耿 琳，閆朝麗

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，呼和浩特 010050)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是進(jìn)行性胰島β細(xì)胞功能障礙及胰島素抵抗引起的一組糖脂代謝疾病，由遺傳因素與多種環(huán)境因素共同參與。T2DM患者長期高血糖狀態(tài)可并發(fā)多種器官慢性損害，嚴(yán)重危害患者的健康及生活質(zhì)量。近年來，隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活方式的改變，尤其是高糖、高脂、高鹽的飲食狀態(tài)，糖尿病患病人數(shù)逐年增多，且趨于年輕化。國際糖尿病聯(lián)合會最新數(shù)據(jù)顯示，2015年全球已有超過4億糖尿病患者，預(yù)計(jì)2040年，糖尿病患病人數(shù)將達(dá)6億以上[1]。隨著T2DM發(fā)病率的升高，對糖尿病發(fā)病機(jī)制的深入研究已成為熱點(diǎn)。有研究表明，腸道菌群作為環(huán)境因素，通過調(diào)節(jié)宿主能量代謝、調(diào)節(jié)腸源性激素的分泌、調(diào)節(jié)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)等多種機(jī)制，參與肥胖、糖尿病的發(fā)生、發(fā)展[2-3]。現(xiàn)對腸道菌群與T2DM的相關(guān)性研究進(jìn)展予以綜述。

1 腸道菌群與T2DM

1.1腸道菌群概述 人類腸道中存在大量微生物，數(shù)量可達(dá)1014個(gè)，約為人體細(xì)胞總數(shù)的10倍，所包含的基因數(shù)約為人體基因數(shù)的100倍，是影響機(jī)體健康的“人類第二基因組”[4]。按菌株對宿主的影響可將腸道菌群劃分為有益菌、雙向菌和有害菌3種，其中有益菌占99.0%以上，常見的有益菌有乳酸桿菌、雙歧桿菌、消化球菌等；雙向菌包括大腸埃希菌、腸球菌等，機(jī)體防御能力正常時(shí)雙向菌對人體無害，但腸道菌群平衡被破壞后，原本不致病的細(xì)菌可成為對人體有侵入作用的致病菌[5-7]。正常情況下，腸道各菌屬組成及數(shù)量處于健康的平衡狀態(tài)，形成與人體密不可分的互利共生關(guān)系，從而維持宿主正常的營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化、能量代謝、免疫功能等。遺傳、年齡、飲食、藥物、應(yīng)激、壓力等多種因素都會影響腸道菌群的組成，一旦菌群結(jié)構(gòu)改變或失調(diào)，即腸道內(nèi)益生菌減少、致病菌增加，可引起機(jī)體代謝紊亂，導(dǎo)致糖尿病等多種疾病的發(fā)生[8]。

1.2肥胖及T2DM患者腸道菌群的特點(diǎn) 糖尿病是一類與肥胖密切相關(guān)的代謝性疾病。肥胖者腹部脂肪的堆積會引起肝臟、肌肉等組織對葡萄糖的利用下降，同時(shí)，肥胖者體內(nèi)增多的脂肪組織會分泌更多的游離脂肪酸和多種炎性因子，產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激等，易致人體發(fā)生胰島素抵抗，故肥胖通過多種途徑與糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)[9]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，亞洲人體質(zhì)指數(shù)每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)升高1.52～1.59倍[10]。

人體內(nèi)腸道菌群與肥胖和T2DM關(guān)系密切。Turnbaugh等[11]將肥胖小鼠體內(nèi)的腸道菌群接種到無菌小鼠，2周后無菌小鼠體脂水平明顯增加，表現(xiàn)出與肥胖小鼠相同的體征，說明腸道菌群能夠影響機(jī)體的食物能量攝??；同時(shí)，對基因組進(jìn)行測序發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠的腸道菌群富有更多參與能量代謝的基因，表明腸道菌群具有影響調(diào)控能量儲存基因表達(dá)的能力。Ley等[12]對胖型和瘦型小鼠進(jìn)行16S核糖體RNA基因測序發(fā)現(xiàn)，胖型小鼠擬桿菌門數(shù)目較低，厚壁菌門數(shù)目較多。對肥胖人群和非肥胖人群的人體試驗(yàn)也存在與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相同的細(xì)菌門類變化趨勢[13]。與正常人相比，T2DM患者也常伴有不同程度腸道菌群種類和數(shù)量的異常，Larsen等[14]對比T2DM組和非T2DM組腸道菌群發(fā)現(xiàn)，T2DM患者腸道內(nèi)屬于變形菌門的大腸埃希菌、沙門菌、霍亂弧菌等病原菌明顯增高，且菌群的變化比例與血糖濃度相關(guān)。Qin等[15]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者伴有中等強(qiáng)度腸道菌群比例失衡，表現(xiàn)為羅氏菌屬等產(chǎn)丁酸類有益菌大量丟失，而梭菌等有害菌數(shù)目增多。當(dāng)糖尿病患者補(bǔ)充益生菌、益生元等微生態(tài)制劑使腸道菌群得到調(diào)節(jié)而達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，其血糖水平也會有所改善。

2 腸道菌群失調(diào)影響T2DM發(fā)生發(fā)展的途徑

2.1腸道菌群與短鏈脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs) SCFAs是結(jié)腸內(nèi)重要的有機(jī)酸陰離子，由結(jié)腸內(nèi)微生物發(fā)酵人體內(nèi)不能分解的多糖生成，人體內(nèi)的SCFAs主要為乙酸、丙酸、丁酸，占SCFAs總量的90%～95%，是腸道上皮細(xì)胞的主要能量來源，而且能夠維持腸道的酸性環(huán)境，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的生長與分化，抑制病原微生物的生長，對維持腸道機(jī)械屏障的完整性具有重要意義[16-17]。此外，SCFAs還可通過調(diào)節(jié)胃腸道激素分泌來發(fā)揮改善胰島素敏感性和降低血糖的作用。G蛋白偶聯(lián)受體41和G蛋白偶聯(lián)受體43是SCFAs在腸道內(nèi)的兩種特異性受體，兩種受體經(jīng)SCFAs激活，可促進(jìn)腸L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽1和酪酪肽。胰高血糖素樣肽1由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，是具有較強(qiáng)促胰島素分泌作用的腸降糖素，以葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島素分泌，還具有促進(jìn)胰島β細(xì)胞修復(fù)與再生的作用；同時(shí)，胰高血糖素樣肽1還可作用于人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使人產(chǎn)生飽腹感，導(dǎo)致食欲下降，從而減輕體重[18]。酪酪肽具有促進(jìn)飽腹感和抑制攝食的作用，并可提高胰島素敏感性、改善胰島細(xì)胞的生存和功能[19]。腸道菌群紊亂導(dǎo)致SCFAs水平明顯降低，進(jìn)而影響糖尿病的發(fā)生發(fā)展。

2.2腸道菌群與脂多糖(lipopolysaccharide，LPS) LPS又稱內(nèi)毒素，是構(gòu)成腸道G-菌細(xì)胞壁外膜的主要成分，作為重要的炎癥刺激物而備受關(guān)注。Cani等[20]發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)4周的小鼠血漿LPS水平持續(xù)上升，可見高熱量飲食與腸道菌群產(chǎn)生的內(nèi)毒素之間具有緊密聯(lián)系，隨后向正常小鼠體內(nèi)長期注射低劑量LPS發(fā)現(xiàn)，小鼠出現(xiàn)肥胖、隨機(jī)血糖增高和肝臟胰島素抵抗，并認(rèn)為LPS由G-菌裂解后釋放，通過腸壁進(jìn)入血循環(huán)，與LPS結(jié)合蛋白結(jié)合，LPS結(jié)合蛋白將LPS傳遞給LPS受體CD14，CD14協(xié)助LPS識別并激活CD14/Toll樣受體4，從而啟動(dòng)體內(nèi)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等大量炎性因子釋放增加，引發(fā)全身慢性非特異性低度炎癥反應(yīng)，被稱為“代謝性內(nèi)毒素血癥”，能夠干擾胰島素信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)生胰島素抵抗。此外，內(nèi)毒素還可直接或間接損傷腸黏膜的屏障功能，使腸黏膜通透性增強(qiáng)，且高胰島素血癥可使腸黏膜通透性增強(qiáng)，腸蠕動(dòng)變?nèi)?，故各種致病菌和炎性因子等有害物質(zhì)更容易被淋巴吸收入血，從而引起代謝性內(nèi)毒素血癥。綜上所述，LPS在肥胖、胰島素抵抗、糖尿病和低度炎癥的發(fā)展中起至關(guān)重要的作用。

2.3腸道菌群與膽汁酸 腸道菌群在膽汁酸代謝中起重要作用，腸道菌群影響膽汁酸代謝，膽汁酸也調(diào)控腸道菌群的穩(wěn)態(tài)。膽汁酸是脂類食物消化和吸收不可缺少的物質(zhì)，可介導(dǎo)完成對糖、脂及能量代謝調(diào)節(jié)的部分作用[21]。初級膽汁酸在肝臟內(nèi)以膽固醇為原料直接合成后釋放入腸道，在回腸及上段結(jié)腸細(xì)菌的作用下，7α位脫羥基后生成次級膽汁酸，故腸道菌群可參與調(diào)節(jié)次級膽汁酸代謝；此外，腸道菌群還可通過法尼醇X受體和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體改變膽汁成分來調(diào)節(jié)膽汁酸代謝。法尼醇X受體是一種核受體，通過與餐后增加的膽汁酸相互作用而激活，促進(jìn)脂質(zhì)吸收，同時(shí)也激活復(fù)雜的基因表達(dá)程序，進(jìn)而控制腸道炎癥反應(yīng)，促進(jìn)與食物消化相關(guān)的微生物生長，防止腸道細(xì)菌移位[22]。法尼醇X受體還可通過抑制糖異生、減少肝糖產(chǎn)量、增加胰島素分泌、增強(qiáng)胰島素敏感性等機(jī)制發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖平衡作用[23]。Thomas等[24]的研究表明，G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體激活使細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸水平升高，可通過促進(jìn)肝細(xì)胞中糖原合成酶由磷酸化形式轉(zhuǎn)變?yōu)槊摿姿峄问揭约扳}內(nèi)流而促進(jìn)細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽1來發(fā)揮降糖作用。此外，G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體是調(diào)控能量消耗代謝的關(guān)鍵因子，膽汁酸通過激活棕色脂肪組織和骨骼肌中的G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體來增加能量消耗，達(dá)到改善體質(zhì)量、阻止胰島素抵抗發(fā)生的目的[25]。

2.4腸道菌群與血管生成素樣蛋白4 血管生成素樣蛋白4又稱禁食誘導(dǎo)脂肪因子，由腸上皮、肝臟、脂肪組織分泌，可直接進(jìn)入血循環(huán)，是脂質(zhì)吸收和代謝的關(guān)鍵酶，在脂肪代謝方面具有重要作用。禁食誘導(dǎo)脂肪因子主要負(fù)責(zé)編碼脂蛋白脂肪酶抑制因子，脂蛋白脂肪酶能水解循環(huán)血液乳糜微粒和極低密度脂蛋白中的三酰甘油轉(zhuǎn)化為甘油和脂肪酸，進(jìn)而增加脂肪合成和脂質(zhì)沉積。研究發(fā)現(xiàn)，禁食誘導(dǎo)脂肪因子可被腸道菌群調(diào)控，腸道菌群失調(diào)可抑制禁食誘導(dǎo)脂肪因子的表達(dá)與釋放增加，使脂蛋白脂肪酶的信使RNA表達(dá)及增加脂滴積聚，從而促進(jìn)脂肪合成，減慢機(jī)體脂質(zhì)代謝[26]。

3 腸道菌群可作為防治T2DM的新靶標(biāo)

3.1益生菌 益生菌是一類能夠?qū)λ拗鹘】诞a(chǎn)生有益作用的活性微生物的總稱，通過改善宿主微生態(tài)影響宿主能量和物質(zhì)代謝[27]。益生菌制品廣泛存在于日常食用的酸奶、乳酸菌飲料等發(fā)酵食品中，也可被制成膠囊、藥片或粉末等形式的微生物制劑，具有調(diào)節(jié)宿主腸道菌群平衡的作用，可抑制炎癥病原菌的入侵，保持腸道黏膜完整性，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，減少機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)等，從而有效地提高胰島素的敏感性，降低血糖，對預(yù)防和治療T2DM有重要作用。目前，最常用的益生菌種是雙歧桿菌和乳酸桿菌。Andreasen等[28]給予糖尿病患者口服乳酸桿菌，4周后患者胰島素敏感性較治療前明顯改善。Calcinaro等[29]給予非肥胖型糖尿病小鼠益生菌復(fù)合物(由多種雙歧桿菌、乳桿菌和鏈球菌混合而成)喂養(yǎng)，每周3次，每周取全血2次檢測γ干擾素、白細(xì)胞介素-10和血糖水平，并觀察胰島組織變化發(fā)現(xiàn)，早期口服益生菌復(fù)合物對受試小鼠的糖尿病惡化程度有抑制作用，并且小鼠胰島炎和胰島β細(xì)胞損傷得到改善，這種保護(hù)作用可能與白細(xì)胞介素-10表達(dá)增加有關(guān)。

3.2降糖藥物 降糖藥物可影響腸道微生物群的組成和多樣性，從而改善葡萄糖代謝和能量平衡，其潛在機(jī)制包括降低炎癥細(xì)胞因子的水平、調(diào)節(jié)SCFAs產(chǎn)生等。常用降糖藥二甲雙胍可通過增加雙歧桿菌等益生菌和產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌的豐度來改善機(jī)體糖代謝紊亂狀態(tài)[30]。一項(xiàng)Meta分析也發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍增加了T2DM受試者產(chǎn)SCFAs的細(xì)菌豐度[31]。另有研究指出，二甲雙胍治療的T2DM受試者的腸黏膜屏障得到明顯改善，同時(shí)腸糖異生增加，LPS及白細(xì)胞介素系列等炎性因子水平也有所下降[32]。研究證實(shí)，臨床廣泛應(yīng)用的其他降糖藥物(如α葡萄糖苷酶抑制劑、基于腸促胰島素的藥物等)均對腸道菌群結(jié)構(gòu)變化具有調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而發(fā)揮降糖作用[33-36]。

3.3抗生素 目前，抗生素治療糖尿病的獲益風(fēng)險(xiǎn)尚存爭議。張鶴[37]對短期口服降糖藥物失敗的初診T2DM患者加以紅霉素治療，4周后患者胰島素敏感性和血糖水平得到改善，可見紅霉素治療T2DM有效；治療后患者腸桿菌、腸球菌顯著減少，擬桿菌顯著上升，表明紅霉素能有效促進(jìn)腸道菌群穩(wěn)定，有利于腸道菌群恢復(fù)正常。但是，長期應(yīng)用抗生素會導(dǎo)致菌群失調(diào)，有研究表明，長期應(yīng)用抗生素治療非肥胖型糖尿病小鼠可誘導(dǎo)其產(chǎn)生糖尿病腸道微生物群，加速其糖尿病進(jìn)程[38]。因此，抗生素能否通過腸道菌群改善糖尿病仍需要進(jìn)一步的研究。

3.4減重手術(shù) 近年來，外科減重手術(shù)在治療肥胖型T2DM中取得了很大進(jìn)展，被認(rèn)為是控制血糖的有效方法[39]。目前，常用的減重手術(shù)為腹腔鏡下可調(diào)節(jié)胃綁帶術(shù)、腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術(shù)、腹腔鏡胃袖狀切除術(shù)等。有研究表明，腸道微生物組成的變化是減重手術(shù)后代謝改善的機(jī)制之一[40]。行Roux-en-Y胃旁路術(shù)后，肥胖患者的厚壁菌門與擬桿菌門的比值下降[41-42]。此外，減重術(shù)后腸道微生物組分的重新排布使肝腸循環(huán)增加，以至腸道微生物群對膽汁酸代謝的調(diào)節(jié)增加，又進(jìn)一步使血漿膽汁酸升高，有利于代謝的改善[43]。

3.5糞便移植 糞便移植是將健康人糞便中的全菌群移植到患者腸道內(nèi)，重建腸道菌群。近年來，糞便移植在治療代謝性疾病方面取得了較大的進(jìn)步。代謝綜合征患者接受正常人糞便移植后，其腸道菌群的多樣性和胰島素敏感性增加[44]。Vrieze等[45]對有胰島素抵抗的代謝綜合征患者行瘦人捐贈(zèng)的糞菌移植治療，6周后患者的腸道細(xì)菌豐度及以丁酸鹽為產(chǎn)物的細(xì)菌數(shù)增加，且肝臟和外周組織胰島素敏感性顯著改善。但目前糞便移植的相關(guān)研究較少，仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

4 小 結(jié)

腸道菌群與T2DM發(fā)生關(guān)系密切。腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化(如擬桿菌門/厚壁菌門比例降低、產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌數(shù)量減少等)與T2DM密切相關(guān)，可能通過參與體內(nèi)SCFAs、LPS、禁食誘導(dǎo)脂肪因子、膽汁酸的合成，誘發(fā)人體產(chǎn)生多種機(jī)制(如慢性炎癥反應(yīng)、代謝性內(nèi)毒素血癥等)，繼而引發(fā)胰島β細(xì)胞的破壞和凋亡、降低人體對胰島素的敏感性，最終導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。因此，積極研究腸道菌群與T2DM的關(guān)系，充分利用腸道菌群更好地控制T2DM患者的血糖，可為T2DM的預(yù)防和治療提供新思路、新方向。