劉 肖，黃麗芳，雷 露，吳 旭，盧祖能，肖哲曼

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430060)

偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾病，長期反復(fù)發(fā)作可引起進(jìn)行性腦功能損害[1]。偏頭痛全球患病率約為5%，女性多見[2]。目前世界衛(wèi)生組織已將偏頭痛與四肢截癱、精神障礙和癡呆列為最嚴(yán)重的慢性功能障礙性疾病[3]。偏頭痛是臨床常見的原發(fā)性頭痛，呈發(fā)作性，多為偏側(cè)，常表現(xiàn)為中重度搏動樣頭痛，一般持續(xù)4～72 h，可伴有惡心嘔吐、畏光、畏聲、畏嗅等癥狀，有家族遺傳傾向，影響患者日常生活和工作，安靜環(huán)境、休息可緩解疼痛[4]。偏頭痛的發(fā)作機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為是由大腦的血管舒縮功能障礙或原發(fā)性神經(jīng)功能紊亂所引起，不包括大腦結(jié)構(gòu)上的異常。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)的出現(xiàn)使在非侵入情況下獲得高分辨率的大腦圖像成為可能，優(yōu)化了觀察人類大腦不同組織功能的方法，促進(jìn)了研究者對偏頭痛患者大腦結(jié)構(gòu)與功能進(jìn)行更加廣泛和深入的研究，打破了臨床中偏頭痛患者的腦成像僅能夠排除繼發(fā)性頭痛的局限性。fMRI能反映不同大腦區(qū)域的活化或抑制程度，現(xiàn)就fMRI在偏頭痛患者中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 fMRI的原理

毛細(xì)血管內(nèi)所運輸?shù)募t細(xì)胞中含有血紅蛋白，包括帶氧分子的氧合血紅蛋白和不帶氧的脫氧血紅蛋白。一方面脫氧血紅蛋白具有比氧合血紅蛋白橫向化磁豫時間(T2)短的特性，另一方面，脫氧血紅蛋白順磁性較強(qiáng)破壞了局部主磁場的均勻性，使得局部腦組織的T2縮短，這兩種效應(yīng)共同作用使局部磁共振信號強(qiáng)度降低。激活區(qū)脫氧血紅蛋白的相對含量降低和作用份額減小，使腦局部的信號強(qiáng)度增加，即獲得激活區(qū)的功能圖像。由于這種成像方法取決于局部血氧含量，故稱為血氧水平依賴的磁共振成像(blood oxygen level-dependent magnetic resonance imaging，BOLD-MRI)，這是fMRI的基礎(chǔ)。當(dāng)神經(jīng)元活動增強(qiáng)時，相應(yīng)的腦功能區(qū)血流量增加，脫氧血紅蛋白的含量減低，導(dǎo)致T2加權(quán)像信號增強(qiáng)，即T2加權(quán)信號能反映局部神經(jīng)元活動，從而顯示不同神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或大腦區(qū)域的活化或抑制程度。

2 偏頭痛患者不同神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與功能連接性的fMRI表現(xiàn)

人類三大神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)包括默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、中心執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)和突顯網(wǎng)絡(luò)[5]。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的特征是在靜息態(tài)時活躍，而在有注意力導(dǎo)向或目標(biāo)導(dǎo)向的任務(wù)態(tài)時被抑制。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)涉及內(nèi)部處理過程，如自我參照和記憶鞏固[6]。在測量小鼠靜息態(tài)時大腦功能行為時發(fā)現(xiàn)，任務(wù)性能降低發(fā)生在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點之間,而不是運動皮質(zhì)和軀體感覺皮質(zhì)之間,這些特征與人類默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)相似：靜息態(tài)時活躍，而在認(rèn)知相關(guān)任務(wù)態(tài)表現(xiàn)出抑制[7]。為了證明默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)參與記憶過程，Jin等[8]證明了小鼠在迷宮學(xué)習(xí)后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接增加，但在1周后減少，表明小鼠的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)可能參與早期記憶鞏固。Matharu等[9]證明在偏頭痛患者中，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的子網(wǎng)絡(luò)模塊之間連接程度增加，而這些模塊參與記憶過程，進(jìn)一步說明偏頭痛患者可能存在記憶力的下降。人體在靜息狀態(tài)下許多腦區(qū)存在自發(fā)性神經(jīng)元功能活動，并在空間上形成不同的功能網(wǎng)絡(luò)，而這些功能網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)協(xié)調(diào)活動可能與認(rèn)知功能和執(zhí)行功能密切相關(guān)[10]。大多數(shù)功能連接分析是在大腦處于靜息狀態(tài)時進(jìn)行的。同步低頻振蕩被廣泛應(yīng)用于靜息態(tài)fMRI技術(shù),間接反映各大腦區(qū)域間的功能連接。在靜息狀態(tài)下，整個大腦的血氧水平依賴信號為連續(xù)的低頻波動，在血氧水平依賴信號發(fā)生波動的兩大腦區(qū)域間存在功能上的連接或交流[9-10]，這就為了解fMRI神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)、網(wǎng)絡(luò)特征的行為相關(guān)性、疾病中表現(xiàn)出的網(wǎng)絡(luò)連接缺陷等提供了可能。目前在大腦中已發(fā)現(xiàn)3種較公認(rèn)的功能連接模式:①在功能模塊內(nèi)的雙側(cè)對稱連通性。包括支配軀體感覺和運動的區(qū)域、視覺皮質(zhì)、海馬體和皮質(zhì)下區(qū)域，如尾狀核、丘腦、上視丘和下丘腦[11]。②在中線上的連通性。包括扣帶回和后皮質(zhì)之間的區(qū)域[12]。③跨功能模塊的連通性。這是人類默認(rèn)的網(wǎng)絡(luò)連接方式。

對偏頭痛患者的功能連接性研究顯示，偏頭痛患者大腦中有異常的功能組織結(jié)構(gòu)[10]，主要表現(xiàn)在參與疼痛處理的區(qū)域。偏頭痛發(fā)生次數(shù)與非典型功能連接活躍程度呈正相關(guān)，提示偏頭痛發(fā)作與非典型功能連接的活躍程度存在直接關(guān)系[10]。對比健康組，在偏頭痛患者中非典型功能連接程度增加的腦區(qū)包括涉及疼痛感覺處理的區(qū)域(如軀體感覺皮質(zhì)、后腦島)、情感處理區(qū)域(如前腦島、前扣帶回皮質(zhì)和杏仁核)、認(rèn)知處理區(qū)域(如海馬體、海馬旁回、額葉皮質(zhì))和痛覺調(diào)節(jié)區(qū)域(如中腦灰質(zhì)、楔狀核)[13]。此外，偏頭痛患者靜息狀態(tài)下許多功能網(wǎng)絡(luò)之間也表現(xiàn)出功能連接程度增加,包括突顯網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、中心執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)、感覺運動網(wǎng)絡(luò)和額頂注意網(wǎng)絡(luò)[13]。

Holle等[13]的研究結(jié)果表明,在偏頭痛發(fā)作過程中，偏頭痛的疼痛刺激導(dǎo)致默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)核心區(qū)域之間的功能連接程度降低，而使默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與突顯網(wǎng)絡(luò)連接程度增加，以此作為對疼痛注意力轉(zhuǎn)移的標(biāo)記。這些發(fā)現(xiàn)支持了在偏頭痛周期中功能連接動態(tài)改變的觀點[14]。然而，在偏頭痛發(fā)作期，一些功能連接的活化或抑制可能會導(dǎo)致大腦功能的長期改變，從而促進(jìn)偏頭痛復(fù)發(fā)。如默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的子系統(tǒng),無論是在自發(fā)的偏頭痛還是在藥物誘發(fā)偏頭痛發(fā)作的情況下，其功能連接性均增加[15]，這在疼痛的解釋和控制中起重要作用[16]。此外,子系統(tǒng)不僅是默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的一部分,還屬于疼痛連接體,在疼痛調(diào)制中，以此來轉(zhuǎn)移頭痛帶來的不愉快感覺[16]，所以，在慢性偏頭痛患者中，子系統(tǒng)與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)其他區(qū)域的功能連接程度明顯增加[17-18]。

3 偏頭痛患者不同大腦區(qū)域的fMRI表現(xiàn)

3.1皮質(zhì)區(qū)的變化 偏頭痛患者視覺皮質(zhì)的超興奮性可能會誘發(fā)視覺先兆，此外，有先兆偏頭痛患者的先兆表現(xiàn)以視覺癥狀最常見，因此fMRI任務(wù)態(tài)多選取視覺刺激。研究指出，通過視覺刺激來誘發(fā)大腦活動，偏頭痛患者對此種刺激呈現(xiàn)出大腦活動反應(yīng)增強(qiáng)的表現(xiàn)，偏頭痛患者觀看視覺刺激(如黑白條紋)時視覺皮質(zhì)區(qū)有較高程度的激活[1,6,17-18]。偏頭痛患者有一個更大的感光區(qū)域(即與大腦激活區(qū)域相對應(yīng)的更多的體素)[1]，進(jìn)一步說明視覺皮質(zhì)參與偏頭痛過程。另一項研究比較了有先兆偏頭痛、無先兆偏頭痛患者和正常對照組視覺誘導(dǎo)模式下的大腦活動，結(jié)果顯示，有先兆偏頭痛患者在初級視覺皮質(zhì)和外側(cè)膝狀體的激活比無先兆偏頭痛和健康對照組更強(qiáng)，無先兆偏頭痛患者之間大腦活動無明顯差異[16]。這些結(jié)果支持了視覺皮質(zhì)超興奮性與先兆偏頭痛有關(guān)的觀點[1,6,12]，且偏頭痛患者比正常對照組在顳葉的左前部分有更大程度的激活[14]。

此外，熱疼痛刺激誘導(dǎo)的方法也被廣泛應(yīng)用于fMRI任務(wù)態(tài)研究，通常“熱”的設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)因人而異，以引起中重度疼痛為標(biāo)準(zhǔn)，一般刺激偏頭痛患者頭部、面部及上肢皮膚。Chiapparini等[19]應(yīng)用此技術(shù)在偏頭痛患者四肢進(jìn)行體外誘導(dǎo)的疼痛刺激，發(fā)現(xiàn)與健康正常組相比，偏頭痛患者腦回和頂葉皮質(zhì)區(qū)的活性降低，而在服用藥物6個月后可恢復(fù)正常。這些區(qū)域構(gòu)成了與疼痛的定位、強(qiáng)度和性質(zhì)相關(guān)的邊緣疼痛系統(tǒng)的一部分，這種正?；c頭痛的改善有關(guān)。

Maleki等[20]研究了偏頭痛患者海馬區(qū)的結(jié)構(gòu)與功能，與正常組及高頻率偏頭痛(平均9次/月)患者相比，低頻率偏頭痛(平均2次/月)患者海馬體積更大。對于低頻率偏頭痛和高頻率偏頭痛組，海馬體積均與偏頭痛總發(fā)作次數(shù)呈負(fù)相關(guān)。這是由于在低頻率偏頭痛組中，更大海馬體積會受到更多的刺激，從而可能使偏頭痛發(fā)作頻率越來越高。應(yīng)用平面成像fMRI，該研究還比較了海馬體對疼痛感的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)與低頻率偏頭痛組相比，高頻率偏頭痛組的激活更強(qiáng)烈。這種高頻率偏頭痛海馬體體積更小卻功能激活更大的現(xiàn)象可能是由興奮性氨基酸(谷氨酸)引起的樹突收縮所引起。此外，高頻率偏頭痛組還顯示出海馬與幾個疼痛處理區(qū)域之間的功能連接程度增加，包括顳極、腦島等，提示海馬功能障礙的發(fā)生與偏頭痛發(fā)作頻率的增加有關(guān)，在偏頭痛患者中海馬的結(jié)構(gòu)和功能變化可能與疼痛刺激反應(yīng)中海馬的參與有關(guān)[18-19]。

3.2基底核區(qū)的變化 基底核區(qū)參與多種機(jī)體疼痛過程，其包括偏頭痛疼痛形成過程。Schmitz等[15]采用視覺刺激的任務(wù)態(tài)fMRI采集偏頭痛患者大腦圖像，并與一組性別和年齡匹配的健康對照組相比較，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者尾狀核區(qū)域活化程度較正常組明顯減低。

同時Maleki等[20]使用fMRI比較了低頻率偏頭痛和高頻率偏頭痛患者任務(wù)態(tài)時基底核區(qū)活化或抑制情況。與低頻率偏頭痛組相比，高頻率偏頭痛組在尾狀核、殼核及蒼白球區(qū)域?qū)ν饨缣弁创碳け憩F(xiàn)出更低的活性。因此，基底核的活動隨著偏頭痛發(fā)作次數(shù)的增加而降低[21]。

Tedeschi等[10]研究了殼核病變患者大腦對疼痛的處理過程，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，殼核病變患者表現(xiàn)出熱痛敏感性降低，該類患者與疼痛相關(guān)的皮質(zhì)活動普遍性降低，包括初級和高級軀體感覺皮質(zhì)、腦島、丘腦、殼核、小腦背外側(cè)、前額葉皮質(zhì)。此外，使用彌散張量成像序列可發(fā)現(xiàn)，在疼痛過程中激活的殼核不僅與涉及感覺或運動處理的皮質(zhì)區(qū)域有關(guān)，還與注意力、記憶力和情感有關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明，在疼痛相關(guān)的運動反應(yīng)中，殼核和基底核均參與疼痛相關(guān)的感覺體驗，而這是通過皮質(zhì)-基底核-丘腦-皮質(zhì)回路完成的。在此基礎(chǔ)上，F(xiàn)aria等[21]發(fā)現(xiàn)，基底核對疼痛的反應(yīng)性降低將導(dǎo)致偏頭痛發(fā)作頻率增加，這一現(xiàn)象可能最終參與慢性偏頭痛的形成。在此之前，F(xiàn)aria等[21]使用正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography,PET)顯示在硝酸甘油誘導(dǎo)下偏頭痛患者殼核區(qū)域的激活，同時在急性叢集性頭痛患者中也發(fā)現(xiàn)基底核的激活。因此，殼核區(qū)域可能涉及各種類型的原發(fā)性頭痛，而偏頭痛是臨床最常見的原發(fā)性頭痛。

3.3丘腦的變化 丘腦參與深淺感覺傳導(dǎo)通路，在疼痛存在時可表現(xiàn)出相應(yīng)區(qū)域的活化或抑制。Bense等[22]對12例前庭型偏頭痛患者進(jìn)行fMRI檢測，病例組(前庭型偏頭痛和無先兆偏頭痛)和健康組均給予前庭熱刺激，前庭神經(jīng)刺激可激活皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域，且參與前庭中樞的處理，以上兩個活動均發(fā)生在大腦半球活動的區(qū)域。通過組間比較顯示，只有在前庭型偏頭痛的患者中丘腦活化才顯著增加，且前庭型偏頭痛的這一激活現(xiàn)象與偏頭痛的發(fā)作頻率有關(guān)。在前庭神經(jīng)系統(tǒng)中，丘腦的中心作用已被Bense小組和Tedeschi小組的研究證實[22-23]，丘腦在痛感和前庭的整合和處理中起關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是這兩個系統(tǒng)之間的一體化中轉(zhuǎn)站，與前庭型偏頭痛的發(fā)生有密切關(guān)系[22-23]。

Matharu等[24]對慢性偏頭痛患者進(jìn)行了一項功能成像研究，受試者均佩戴枕神經(jīng)刺激器，當(dāng)枕神經(jīng)刺激器處于“ON”狀態(tài)時，偏頭痛患者并沒有誘發(fā)頭痛產(chǎn)生，而出現(xiàn)一過性的感覺異常，此時功能成像上可在丘腦髓核區(qū)域觀察到激活現(xiàn)象。當(dāng)枕神經(jīng)刺激器處于“OFF”狀態(tài)時，偏頭痛患者出現(xiàn)頭痛體驗，而沒有出現(xiàn)感覺異常，此時在與疼痛相關(guān)的其他腦區(qū)可觀察到激活現(xiàn)象，如前扣帶回皮質(zhì)腦血流量增加，提示此區(qū)域神經(jīng)元的激活[24]。因此，他們認(rèn)為丘腦可能在偏頭痛前驅(qū)期起重要作用。另一項PET研究發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，偏頭痛患者在雙側(cè)腦島、雙側(cè)丘腦、眼窩前額皮質(zhì)、腹側(cè)紋狀體區(qū)域的激活明顯[25]。因此，丘腦參與偏頭痛疼痛過程，尤其體現(xiàn)在前庭性偏頭痛中，且丘腦區(qū)域的激活與發(fā)作頻率相關(guān)。

3.4腦干的變化 腦干分為中腦、腦橋和延髓，其內(nèi)部結(jié)構(gòu)涉及多種傳導(dǎo)感覺的核團(tuán)及傳導(dǎo)束。Weiller等[26]采用fMRI記錄分析偏頭痛患者大腦功能，首次發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者腦干區(qū)域的活化在使用疼痛藥物治療后仍持續(xù)存在，提示腦干區(qū)域受累可能涉及偏頭痛形成過程中的重要環(huán)節(jié)，而不僅僅是對疼痛刺激所做出的應(yīng)激反應(yīng)。此外，該研究應(yīng)用PET技術(shù)記錄分析無先兆偏頭痛患者的大腦功能，發(fā)現(xiàn)無先兆偏頭痛患者扣帶回、視覺皮質(zhì)、聽覺皮質(zhì)和背側(cè)腦橋大腦血流量明顯增加，且在應(yīng)用舒馬曲坦治療使發(fā)作終止后，皮質(zhì)區(qū)域的激活程度明顯降低，而腦干區(qū)激活持續(xù)存在，這使“腦干偏頭痛發(fā)生器”理論得到了支持，即腦干在偏頭痛發(fā)生和維持中起重要作用，Dahlbom[27]研究結(jié)果與此一致。許多針對大腦興趣區(qū)域的fMRI研究再次證實腦干在偏頭痛患者中的疼痛反應(yīng)機(jī)制，并認(rèn)為腦干可能與偏頭痛病例生理學(xué)機(jī)制有關(guān)[23,26]，腦干結(jié)構(gòu)如藍(lán)斑、延髓、背外側(cè)腦橋參與偏頭痛發(fā)作[26,28-30]。背外側(cè)腦橋的活化在有無頭痛發(fā)作時無差別，發(fā)作期與發(fā)作間期均持續(xù)存在，因此，背外側(cè)腦橋可能是偏頭痛發(fā)病機(jī)制中重要的大腦區(qū)域，且在慢性偏頭痛患者中，背外側(cè)腦橋可能存在持續(xù)功能失調(diào)。

4 小 結(jié)

fMRI研究一致表明，偏頭痛的發(fā)生與非典型的大腦活動有關(guān)，是對疼痛、嗅覺刺激及視覺刺激所做出的反應(yīng)，且偏頭痛疼痛刺激對大腦功能損害有累積效應(yīng)。非典型的大腦活動和功能連接涉及大腦的不同區(qū)域，這些大腦不同區(qū)域的活化或抑制可在fMRI上顯示出來。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者某些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接程度增加，皮質(zhì)、基底核、丘腦、腦干某些區(qū)域血流量明顯增加。研究偏頭痛患者大腦不同區(qū)域特異活化或抑制情況，從而為臨床診斷及鑒別診斷偏頭痛提供另一項影像學(xué)輔助檢查手段，此外根據(jù)不同活化的區(qū)域，進(jìn)一步探討該區(qū)域相對應(yīng)的認(rèn)知功能，指導(dǎo)偏頭痛患者預(yù)防性治療用藥，以更好地服務(wù)于臨床。