周程，嚴白莉，龔昭，楊光耀，夏輝，曾志武，朱鵬

(武漢市第一醫(yī)院，1.肝膽外科，2.疼痛科，湖北 武漢 430022)

膽囊結(jié)石是常見的肝膽外科疾病，并在20%的病人中表現(xiàn)為急性膽囊炎(acute cholecystitis, AC)合并系統(tǒng)性疾病，且炎癥程度差異很大[1]。在膽囊疾病的病人中，膽絞痛發(fā)生率每年約為1%～4%[2]。雖然，腹腔鏡膽囊切除術(shù)(laparoscopic cholecystectomy, LC)已經(jīng)成為治療AC的金標(biāo)準(zhǔn)[3]，但對于嚴重的AC病人，并發(fā)癥如膽漏、膽總管損傷、腸管損傷等的發(fā)生率在LC術(shù)后更高[4]，說明膽囊炎癥的嚴重程度與LC困難程度之間存在相關(guān)性。

2013版東京指南(Tokyo Guideline 2013,TG13)[5]將AC分為3個等級：輕度(1級)、中度(2級)和重度(3級)，2018版東京指南(TG18)沿用了TG13關(guān)于AC的診斷標(biāo)準(zhǔn)和嚴重程度分級。對于3級膽囊炎病人因合并嚴重的系統(tǒng)性疾病，TG13強烈推薦經(jīng)皮肝穿刺膽囊引流術(shù)(percutaneous trans-hepatic gallbladder drainage, PTGBD)，循證依據(jù)充分。而對以局部炎癥反應(yīng)為主的中度膽囊炎病人，則既可選擇急診LC，也可考慮PTGBD。PTGBD由Radder醫(yī)生[6]首次報道于1980年，在外科條件并不發(fā)達的當(dāng)時，得以普及運用，然而隨著腹腔鏡技術(shù)的出現(xiàn)與成熟，PTGBD的運用范圍日漸縮窄，尤其是針對以局部重度炎癥為主要表現(xiàn)的2級膽囊炎，PTGBD是否能使病人獲益，目前尚未見文獻報告，是一個值得探討的問題。本文擬通過回顧性分析我院接受PTGBD和急診LC的TG13中度AC人群，以探索PTGBD在當(dāng)前外科環(huán)境下的臨床價值。

資料與方法

一、病例收集

回顧性采集我院肝膽外科2017年1月至2018年6月中度膽囊炎病例164例。膽囊炎的診斷及分級基于TG13的標(biāo)準(zhǔn)，病人因接受的治療方法不同被分成兩組：PTGBD+LC組和急診LC組。PTGBD+LC組病人在接受PTGBD術(shù)后，出院4～6周復(fù)診入院行擇期LC，而急診LC組則在急性膽囊炎發(fā)作期內(nèi)完成LC。

按TG13標(biāo)準(zhǔn)中度膽囊炎的納入標(biāo)準(zhǔn)為：①白細胞計數(shù)(WBC)>18.0×109/L；②右上腹可捫及觸痛包塊；③癥狀持續(xù)時間>72 h；④顯著的局部炎癥(壞死性膽囊炎、膽囊周圍積膿、肝膿腫、膽汁性腹膜炎以及產(chǎn)氣性膽囊炎)，以上條件符合其中之一即視為中度膽囊炎。排除標(biāo)準(zhǔn)為急性膽囊炎伴系統(tǒng)功能障礙符合以下任何項者：①心血管功能障礙(低血壓需要治療，多巴胺>5 μg·kg-1·min-1或任何劑量的去甲腎上腺素)；②神經(jīng)功能障礙(意識下降)；③呼吸功能障礙(PaO2/FiO2<300)；④腎功能障礙(無尿或肌酐>176.8 μmol/L)；⑤肝功能障礙(PT-INR>1.5倍正常值)；⑥凝血功能障礙(血小板計數(shù)<100×109/L)；⑦既往有上腹部手術(shù)史者；⑧因膽管結(jié)石接受經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)術(shù)后病例。

此項研究受華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院第四臨床醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

二、B超X線雙重引導(dǎo)的經(jīng)皮肝穿刺膽囊引流術(shù)(BX-PTGBD)

病人取平臥位，右上臂屈曲并置于頭頂以充分顯露右側(cè)肋間隙。先以超聲定位選擇合適肋間隙，通常為右側(cè)腋中線7～10肋間。1%利多卡因作肋間隙局部浸潤后，超聲同軸引導(dǎo)下以PTCD套件(Cook公司，美國)，行一步法穿刺膽囊，穿刺成功后留置8.5～10.2F豬尾導(dǎo)管，透視下碘海醇造影以確認造影劑無外溢，并判斷膽囊管通暢程度(圖1)。常規(guī)留取膽汁行細菌培養(yǎng)及藥敏實驗。保留導(dǎo)管直至病人第2次復(fù)診入院時(BX-PTGBD術(shù)后4～6周)，于擇期LC術(shù)前再次造影以評估膽道狀況(圖2)，并于LC術(shù)中腔鏡明視下拔除導(dǎo)管(圖3、圖4)。

三、LC

病人取平臥位，于全身麻醉下行LC，手術(shù)均由超過2 000例LC經(jīng)驗的高年資醫(yī)生實施，大部分病例以4孔法由一助配合完成。術(shù)中膽囊三角重度粘連水腫者，則行逆行切除；膽囊壁重度水腫或壞疽與肝床界限不清者，則行保留膽囊底的膽囊次全切除并黏膜消融；膽囊壺腹或膽囊管結(jié)構(gòu)明顯擴張，則以膽道鏡檢查確認無殘石后，予以鏡下Endo-loop套扎或4-0 Vicryl縫扎膽囊管內(nèi)口處理；若術(shù)中術(shù)者判斷腹腔鏡無法安全地實施手術(shù)則中轉(zhuǎn)開腹膽囊切除。

四、“困難膽囊”的定義

“困難膽囊”的判斷標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在下列情況之一者[7]：①腔鏡手術(shù)中轉(zhuǎn)開放手術(shù)；②次全膽囊切除和(或)黏膜毀損術(shù)；③壞死性膽囊炎或膽囊周圍膿腫形成；④膽囊頸周圍致密粘連。

五、變量分析

針對術(shù)前基線特征，我們對兩組病人的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、體溫、術(shù)前癥狀持續(xù)時間、術(shù)前黃疸、右上腹壓痛性包塊、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)麻醉風(fēng)險分級、WBC、C反應(yīng)蛋白(C reaction protein，CRP)水平以及膽囊壁厚度進行統(tǒng)計分析；而關(guān)于預(yù)后的評判，我們則從中轉(zhuǎn)開腹率、是否復(fù)雜膽囊、手術(shù)時間、切口感染率、并發(fā)癥等級(Dindo-Clavien分級)、住院時間以及醫(yī)療費用7個方面進行評估。

六、統(tǒng)計學(xué)方法

獨立樣本Student-t檢驗及χ2檢驗用以分析兩組間基線人群分布、臨床和生化特征。為減少潛在的選擇性偏倚所致的混雜因素，傾向性評分采用二分類Logistic回歸分析以估計病人接受急診LC而非PTGBD+LC的可能性。進入傾向模型的獨立變量包括年齡、性別、BMI、體溫、術(shù)前癥狀持續(xù)時間、術(shù)前黃疸、右上腹壓痛性包塊、ASA麻醉風(fēng)險分級、WBC、CRP水平以及膽囊壁厚度。采用最鄰近匹配法進行兩組間的1∶1匹配，卡鉗值取0.1。傾向評分的分布被用于評估組間重疊的充分性以確認兩組間的可比性。我們從164例病人中移除了非重疊傾向評分分布的70例(PTGBD+LC組9例；LC組61例)；因而，基于傾向性評分的調(diào)整后的資料為每臂47例。所有單因素分析中變量均進入多因素分析以評估其作為獨立風(fēng)險因素的顯著性。風(fēng)險比(hazard ratio,HR)及其95%的置信區(qū)間(CI)均在組間予以比較。

結(jié) 果

經(jīng)回顧性分析資料并收集，共納入病例164例，其中PTGBD+LC組56例，急診LC組108例。術(shù)前兩組病人的基線特征詳見表1。

傾向性評分匹配前，兩組病人的11項基線特征中BMI值、術(shù)前癥狀持續(xù)時間以及CRP水平，PTGBD+LC組均顯著高于急診LC組，提示兩組基線特征存在不均衡。

經(jīng)傾向性評分匹配處理后，兩組共保留病例94例，其中PTGBD+LC與急診LC組各47例，再次將兩組的基線特征進行對比，詳見表2。

原基線特征中差異顯著的BMI、癥狀持續(xù)時間及CRP水平在匹配后，P值分別為0.559、0.424和0.497，兩組間的混雜因素被良好的匹配消除。所有11項基線指標(biāo)在兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組的基線特征保持均衡。

對傾向性評分匹配后的兩組病人就中轉(zhuǎn)開腹率、是否復(fù)雜膽囊、手術(shù)時間、切口感染率、并發(fā)癥等級(Dindo-Clavien分級)、住院時間以及醫(yī)療費用7個預(yù)后指標(biāo)進行對比，詳見表3。

圖1 PTGBD術(shù)中造影圖 急診膽囊炎PTGBD術(shù)后造影顯示膽囊管因結(jié)石嵌頓及水腫原因未顯影 圖2 二期LC術(shù)前經(jīng)PTGBD導(dǎo)管再次造影圖 PTGBD術(shù)后5周再次造影，膽囊管、肝總管、膽總管顯影良好，提示膽囊炎局部條件改善 圖3 二期腔鏡膽囊切除術(shù)中PTGBD竇道情況 PTGBD術(shù)后5周，腔鏡探查術(shù)中見PTGBD穿刺竇道形成良好 圖4 二期腔鏡膽囊切除術(shù)中PTGBD導(dǎo)管情況 PTGBD術(shù)后5周，腔鏡探查術(shù)中見良好固定于膽囊腔內(nèi)的PTGBD導(dǎo)管

表1 傾向性評分匹配前PTGBD+LC與急診LC術(shù)前基線特征對比

表2 傾向性評分匹配后PTGBD+LC與急診LC術(shù)前

表3 傾向性評分匹配后兩組病人臨床預(yù)后比較

統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)在由術(shù)者判斷的復(fù)雜膽囊率方面PTGBD+LC組(25.5%)明顯低于急診LC組(55.3%)，P值為0.003；而在手術(shù)切口的感染率上，PTGBD+LC組也顯著低于急診LC組(4.3%比21.3%，P=0.013)；然而住院費用方面，PTGBD+LC組卻是顯著高于急診LC組(P<0.01)。

將包含手術(shù)方式(PTCD+LC或急診LC)在內(nèi)的12項因素是否為構(gòu)成“困難膽囊”的風(fēng)險因素進行統(tǒng)計評估，詳見表4。

統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，治療方式選擇PTGBD后接LC或急診LC是構(gòu)成“困難膽囊”的獨立風(fēng)險因素，B值為1.641，其他因素還有膽囊壁厚以及體溫≥37.5 ℃同樣是導(dǎo)致“困難膽囊”的獨立風(fēng)險因素，B值分別為0.421和1.254。

討 論

急性膽囊炎癥由水腫性發(fā)展形成壞死性，再到亞急性膽囊炎約需10 d左右時間。水腫期是致密粘連形成的前期，通常在癥狀開始后持續(xù)72 h[8]。PTGBD因可確切地減除膽囊內(nèi)壓力，理論上可以減輕膽囊壁的炎癥水腫程度，但過久的PTGBD導(dǎo)管留置和等待本身也可能會導(dǎo)致膽囊周圍纖維化和致密粘連的形成，從而影響腹腔鏡膽囊手術(shù)的困難程度，因此就這個問題一直存在爭議。我們的研究發(fā)現(xiàn)，由傾向性評分匹配后的結(jié)果來看，急診LC組“困難膽囊”率為53.3%(26/47)，顯著高于PTGBD+LC組的25.5%(12/47)；從多因素回歸分析結(jié)果可以看出，治療方案的選擇即未經(jīng)PTGBD而急診LC是構(gòu)成困難腹腔鏡膽囊切除的獨立風(fēng)險因素，兩者相符合。對于PTGBD到擇期LC的間隔時間，尚無規(guī)范性意見，Chikamori等[9]認為PTGBD術(shù)后早期LC安全有效，而Kim等[10]則主張延遲LC。Inoue等[7]通過ROC曲線分析后，認為至少應(yīng)該等待216 h，才能有效降低膽囊手術(shù)難度。就本院的實際情況來看，PTGBD至LC平均間隔時間為34.5 d，大于Inoue提出的Cut-off時間，可能是有效降低LC困難程度的主要原因。

表4 多因素回歸分析篩查“困難膽囊”的風(fēng)險因素

Jackson等[11]以延時手術(shù)(即手術(shù)時間>90 min)來定義膽囊切除的困難程度，而我們則是按照術(shù)中5項客觀指標(biāo)[7]來判斷是否歸屬于“困難膽囊”切除。雖然定義方式不同，我們的觀察也發(fā)現(xiàn)：PTGBD組手術(shù)時間為(100.6±20.0) min，急診LC為(107.8±17.94 ) min，兩者差異也非常接近顯著性水平(P=0.07)。Lee等[12]的報道中PTGBD+LC組手術(shù)時間為(73.4±28.7) min，而急診LC組為(91.4±35.6) min，均低于我們數(shù)據(jù)，但其納入的研究對象中包括了TG13重度病例。我們認為，由于其他合并的系統(tǒng)疾病而行PTGBD引流，與單純因為重度膽囊炎癥而需行穿刺減壓，在膽囊局部的條件上是存在差異的，這可能是兩組手術(shù)時間相異的原因。

雖然Bickel等[13]的研究結(jié)論認為早期PTGBD可以中斷膽囊炎的進展，從而降低后期LC的中轉(zhuǎn)率，但實際上關(guān)于PTGBD后LC的中轉(zhuǎn)率，不同文獻差異甚遠，較低者僅5.0%～13.4%[7,12]，而高者如Sanjay等[14]的報道可達67%。然而，我們的數(shù)據(jù)顯示，PTGBD+LC組與急診LC組均遠低于其他文獻報道，分別為2.1%(1/47)和4.3%(2/47)，且兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。我們認為，這與術(shù)者大于2 000例的LC經(jīng)驗密不可分，合理的運用次全切除法、膽囊黏膜消融法，不僅能有效降低中轉(zhuǎn)率，也可以大大降低并發(fā)癥的發(fā)生率。

我們所觀察到的Dindo-Clavien 2級以上并發(fā)癥發(fā)生率，PTGBD+LC組僅為6.4%(3/47)，而急診LC組也只有10.6%(5/47)。雖然略高于Pucher等[15]所報道的總體并發(fā)癥率(1.6%～5.3%)，但由于Meta分析原因，Pucher無法對其納入的505 292例 LC病例就其膽囊炎癥的程度進行分層，是造成本文并發(fā)癥率略高于總體水平的原因。Giger等[16]認為急性膽囊炎癥與LC術(shù)后局部和全身并發(fā)癥相關(guān)，而在本研究中兩組間并無顯著性差異，PTGBD似未能表現(xiàn)出降低并發(fā)癥率的效應(yīng)，我們認為這與納入病例數(shù)量相對少以及手術(shù)經(jīng)驗相關(guān)。Schwaitzberg等[17]和Harrison等[18]的研究均證明，外科醫(yī)生的經(jīng)驗以及外科機構(gòu)的LC體量，在降低并發(fā)癥、死亡率和再手術(shù)率方面有明顯的正性效應(yīng)。本單位年LC例數(shù)大于1 000例、主刀醫(yī)生均經(jīng)驗豐富，以致兩組并發(fā)癥水平均處于低位，且相對較少的病例納入量，是導(dǎo)致差異非著性的可能原因。

預(yù)后指標(biāo)中存在顯著性差異的還有切口感染率，在PTGBD+LC組僅為4.3%(2/47)，而急診LC組高達21.3%(10/47)。Warren等[19]對65 566例膽囊切除進行回顧，發(fā)現(xiàn)LC術(shù)后的總體切口感染率為0.64%，由于本文以TG13中度膽囊炎病例為觀察對象，因此手術(shù)切口感染的發(fā)生率偏高。Warren等[19]的統(tǒng)計分析還發(fā)現(xiàn)腔鏡處理急性膽囊炎/嵌頓是切口感染的獨立風(fēng)險因素，這與我們推論一致，由于PTGBD解除了膽囊結(jié)石的嵌頓、緩解了急性膽囊炎癥，從而使后繼LC的切口感染遠低于急診LC。

術(shù)后住院時間和治療費用也被列為療效評價指標(biāo)。就住院時間而言，本研究PTGBD+LC組[(8.4±2.9) d]略短于急診LC組[(9.5±2.9)d]，差異雖無顯著性，但側(cè)面反應(yīng)了實際臨床管理中醫(yī)生對急診LC術(shù)后延遲性并發(fā)癥的顧慮。由于本文以評價PTGBD對LC的影響為主要目的，文中僅比較了兩組病人LC術(shù)后的住院時間，而未將PTGDB術(shù)后的留院時間也計算在內(nèi)，而這一數(shù)據(jù)，與Inoue等[7]報道的PTGBD后長間隔組(>216 h)的LC術(shù)后住院時間[(8.6±0.81) d]非常接近，具有很強的可比性。由于PTGBD+LC組的治療分成兩個階段，涉及到兩種外科干預(yù)措施，因此治療費用顯著高于急診LC組(P<0.001)。

我們的研究也存在一些局限性。首先，我們的研究是回顧性分析以及非隨機化分組設(shè)計，雖然應(yīng)用了傾向性評分匹配的方法，理論上具備前瞻性研究的證據(jù)水平，但仍不能避免所有的選擇性偏倚。其次，較少的樣本量可能會影響某些指標(biāo)顯著性的判斷。

綜上所述，我們的研究發(fā)現(xiàn)采用PTGBD術(shù)后二期LC處理TG13中度急性膽囊炎可以有效降低困難腔鏡膽囊手術(shù)風(fēng)險，減少術(shù)后切口感染，同時具備可接受的手術(shù)時間、中轉(zhuǎn)開腹和并發(fā)癥率，卻存在醫(yī)療費用較高的不足。