何 維 ，王 穎

(1.揚州大學醫(yī)學院，江蘇 揚州 225000； 2.揚州大學附屬醫(yī)院內分泌科，江蘇 揚州225000)

隨著病情的發(fā)展，糖尿病患者不僅單純血糖異常，往往還同時伴有高血壓、高血脂、肥胖等，影響多個系統(tǒng)(心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等)。據(jù)統(tǒng)計，我國糖尿病患者中半數(shù)以上的患者同時伴有高血壓、高血脂、肥胖(我國標準體質指數(shù)≥28 kg/m2，國際標準體質指數(shù)≥30 kg/m2)等多種動脈粥樣硬化的危險因素[1]。糖尿病并發(fā)動脈粥樣硬化不僅提高血糖的管理難度，還影響患者生活質量，縮短壽命。因此，在糖尿病患者管理中不僅要著眼于降糖，同時應采取針對并發(fā)動脈粥樣硬化高危因素防治的綜合治療。目前經(jīng)典的降糖藥物對上述并發(fā)癥的防治效果不盡如人意，而新一代降糖藥物胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑(receptor agonist，RA)在降糖的同時，具有保護血管內皮細胞、降低血壓、改善脂質代謝、減輕體重等多種作用[2]。因此，GLP-1RA成為糖尿病領域的研究熱點，尤其在糖尿病動脈粥樣硬化中取得了一定的進展?，F(xiàn)就GLP-1RA對糖尿病動脈粥樣硬化的影響進行綜述，探討GLP-1RA治療糖尿病動脈粥樣硬化的機制，挖掘其潛在的價值。

1 GLP-1與GLP-1RA

GLP-1是由人胰高血糖素基因所編碼，屬于腸促胰素家族，可在食物刺激下由腸上皮內分泌L細胞產(chǎn)生，與GLP-1受體相結合發(fā)揮作用，而GLP-1受體廣泛分布于全身多個器官和系統(tǒng)(心臟、平滑肌、近端小管和腎小球、胃腸道、胰腺、神經(jīng)系統(tǒng)等)[3]。內源性GLP-1以GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36a)這兩種生物活性形式存在，其中生物活性主要來自GLP-1(7-36a)，約占80%[4]。有臨床研究表明，給予2型糖尿病患者以及非糖尿病受試者輸注GLP-1(7-36a)后可改善血管內皮功能，具有抵抗動脈粥樣硬化的作用[5]。但GLP-1(7-36a)進入人體循環(huán)后，可被二肽基肽酶快速降解為GLP-1(9-36a)，被腎臟清除，從而導致GLP-1(7-36a)的半衰期非常短，僅為1～2 min[6-7]。因此，GLP-1(9-36a)是GLP-1體內存在的主要形式[8]。GLP-1(9-36a)由于不能促進胰島素分泌且與已知的GLP-1受體的結合能力較低，之前被視為無生物活性的GLP-1衍生物[9]，但最新研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1(9-36a)可通過非依賴GLP-1受體途徑發(fā)揮保護心血管效應，可作為防治心血管疾病尤其是合并胰島素抵抗相關疾病的藥物[4]。

而GLP-1RA是GLP-1的同源性物質，與天然GLP-1分子結構相比，雖然存在氨基酸點突變，并修飾天然分子結構，但仍具有與GLP-1相同的生理效應，正是因為GLP-1RA可改變和修飾天然GLP-1的結構，因而避免了被人體循環(huán)中的二肽基肽酶所降解，延長GLP-1半衰期，使GLP-1濃度在體內達到藥理水平，延長GLP-1內源性作用。目前已經(jīng)研發(fā)上市的GLP-1RA有利拉魯肽、艾塞那肽、艾塞那肽周制劑、利西那肽以及貝那魯肽等。

2 GLP-1RA對胰島功能的影響

2.1GLP-1RA對胰島α細胞的影響 胰島α細胞分泌胰高血糖素，在保持血糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要的作用。2型糖尿病患者由于胰島β細胞數(shù)量顯著減少，使得胰島α/β細胞比例明顯失調，同時胰島α細胞對血糖敏感性下降，導致胰高血糖素分泌增多，破壞血糖穩(wěn)態(tài)。有研究表明，排除高血糖本身對胰高血糖素分泌影響外，單純GLP-1可直接抑制胰高血糖素分泌[10]，并可改善胰島α細胞對血糖的敏感性，且作用獨立于胰島素[11]。另外，GLP-1亦可通過胰島δ細胞釋放生長抑素，以旁分泌的方式間接抑制α細胞分泌胰高血糖素[12]。雖然GLP-1抑制胰高血糖素分泌、改善胰島α細胞功能的作用機制尚未完全闡明，但已有證據(jù)證明，GLP-1RA利拉魯肽通過抑制環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A信號通路增加胰島α細胞中微RNA-375的水平和細胞凋亡，減少胰高血糖素的分泌[13]。而艾塞那肽可減少由糖皮質激素誘導的胰高血糖素分泌，維持血糖穩(wěn)態(tài)，同時也為類固醇性糖尿病的預防提供了新思路[14]。

2.2GLP-1RA對胰島β細胞的影響 胰島β細胞功能降低貫穿于整個糖尿病病程，包括胰島β細胞數(shù)量減少和胰島素分泌障礙。而傳統(tǒng)的口服降糖藥物大部分不能從根本上改善胰島β細胞功能，延緩胰島β細胞數(shù)量的進行性減退，從而導致依賴于經(jīng)典的胰島素治療。而最新研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA利拉魯肽一方面可通過促進磷酸化AMP活化的蛋白激酶α信號通路的激活、抑制c-Jun氨基端激酶1/2磷酸化，從而減少還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2的表達，進一步緩解高糖誘導的胰島β細胞凋亡[15]；另一方面通過在胰島β細胞中激活環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A信號通路，抑制內源性微RNA-375的表達，促進胰島素分泌，改善細胞活力[13]。此外，胰島β細胞去極化也是導致糖尿病患者β細胞功能減退的一個主要原因，使正常的胰島β細胞失去原有的結構和分泌功能[16]。而GLP-1RA可促進胰腺導管干細胞分化成胰島β細胞，并減少胰島β細胞凋亡[17]，也可通過增加Tcf712基因在小鼠胰島β細胞中的表達，抑制高糖誘導的β細胞去極化[18]。眾所周知，長期暴露于大量配體可導致其受體下調，但Kimura等[19]發(fā)現(xiàn)，長期使用GLP-1RA杜拉魯肽后，胰島β細胞中的GLP-1受體表達并未降低，這意味著杜拉魯肽通過促進db/db小鼠胰島β細胞增殖和抑制β細胞凋亡保留β細胞數(shù)量，且杜拉魯肽保護胰島功能的作用具有持久性，但具體機制有待進一步研究。

3 糖尿病與心血管系統(tǒng)疾病的關系

2017年《我國糖尿病防控專家共識》指出，我國糖尿病患病率高達9.7%，且發(fā)展趨勢迅猛，其中2型糖尿病占糖尿病總體人群的95%以上[20]。而動脈粥樣硬化性心血管疾病作為糖尿病患者致殘和致死的重要原因備受關注。據(jù)統(tǒng)計，約67%的糖尿病患者死于心血管疾病，其中缺血性心臟病約占40%，其他形式心臟病(主要為充血性心力衰竭)占15%[21]。眾所周知，2型糖尿病患者體內的胰島素分泌水平并不低，但分泌高峰后移，提示早相胰島素分泌功能受損，繼發(fā)胰島素代償性分泌增多。而代償性高胰島素血癥可過度刺激胞外信號調節(jié)激酶1/2-促分裂原活化的蛋白激酶通路，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生或進展[21]。而糖尿病患者往往合并代謝綜合征(如高血壓、血脂紊亂和肥胖癥等多種疾病在人體內集結的一種狀態(tài))，影響或加重動脈粥樣硬化性心血管系統(tǒng)疾病。

4 GLP-1RA在糖尿病動脈粥樣硬化中的應用價值

4.1GLP-1RA保護血管內皮作用 體內高血糖時可降低內皮細胞內的GLP-1受體水平，產(chǎn)生GLP-1抵抗，并干擾GLP-1作用的一般信號通路，從而可能導致糖尿病患者動脈粥樣硬化的發(fā)生[22]。血管內皮損傷是直接造成糖尿病動脈粥樣硬化的原因之一。Nystr?m等[23]證實，GLP-1RA與冠狀動脈內皮細胞膜上GLP-1受體結合，可減少血管損傷后動脈內膜的脂質沉積和平滑肌細胞增殖。另有報道表明，利拉魯肽可通過抑制磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B和促分裂原活化的蛋白激酶1/2信號通路減輕高血糖誘導的血管平滑肌細胞異常增殖[24]；與此同時，高血管緊張素Ⅱ水平與糖尿病患者發(fā)生動脈粥樣硬化病變密切相關[25]。而艾塞那肽可抑制由血管緊張素Ⅱ激活引起的大鼠主動脈平滑肌細胞從收縮型向合成增殖型細胞表型轉變，從而抑制大鼠主動脈平滑肌細胞增殖和遷移，延緩血管內皮動脈粥樣硬化的繼發(fā)性改變[26]。這種效應似乎是由線粒體動力學依賴機制介導的[27]。另外，內皮功能障礙在糖尿病動脈粥樣硬化形成過程中也扮演著十分重要的角色。有研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可預防并治療由脂多糖誘導的小鼠內皮功能障礙，可能與利拉魯肽可大幅度降低血管內皮細胞黏附分子1、P選擇素和白細胞介素-6的主動脈信使RNA基因表達有關[28]。此外，糖尿病患者體內日益加重的氧化應激反應也是造成糖尿病并發(fā)動脈粥樣硬化患病率不斷上升的原因之一[29]。GLP-1RA在抗氧化應激的過程中發(fā)揮著重要作用，一方面通過抑制線粒體tau蛋白過度磷酸化抗氧化應激反應，該作用是通過調節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子α與糖原合成酶激酶3β共同協(xié)作的信號通路完成的[30]；另一方面通過降低還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶gp91phox和氧化酶p22phox、p67phox基因的表達，從而具有抗氧化應激的作用[31]。綜上，GLP-1RA可通過改善血管內皮功能、抗氧化應激作用保護血管內皮，直接起到抗糖尿病動脈粥樣硬化的作用。

4.2GLP-1RA降血壓作用 由于高血壓時血流對血管壁的機械壓力和沖擊，可損傷血管內皮，增加內膜對脂質的通透性，脂質蛋白滲入內膜，單核細胞和血小板黏附并遷入內膜，中膜平滑肌細胞遷入內膜，加速動脈粥樣硬化的形成。Wang等[32]進行的薈萃分析表明，GLP-1RA有降血壓作用，該研究納入3 443例接受GLP-1RA治療的糖尿病患者和2 417例接受安慰劑治療的糖尿病患者，結果表明，與安慰劑組相比，艾塞那肽組的收縮壓降低5.24 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓降低5.91 mmHg；而利拉魯肽組的收縮壓降低4.49 mmHg。推測GLP-1RA降壓機制可能為：通過刺激內皮細胞增強一氧化氮介導的血管舒張作用[33]；減肥作用[2]；抑制腎近端小管上皮細胞的鈉離子/氫離子交換體的活性，減少水鈉重吸收，增加尿液和尿鈉排泄，導致血壓下降[34]；減弱交感神經(jīng)收縮血管的作用[2]。

4.3GLP-1RA降血脂作用 2型糖尿病患者大都存在胰島素抵抗(指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率降低)，使患者各種組織內脂蛋白酶調節(jié)能力受損，導致體內胰島β細胞分泌過多胰島素，促進葡萄糖轉變?yōu)橹舅?，而大量的脂肪酸通過血液循環(huán)堆積在肝臟，引起脂質代謝紊亂并形成脂肪肝，而脂肪肝也會降低體內胰島素敏感性，形成惡性循環(huán)。據(jù)統(tǒng)計，78.2%的糖尿病患者合并脂肪肝，導致患者肝功能損害，進一步促進慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌的發(fā)生[35]。目前認為非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機制與胰島素抵抗密切相關，胰島素抵抗可引起肝臟極低密度脂蛋白和腸道乳糜微粒堆積，導致動脈粥樣硬化性血脂異常，而血脂異常會進一步加重肝臟代謝的負擔，易導致肝臟病變，影響肝功能[36]。同時，肝功能低下又使得脂類代謝能力降低，更易導致血脂異常。因此，高血脂、肝臟病變以及胰島素抵抗三者互相影響。大量數(shù)據(jù)證實，艾塞那肽周制劑[37]、利拉魯肽[38]以及利西那肽[39]均可降低2型糖尿病患者的三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白水平。推測GLP-1RA降血脂的機制可能為：①GLP-1RA通過抑制食欲、減少皮下和內臟脂肪[2]，改善胰島素抵抗，控制腸道乳糜微粒和極低密度脂蛋白的分泌，影響餐后血脂；②GLP-1RA一方面通過與肝細胞上的GLP-1受體結合，降低肝細胞內質網(wǎng)應激反應，降低丙氨酸轉氨酶水平，延緩脂肪變性，改善甚至逆轉非酒精性脂肪性肝病組織病理學改變[2]，另一方面通過AMP活化的蛋白激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路介導作用使肝臟細胞自噬，降低肝臟脂質負荷，從而改善肝臟代謝功能，降低血脂[40]。

4.4GLP-1RA減肥作用 脂肪堆積是代謝綜合征的一個重要組成部分，常與2型糖尿病和動脈粥樣硬化的發(fā)生有關。肥胖患者脂肪組織中有大量巨噬細胞積聚，可上調脂肪組織內炎性標志物的表達，而血管壁的慢性炎癥反應和單核-巨噬細胞作用是除血脂異常外促進動脈粥樣硬化的另外兩個重要因素[41]。臨床統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2型糖尿病患者多為超重或肥胖人群，也是動脈粥樣硬化的高危人群[42]。GLP-1RA已被證明可誘導飽腹感，并減少食物攝取，這一作用可能部分是由胃排空遲緩介導的，但長效GLP-1RA(即利拉魯肽和杜拉魯肽)在慢性治療中對胃排空的影響可忽略不計[43]；在大鼠模型中進行的實驗表明，GLP-1RA抑制攝食，增加飽腹感也可能部分是由在迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)上表達的GLP-1受體激活介導的，部分由中樞神經(jīng)表達的GLP-1受體介導[44]。在中樞GLP-1受體特異性缺失的小鼠模型中，利拉魯肽長期厭食效應的喪失表明，相對于外周GLP-1受體，中樞GLP-1受體對食物攝入占主要作用[45]。此外，在維持體重的過程中，給予GLP-1RA可抑制體重減輕引起的可溶性瘦素受體增加，從而保持自由瘦素水平，防止體重反彈[46]，保持減肥效果。有研究表明，艾塞那肽可通過沉默調節(jié)蛋白1抗原途徑增加小鼠白色脂肪的能量代謝及脂代謝相關信使RNA和蛋白表達水平，即促進白色脂肪棕色化，達到減肥的目的[47]。而GLP-1RA對人類脂肪前體的作用也已被評估，其中利拉魯肽通過經(jīng)典的與GLP-1受體結合的機制降低了脂肪干細胞的增殖，干擾了體外脂肪分化，GLP-1受體阻滯劑Exendin 9-39所獲得的逆轉效果也證實了這一機制[48]。雖然GLP-1RA在脂肪組織中的直接作用目前尚不清楚，但GLP-1RA對減肥以及降低糖尿病動脈粥樣硬化發(fā)生率有積極意義。

5 小 結

動脈粥樣硬化是糖尿病主要并發(fā)癥之一，也是糖尿病死亡的主要原因之一。糖尿病本身的高血糖，胰島素抵抗引發(fā)的高血壓、高血脂等均是動脈粥樣硬化的高危因素。而新一代降糖藥物GLP-1RA具有多重作用(保護血管內皮、降低血壓、改善脂質代謝、減輕體重等)，對延緩糖尿病動脈粥樣硬化的進展大有裨益，為糖尿病合并心血管疾病的治療提供新的藥物選擇。但目前GLP-1RA抗動脈粥樣硬化的機制尚未被完全挖掘，仍需要更多與其相關的基礎及臨床試驗研究來進一步闡明和補充。