張 靜，張 卓，周 晉

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，哈爾濱 150001)

急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocytic leukemia, APL)是急性髓系白血病中具有獨(dú)特形態(tài)學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)特征的一種類型，臨床以嚴(yán)重的出凝血障礙為特征。APL誘導(dǎo)分化治療有效，是急性髓系白血病中預(yù)后最好的一種亞型，形態(tài)學(xué)上屬于急性髓系白血病M3型，占急性髓系白血病的10%～15%[1]。APL患者中90%以上的分子生物學(xué)特征為第15號染色體長臂2區(qū)2帶上的早幼粒細(xì)胞白血病蛋白(promyelocytic leukemia protein, PML)基因和第17號染色體長臂2區(qū)1帶上的視黃酸受體(retinoic acid receptor, RAR)α相互異位產(chǎn)生新的PML-RARα融合基因，該融合基因編碼PML-RARα融合蛋白[2]。PML-RARα融合蛋白通過抑制轉(zhuǎn)錄的方式阻止細(xì)胞分化，導(dǎo)致髓系細(xì)胞分化障礙并停滯在早幼粒細(xì)胞階段。PML-RARα是APL發(fā)病的分子細(xì)胞遺傳學(xué)基礎(chǔ)，是APL的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)突變，具有顯性負(fù)性調(diào)控作用，影響髓系分化、增殖、凋亡及DNA復(fù)制和修復(fù)[3]。同時(shí)，PML-RARα融合基因還是全反式視黃酸與砷劑靶向治療APL的靶點(diǎn)。除PML-RARα融合基因外，APL的相關(guān)融合基因還包括核有絲分裂器蛋白(nuclear mitotic apparatus protein，NuMA)-RARα、早幼粒細(xì)胞白血病鋅指蛋白(promyelocytic leukemia zinc finger protein，PLZF)-RARα、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)5B-RARα和核仁磷酸蛋白(nucleophosmin，NPM)-RARα等。它們均涉及第17號染色體上的RARα基因斷裂，斷裂點(diǎn)位于RARα基因的第2內(nèi)含子中，導(dǎo)致RARα結(jié)構(gòu)發(fā)生異常[4]。APL是臨床上第一個(gè)針對腫瘤特異性標(biāo)志分子應(yīng)用誘導(dǎo)分化進(jìn)行治療并取得良好治療效果的人類惡性腫瘤[5]?，F(xiàn)就APL相關(guān)融合基因的研究進(jìn)展予以綜述。

1 PML-RARα融合基因

PML基因長約35 kb，含有9個(gè)外顯子。其蛋白的N端區(qū)域含有3個(gè)小泛素化分子1修飾位點(diǎn)，在正常細(xì)胞中，泛素化的PML蛋白定位于蛋白核小體內(nèi)，而蛋白核小體呈粗點(diǎn)狀分布于細(xì)胞核內(nèi)，未泛素化的PML蛋白定位于細(xì)胞質(zhì)[6]。PML蛋白是一種腫瘤生長抑制因子，其參與髓系細(xì)胞的終末分化。與純合性缺失PML小鼠相比，表達(dá)PML的轉(zhuǎn)基因小鼠的APL發(fā)病率明顯降低，且純合性缺失PML基因小鼠外周血的成熟粒細(xì)胞數(shù)目顯著低于正常小鼠[7]。同時(shí)，PML通過分別募集組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙?；钢涟谢蚴蛊浣M蛋白乙?；蛉ヒ阴；?，導(dǎo)致靶基因處于轉(zhuǎn)錄激活或轉(zhuǎn)錄靜止?fàn)顟B(tài)。此外，PML蛋白還可能通過與Fas死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白的相互作用而誘導(dǎo)Fas依賴的細(xì)胞凋亡[8]。

視黃酸是體內(nèi)維生素A的代謝中間產(chǎn)物，視黃酸類藥物包括全反式視黃酸、13-順式視黃酸和9-順式視黃酸等多種同分異構(gòu)體。視黃酸類受體包括視黃酸受體和類視黃醇X受體(retinoid X receptor，RXR)兩種，分別有α、β和γ 3種亞型。其中，RARα位于細(xì)胞核內(nèi)，屬于類固醇激素受體家族成員。視黃酸與RARα結(jié)合后，通過調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)而影響細(xì)胞的增殖和分化。RARα功能區(qū)含有轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合區(qū)、核定位相關(guān)區(qū)和配體結(jié)合相關(guān)區(qū)[9]。視黃酸受體作為配體誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子形成視黃酸受體/RXR異二聚體，與視黃酸反應(yīng)元件結(jié)合啟動(dòng)下游分化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[10]。

PML-RARα融合基因是第15號染色體的PML基因斷裂，第17號染色體上的RARα基因斷裂后，通過互換和易位形成[11]。RARα基因是一種視黃酸依賴性轉(zhuǎn)錄激活因子，它在前體細(xì)胞的誘導(dǎo)分化中起重要作用。而PML-RARα與RARα功能不同，其阻斷了粒細(xì)胞的分化成熟[12]。由于PML斷裂位點(diǎn)位置不同，而RARα的斷裂位點(diǎn)恒定在第2內(nèi)含子，故依據(jù)PML上斷裂位點(diǎn)的不同，PML-RARα融合基因表達(dá)產(chǎn)物能形成3種異構(gòu)體，即PML基因的第6外顯子(斷裂點(diǎn)在6內(nèi)含子內(nèi))與RARα第3外顯子結(jié)合形成長型(L型)PML-RARα融合基因(約占56%)，PML第3外顯子(斷裂點(diǎn)在3內(nèi)含子內(nèi))與RARα第3外顯子結(jié)合形成短型(S型)PML-RARα融合基因(約占40%)，PML第6外顯子(斷裂點(diǎn)在6外顯子中)與RARα的第3外顯子結(jié)合形成變異型(V型)PML-RARα融合基因(約占4%)[13]。每種PML-RARα融合基因表達(dá)產(chǎn)物均包含PML的DNA結(jié)構(gòu)域。這些結(jié)構(gòu)域通過顯性負(fù)抑制作用使細(xì)胞的分化凋亡受阻。研究發(fā)現(xiàn)，全反式視黃酸作用于PML-RARα融合基因的RARα在轉(zhuǎn)錄基因水平誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化成熟，而三氧化二砷作用于APL在轉(zhuǎn)錄后修飾和蛋白質(zhì)水平發(fā)揮誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和降解PML-RARα融合基因表達(dá)產(chǎn)物的作用[14]?？梢姡词揭朁S酸和三氧化二砷在誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化、凋亡和降解PML-RARα融合基因表達(dá)產(chǎn)物方面存在一定的協(xié)同作用[15]。全反式視黃酸能增強(qiáng)三氧化二砷介導(dǎo)的RXRα磷酸化，從而協(xié)同誘導(dǎo)凋亡[16]。

PML-RARα融合蛋白既能下調(diào)核酸適配子的表達(dá)，又能募集甲基化酶使靶基因異常甲基化，從而干擾正常細(xì)胞分化，引起APL的發(fā)生和發(fā)展。正常PML蛋白以不連續(xù)點(diǎn)狀形式分布于核體結(jié)構(gòu)中，是核體的組成成分。而在APL細(xì)胞中，由于PML-RARα未被小泛素化分子1修飾不能定位于核體中，導(dǎo)致核體結(jié)構(gòu)破壞，故使PML-RARα融合蛋白散在分布于細(xì)胞核呈微小斑點(diǎn)，抑制PML正?；钚?，從而干擾細(xì)胞正常分化與凋亡[17]。同時(shí)，PML-RARα融合蛋白也通過異常招募組蛋白去乙酰酶和甲基化酶，增加共抑制復(fù)合物和視黃酸靶基因啟動(dòng)子甲基化，從而使RAR基因沉默。因此，PML-RARα融合基因陽性APL對全反式視黃酸敏感[18]。

PML-RARα融合蛋白與轉(zhuǎn)錄抑制因子及組蛋白去乙酰化酶的結(jié)合率遠(yuǎn)高于RARα蛋白，其結(jié)合可抑制RARα蛋白的翻譯和轉(zhuǎn)錄。視黃酸與PML-RARα融合蛋白中的RARα結(jié)合后，一方面可引起PML-RARα融合蛋白構(gòu)象改變，釋放抑制性復(fù)合物，結(jié)合轉(zhuǎn)錄輔助激活因子，促進(jìn)DNA翻譯和轉(zhuǎn)錄[19]。另一方面視黃酸作用于PML-RARα融合蛋白，通過泛素-蛋白酶體途徑和胱天蛋白酶途徑降解PML-RARα融合蛋白，使PML與RARα分離，PML和RARα功能恢復(fù)，從而使早幼粒細(xì)胞重新分化[20]。三氧化二砷作用于PML-RARα融合蛋白的PML區(qū)域，導(dǎo)致PML小泛素化分子修飾，泛素化的PML能夠招募泛素連接酶環(huán)指蛋白4，形成聚泛素化的PML-RARα。聚泛素化的PML-RARα可以通過泛素-蛋白酶體途徑被降解，并解除表達(dá)產(chǎn)物對PML或RARα正常功能的抑制，從而解除APL細(xì)胞的分化阻滯[21]。且三氧化二砷在血藥濃度較高時(shí)(>0.5 μmol/L)促進(jìn)凋亡，在血藥濃度較低(0.25～0.5 μmol/L)時(shí)誘導(dǎo)分化[22]。此外，雷帕霉素通過提高細(xì)胞自噬促進(jìn)全反式視黃酸降解PML-RARα融合蛋白，而抑制自噬可減少PML-RARα降解。研究顯示，砷劑和雄黃等可以增強(qiáng)APL細(xì)胞的自噬水平，促進(jìn)PML-RARα融合蛋白降解及髓系白血病中性粒細(xì)胞分化[23]。

2 其他APL變異易位X-RARα融合基因

2.1PLZF-RARα融合基因 PLZF結(jié)構(gòu)包括BTB/POZ(pox virus and zinc finger protein)結(jié)構(gòu)域、第二結(jié)構(gòu)域和C2H2樣鋅指結(jié)構(gòu)域3個(gè)功能區(qū)。PLZF具有參與神經(jīng)系統(tǒng)和胚胎骨骼系統(tǒng)發(fā)育、抑制干細(xì)胞分化和阻礙細(xì)胞生長等作用。其只有定位在細(xì)胞核才具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能[24]。PLZF-RARα融合基因是由位于第11號染色體長臂2區(qū)3帶的PLZF與第17號染色體長臂2區(qū)1帶的RARα相結(jié)合形成。PLZF-RARα融合蛋白與RAR競爭結(jié)合視黃酸反應(yīng)元件和RXR，干擾RARα/RXR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，且通過輔助抑制分子募集與BTB/POZ結(jié)合形成復(fù)合物，抑制粒細(xì)胞生長分化因子表達(dá)。因此，PLZF-RARα融合基因陽性APL對全反式視黃酸耐藥[25]。

2.2NPM-RARα融合基因 NPM基因位于第5號染色體長臂3區(qū)5帶，含有12個(gè)外顯子。NPM具有N端低聚域、組蛋白結(jié)合中間域和C端核酸結(jié)合域3個(gè)功能結(jié)構(gòu)域。其中，N端低聚域涉及分子伴侶活性和核輸出信號。NPM核仁定位信號區(qū)域在C端，NPM在調(diào)節(jié)中心體復(fù)制和核糖體生物合成等方面具有重要作用，其過表達(dá)可導(dǎo)致p53、MDM2(mouse double minute 2 homolog)和p21蛋白表達(dá)上調(diào)。急性髓系白血病的發(fā)生發(fā)展與NPM異常突變密切相關(guān)。NPM通過染色體易位、促進(jìn)相關(guān)癌基因表達(dá)和異常的細(xì)胞質(zhì)定位而誘發(fā)急性髓系白血病[26]。NPM-RARα融合基因是由t(5; 17)(q35; q21)易位形成，其保留了NPM的二聚體形成區(qū)和DNA連接區(qū)，RARα保留了配體結(jié)合區(qū)、DNA連接區(qū)和二聚體形成區(qū)。NPM-RARα形成二聚體結(jié)合視黃酸反應(yīng)元件，從而競爭抑制野生型RARα功能，使造血細(xì)胞分化阻滯在未成熟階段[27]。

2.3NuMA-RARα融合基因 NuMA基因位于第11號染色體長臂1區(qū)3帶，全長77.7 kb。其在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表達(dá)豐度較高，能編碼分子量約為240 000的蛋白質(zhì)。NuMA主要包含一個(gè)球形頭部N端，中間為非連續(xù)卷曲和一個(gè)球形尾部C端。NuMA是一些自身免疫患者的自身抗原，其過表達(dá)會誘導(dǎo)多極紡錘體形成，引起細(xì)胞分裂異常[28]。NuMA功能涉及細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分裂、胚胎移植和腫瘤發(fā)生等。在APL細(xì)胞中，t(11; 17)(q13; q21)易位導(dǎo)致NuMA與RARα形成融合基因。NuMA-RARα融合蛋白能與RXR相互作用形成異二聚體，競爭抑制野生型RARα功能[29]。

2.4STAT5B-RARα融合基因 STAT5B基因位于第17號染色體長臂1區(qū)1帶2亞帶，由19個(gè)外顯子組成，在造血細(xì)胞生長、增殖、分化和凋亡過程中發(fā)揮重要作用。STAT5B-RARα融合基因是由RARα的3號外顯子與STAT5B的15外顯子融合，保留了部分RARα的反式激活域和STAT5B的酪氨酸活化結(jié)構(gòu)域[30]。STAT5B-RARα融合基因競爭性結(jié)合RXR和酪氨酸激酶受體，干擾RARα和STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，形成異常的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控造血系統(tǒng)。STAT5B-RARα融合基因陽性APL表現(xiàn)為視黃酸及亞砷酸耐藥[31]。

2.5cAMP依賴性蛋白激酶Ⅰα調(diào)節(jié)亞基(cAMP-dependent protein kinase type Ⅰ-alpha regulatory subunit, PRKAR1A)-RARα融合基因 PRKAR1A基因位于第17號常染色體長臂2區(qū)4帶2亞帶，總長約130 kb，含有11個(gè)外顯子，其中10個(gè)外顯子存在編碼區(qū)，編碼區(qū)域長1 143 bp。PRKAR1A廣泛表達(dá)于全身各個(gè)組織，是蛋白激酶A的重要調(diào)節(jié)亞基，它能負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白激酶A活性。PRKAR1A是一個(gè)抑癌基因，其突變或表達(dá)下調(diào)會導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生[32]。PRKAR1A-RARα融合蛋白可競爭性結(jié)合RXR，阻斷核內(nèi)環(huán)腺苷酸/蛋白激酶A信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，阻止粒細(xì)胞分化為成熟粒細(xì)胞[33]。

2.6FIP1L1(factor interacting with PAPOLA and CPSF1)-RARα融合基因 FIP1L1基因位于第4號染色體上，含有19個(gè)外顯子。FIP1L1是一個(gè)完整的剪切亞基和聚腺苷酸化因子，其可與多聚腺苷酸聚合酶相互作用誘導(dǎo)多腺苷酸化。目前，F(xiàn)IP1L1基因通常與血小板衍生生長因子受體融合，激活酪氨酸激酶，進(jìn)而促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞增殖[34]。FIP1L1第15個(gè)外顯子與RARα的第3個(gè)外顯子結(jié)合形成FIP1L1-RARα融合基因，其二聚體可競爭性結(jié)合RXR，導(dǎo)致APL病理過程的發(fā)生[35]。

2.7B細(xì)胞淋巴瘤因子6共抑制因子(B-cell lymphoma 6 co-repressor，BCOR)-RARα融合基因 BCOR基因位于X染色體短臂1區(qū)1帶4亞帶，含有19個(gè)外顯子，是腫瘤抑制基因。BCOR蛋白選擇性與原癌蛋白Bcl-6的POZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合，是Bcl-6的共抑制因子。組織特異性Ⅰ類和Ⅱ類組蛋白去乙?；概cBCOR相互作用，抑制組蛋白去乙酰化酶下游基因轉(zhuǎn)錄[36]。t(X; 17)(p11; q12)易位形成的BCOR-RARα融合基因，易與RXR形成BCOR-RARα/RXRα復(fù)合體，此復(fù)合體可競爭性與視黃酸反應(yīng)元件結(jié)合降低視黃酸的轉(zhuǎn)錄活性[37]。

2.8寡核苷酸結(jié)合折疊區(qū)2A(oligonucleotide binding fold containing 2A, OBFC2A)-RARα融合基因 OBFC2A基因位于第2號染色體長臂3區(qū)2帶3亞帶，編碼人單鏈DNA結(jié)合蛋白2。而單鏈DNA結(jié)合蛋白2在DNA損傷反應(yīng)和基因組穩(wěn)定性中具有重要作用。OBFC2A的第5外顯子與RARα的第3外顯子融合形成OBFC2A-RARα融合基因。其中，OBFC2A編碼結(jié)合蛋白SOSS異源三聚體的支鏈，通過DNA損傷反應(yīng)通路保持基因組穩(wěn)定。另外，PML也通過同源重組支持DNA雙鏈斷裂的修復(fù)。OBF2CA蛋白有一個(gè)N端寡核苷酸結(jié)合褶能結(jié)合單鏈DNA底物，結(jié)合褶連接一個(gè)不飽和富含甘氨酸的尾區(qū)。在大多數(shù)情況下，這個(gè)尾區(qū)在融合蛋白中刪除，但結(jié)合褶保留。因此，OBFC2A與RARα可能形成二聚體融合蛋白[38]。OBFC2A-RARα二聚體競爭性與視黃酸反應(yīng)元件結(jié)合促使APL形成[39]。

2.9轉(zhuǎn)導(dǎo)素β樣1X連鎖受體1(transducin β-like 1X-linked receptor 1, TBLR1)-RARα融合基因 TBLR1基因位于第3號染色體長臂2區(qū)6帶，從酵母到人TBLR1均具有相似的結(jié)構(gòu)和功能，是一個(gè)結(jié)構(gòu)和功能保守的基因，含有16個(gè)外顯子。TBLR1的信使RNA長度為1 548 bp，編碼514個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。TBLR1蛋白包含3個(gè)結(jié)構(gòu)域，包括C端的WD40重復(fù)結(jié)構(gòu)域、N端的LiSH及一個(gè)F-box結(jié)構(gòu)域。WD40結(jié)構(gòu)域具有形成β-螺旋結(jié)構(gòu)的功能，可為蛋白質(zhì)之間相互作用提供支架。LiSH對半衰期和亞細(xì)胞定位有重要作用。F-box結(jié)構(gòu)域具有募集泛素/19S蛋白酶體復(fù)合物的作用，從而介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物和轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合物之間的轉(zhuǎn)換。TBLR1參與Wnt信號通路、Notch信號通路、核因子κB信號通路。其第5外顯子與RARα的第3外顯子融合形成TBLR1-RARα融合基因[40]。TBLR1-RARα融合蛋白可通過募集更多的NCoR/SMRT轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物，減弱RARα介導(dǎo)的靶基因轉(zhuǎn)錄激活作用，TBLR1-RARα對視黃酸敏感，其機(jī)制可能與全反式視黃酸降解TBLR1-RARα融合蛋白有關(guān)[41]。

2.10GTF2H2(general transcription factor Ⅱ H subunit 2)-RARα融合基因 GTF2H2基因位于第7號染色體長臂1區(qū)1帶2亞帶3次亞帶區(qū)域，由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶活化激酶和核心TF2H組成。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶活化激酶由3個(gè)亞基組成，主要作用為磷酸化RNA PolⅡ大亞基的C端結(jié)構(gòu)域參與信使RNA的轉(zhuǎn)錄。核心TF2H由7個(gè)亞基組成。其中，著色性干皮病B組和著色性干皮病D組亞基通過核苷酸切除修復(fù)變形受損的雙螺旋，在TF2H參與的各種調(diào)控機(jī)制中起關(guān)鍵作用。TF2H結(jié)構(gòu)高度保守，其對信使RNA轉(zhuǎn)錄的調(diào)控是通過參與RNA PolⅡ大亞基C端結(jié)構(gòu)域的動(dòng)態(tài)磷酸化而實(shí)現(xiàn)。TF2H在轉(zhuǎn)錄的起始、延伸、終止中具有重要作用。在細(xì)胞周期進(jìn)程中，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶活化激酶也發(fā)揮重要作用，是癌癥治療的新靶點(diǎn)[42]。GTF2H2-RARα融合基因是由t(7; 17)(q11; q21)易位形成。GTF2H2-RARα通過二聚體對RARα/RXR起負(fù)顯性抑制作用，其介導(dǎo)的GTF2I信號通路抑制是APL發(fā)病的機(jī)制之一。GTF2I-RARα陽性APL對視黃酸不敏感[43]。

2.11干擾素調(diào)節(jié)因子2結(jié)合蛋白2(interferon regulatory factor 2 binding protein 2, IRF2BP2)-RARα融合基 IRF2BP2基因位于第1號染色體長臂2帶3亞帶，IRF2BP2蛋白由571個(gè)氨基酸構(gòu)成。IRF2BP2蛋白包含C端指環(huán)結(jié)構(gòu)域和氨基端鋅指結(jié)構(gòu)域兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，其中指環(huán)結(jié)構(gòu)域包括一些轉(zhuǎn)錄共抑制因子，充當(dāng)E2和E3泛素連接酶的橋梁，在介導(dǎo)蛋白與蛋白之間起重要作用。鋅指結(jié)構(gòu)域主要存在于蛋白質(zhì)的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，與靶基因啟動(dòng)子結(jié)合。IRF2BP2是p53的靶基因，作為p53的轉(zhuǎn)錄共抑制因子，IRF2BP2對p53的下游分子Bcl-2相關(guān)X蛋白具有抑制作用。其能在轉(zhuǎn)錄水平抑制造血主要調(diào)節(jié)因子LIM結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白1復(fù)合物，因此能對紅細(xì)胞的分化起調(diào)節(jié)作用[44]。IRF2BP2蛋白對活化的T細(xì)胞核因子具有抑制作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、分化、凋亡相關(guān)基因的表達(dá)。IRF2BP2-RARα融合基因由t(1; 17)(q42; q21)易位形成，通過負(fù)顯性抑制而誘導(dǎo)APL發(fā)生。IRF2BP2-RARα融合基因陽性APL對視黃酸和砷劑敏感[45]。

3 小 結(jié)

19～20世紀(jì)，腫瘤根治術(shù)和將化學(xué)治療整合于根治術(shù)(輔助化療)是惡性腫瘤治療出現(xiàn)的兩次飛躍，而分子靶向治療在腫瘤治療中具有里程碑和革命性的意義。APL是針對腫瘤特異性生物學(xué)行為治療而治愈的第一種人類惡性腫瘤，APL相關(guān)融合基因在其發(fā)生、發(fā)展及治療中發(fā)揮極為重要的作用。PML-RARα融合基因的發(fā)現(xiàn)極大地提髙了對APL發(fā)病分子生物學(xué)機(jī)制的認(rèn)識。目前，對APL的研究多與PML-RARα相關(guān)，且PML-RARα的特殊結(jié)構(gòu)也使以其為靶標(biāo)的全反式視黃酸和三氧化二砷成為臨床上最常用的兩個(gè)有效藥物。砷劑和全反式視黃酸分別靶向PML-RARα導(dǎo)致PML和RARα降解，使APL治愈。未來，應(yīng)更深入地了解APL相關(guān)融合基因的發(fā)生和功能機(jī)制，以更好地誘導(dǎo)其降解。