèi)障手術治療)完成移植，同時聯(lián)合自體血清覆蓋囊膜瓣。術后9例完全閉合，1例部分閉合。均表明晶狀體囊膜移植在MH的閉合過程中有一定作用。由于晶狀體囊膜瓣制作的困難，所以此術式在常規(guī)方法無法閉合裂孔的情況下才考慮選擇。

3.2.5 術中輔助用物 盡管吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)作為第1個用于ILM染色的染色劑，對ILM剝除手術發(fā)展發(fā)揮了重要作用，但隨著應用時間的延長，ICG的毒性也引起了學者的關注[54]。曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)、胎盤藍、亮藍(brilliant blue G，BBG)[55]作為顯示ILM的染色劑則相對安全一些。低分子黏合劑、500 g·L-1高滲糖在術中可起到輔助穩(wěn)定移植、翻轉(zhuǎn)瓣膜的作用。Coca等[56]在玻璃體切除聯(lián)合ILM剝除術中，使用自體血小板填充裂孔，成功使1例基底直徑為3000 μm的MH閉合，表明在巨大MH的治療中，自體血小板填充在MH閉合方面有著潛在的價值。隨著最近臨床引入了由美國食品和藥物管理局批準用于治療癥狀性玻璃體黃斑粘連的微纖維蛋白溶酶Ocriplasmin[57]，解決了自體纖溶酶的自制問題，它是一種特異性作用于玻璃體視網(wǎng)膜界面的糖蛋白，解除粘連，形成光滑完整的PVD，有望成為玻璃體切除手術的優(yōu)良輔助劑。但是Ocriplasmin在運用中被報道發(fā)現(xiàn)注射后裂孔擴大(潛在毒性導致視網(wǎng)膜外層萎縮)[58]、遲發(fā)性角膜水腫[59]、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下出現(xiàn)沉著物[60]等并發(fā)癥，因此后續(xù)仍需大量的觀察研究進一步評估該藥的安全性及有效性。

4 結(jié)論及展望

TMH及其相關損傷的視覺后果非常嚴重，TMH的發(fā)病機制和分類仍需進一步探究與劃分，尤其在兒科患者中，TMH的管理指南需要進一步闡明。由于TMH的人群特點及存在一定自愈率，因此對于年輕、裂孔小、單純TMH不合并嚴重的視網(wǎng)膜脈絡膜挫傷者可先保守治療3～6個月。各種治療干預方式中，松解TMH周圍牽拉、提供Müller細胞增生支架和促進光感受器功能恢復是需要關注研究的重點。對于保守治療效果不佳的，玻璃體切除術無疑是最優(yōu)之選。術中聯(lián)合ILM翻瓣似乎是創(chuàng)傷較小、成功率較高的一種方法。目前的外科輔助治療用物由于制備過程繁瑣及安全性等問題，在臨床上并未廣泛展開，更安全的商品化產(chǎn)品(染色劑、生物黏合劑、生物填充材料)是值得期待的。ILM剝除的徹底性也值得研究。另外，異體晶狀體囊膜移植、羊膜移植在動物研究中已成功報道可以在視網(wǎng)膜下存活[61-62]，那么對于缺乏自體晶狀體囊膜、ILM已被剝除的病例而言，異體晶狀體囊膜、人工合成內(nèi)界膜、干細胞移植、組織工程視網(wǎng)膜移植等可能是未來值得期待的治療手段。