馬曉琳，魏茜雪，陶 陶

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院婦科腫瘤病房,沈陽 110023)

含鉑類藥物方案為婦科惡性腫瘤主要的治療方案之一。多數(shù)化療藥物對腫瘤細胞的選擇性較差,在殺滅腫瘤細胞的同時還可對正常的機體細胞造成破壞,故化療的不良反應較大。不同化療藥物引起的毒副反應也各異，如紫杉醇等可能引起骨髓抑制、口舌潰瘍和過敏反應，阿霉素等可能引起心臟毒性。臨床常用的主要治療方案中，含鉑類藥物的使用率可達70%,以順鉑、卡鉑或奧沙利鉑為主。而鉑類藥物的毒性作用主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐，骨髓抑制、腎毒性和神經(jīng)毒性?；熯^程中患者可能出現(xiàn)對卡鉑、順鉑、奧沙利鉑等鉑類藥物的過敏反應。近年來隨著鉑類藥物在婦科腫瘤中的應用越來越廣泛，鉑類藥物過敏反應發(fā)生率也逐漸升高。有文獻報道奧沙利鉑過敏反應發(fā)生率為10%～18.9%[1-2]。奧沙利鉑是脫敏治療中可選擇的藥物之一[3]。因奧沙利鉑與卡鉑可能發(fā)生交叉過敏反應，一般認為對鉑類藥物過敏患者禁用奧沙利鉑。但臨床上對卡鉑過敏患者給予卡鉑脫敏治療的效果并不確定，部分患者不能耐受卡鉑，或有患者合并神經(jīng)毒性，考慮為卡鉑的特異性較低等因素所致。本研究主要分析對鉑過敏的婦科惡性腫瘤復發(fā)患者應用奧沙利鉑脫敏療法的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年6月至2017年12月中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院選擇收治的53例婦科惡性腫瘤復發(fā)患者為研究對象，年齡42～68歲，平均(53±6)歲。納入標準：年齡不限；均為子宮及其附件惡性腫瘤復發(fā)患者；末次化療為含鉑化療方案，患者均接受了至少1次化療用藥；末次化療中均出現(xiàn)過至少1次鉑過敏反應。疾病類型：卵巢癌46例，輸卵管癌4例,子宮內(nèi)膜癌1例，宮頸癌2例。本次入院前的末次化療時間：50例間隔時間大于1年，3例患者大于10個月。末次化療完成情況：39例為TC方案(紫杉醇+卡鉑)，7例為DC方案(多西他賽+卡鉑)，2例為紫杉醇+順鉑方案，5例為脂質體阿霉素+奧沙利鉑方案。末次化療的療程均為6～8個化療周期。既往化療中卡鉑累計平均用量為5 103 mg，其中卡鉑累計平均用量≥3 500 mg者占83.02%(44/53)。

1.2方法 本次入院在化療給藥前首先預處理給藥。做好床旁監(jiān)護和搶救準備：血壓、血氧、脈搏等生命體征的監(jiān)測和維護，化療開始的前30 min床旁密切觀察病情。

1.2.1給藥前預處理 地塞米松片(廣東華南藥業(yè)集團有限公司，批號：151101)，20 mg/次，化療前12 h、6 h分別口服1次。

1.2.2皮膚試驗 溶液A：奧沙利鉑(賽諾菲(杭州)制藥有限公司，批號：12G03)100 mg+5%葡萄糖注射液100 mL，濃度1 mg/mL。第1次試敏：溶液A 1.5 mL(1.5 mg)+5%葡萄糖注射液148.5 mL(溶液B)，濃度0.01 mg/mL。第2次試敏：溶液A 30 mL+5%葡萄糖注射液270 mL(溶液C)，濃度0.1 mg/mL。第3次試敏：溶液A。每次試敏間隔20 min觀察，直徑>3 mm為過敏。給予試敏藥物后，對可耐受的患者經(jīng)奧沙利鉑脫敏療法。

1.2.3奧沙利鉑脫敏療法 溶液(B)：2 h內(nèi)靜脈滴注完畢。滴速分別是：6滴/min(不低于)，30 min；12滴/min，30 min；24滴/min，30 min；48滴/min，30 min；常速60滴/min，0.04 mg/min。溶液(C)：2 h內(nèi)靜脈滴注完畢。滴速分別是：10滴/min(不低于)，30 min；20滴/min，30 min；40滴/min，30 min；80滴/min，30 min。溶液(A)，余68.5 mL+5%葡萄糖注射液 300 mL，1.5 h內(nèi)靜脈滴注完畢。滴速為60滴/min(常速60滴/min=4 mL)。

1.2.4剩余藥品處理 溶液(D)：奧沙利鉑(擬給予奧沙利鉑的劑量-100 mg)+5%葡萄糖注射液500 mL，60滴/min，2.5 h內(nèi)靜脈滴注完畢。假定本次化療擬給予奧沙利鉑190 mg，則溶液D采用奧沙利鉑90 mg+5%葡萄糖注射液500 mL配制。

1.2.5奧沙利鉑脫敏治療后的治療 在奧沙利鉑脫敏治療輸液中，控制滴速并嚴密觀察，如出現(xiàn)不可耐受的情況需立即停藥、按標準的抗過敏救治措施進行緊急處理。可以耐受、完成奧沙利鉑脫敏治療的患者，按本次入院時為其確定的化療方案繼續(xù)進行化療。對不可耐受奧沙利鉑脫敏療法的患者，需為其重新制定非鉑類化療方案。

1.3觀察指標和評價標準 考察患者經(jīng)奧沙利鉑脫敏治療的安全性和有效性。根據(jù)實體腫瘤客觀療效評價標準[4]進行評價。完全緩解：所有可見病灶完全消失，至少維持4周以上；部分緩解：所見腫瘤兩個最大垂徑的乘積之和減少50%以上，維持4周以上，無任何病灶進展，無任何新病灶出現(xiàn)；病情穩(wěn)定：腫瘤縮小或增大均<25%，無新病灶出現(xiàn)；疾病進展：腫瘤增大>25%或有新病灶出現(xiàn)。藥物毒副反應評價：按照國立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標準(2.0版)[5]常規(guī)毒性判定的標準。

2 結 果

2.1鉑過敏的臨床特征 發(fā)生鉑過敏反應的時間：給藥后2 min內(nèi)至3.0 h，平均(42.9±16.3) min。53例患者中14例在復發(fā)后第1次化療時發(fā)生鉑過敏反應，39例在復發(fā)后第2、第3次化療時發(fā)生鉑過敏反應。鉑過敏反應的典型臨床表現(xiàn)：呼吸困難18例，心悸13例，大汗3例，意識不清4例，頭暈2例，面色潮紅17例，皮疹7例，周身瘙癢12例，惡心嘔吐11例，腹痛4例，血壓異常12例，過敏性休克9例，喉痙攣7例。

2.2奧沙利鉑脫敏治療的效果 53例患者中48例(90.57%)患者對奧沙利鉑的耐受性良好，均未發(fā)生化療藥物毒副反應，經(jīng)奧沙利鉑脫敏治療成功；其余5例(9.43%)患者因無法耐受轉為非含鉑類化療方案繼續(xù)接下來的化療，其發(fā)生的化療藥物毒副反應主要為5例血液毒性[白細胞減少和(或)中性粒細胞減少和(或)血小板減少]，合并1例末梢神經(jīng)障礙。 48例經(jīng)奧沙利鉑脫敏治療成功的患者均完成了本次入院后為其制定的含鉑化療方案的全部療程。結束后2個月復查，48例中有27例治療有效，其中1例(2.08%)達到完全臨床緩解，14例(29.17%)部分臨床緩解，12例(25.0%)病情穩(wěn)定，上述27例患者均進入后續(xù)的隨訪；其余21例(43.75%，21/48)患者均自動放棄治療。

3 討 論

婦科惡性腫瘤患者經(jīng)含鉑類藥物化療中可能出現(xiàn)對鉑的過敏反應，而復發(fā)患者中再經(jīng)鉑類化療時仍具有較高的鉑過敏反應發(fā)生風險。連續(xù)接受含鉑類藥物化療的患者或鉑累及劑量>3 500 mg即為鉑過敏高危人群[6-7]。這部分患者當間隔1年或更長時間再次應用含鉑類藥物化療時，其第2、第3個療程更易出現(xiàn)鉑過敏反應。為此臨床上通常會對鉑過敏高危人群再次應用含鉑類藥物化療前進行皮膚試驗。對皮膚試驗陽性患者的應對方案多為鉑類脫敏療法[8-9]。但皮膚試驗結果陰性的鉑過敏高危人群仍有發(fā)生鉑過敏反應的可能性，故對這部分人群也需加強臨床監(jiān)測。

鉑過敏高危人群經(jīng)脫敏治療失敗，則患者只能轉用其他不含鉑類藥物方案，后者多為二線、三線甚至姑息、支持性的化療方案，或其臨床應用價值還未被足夠的循證醫(yī)學證據(jù)所證實的方案。這種情況下婦科惡性腫瘤復發(fā)患者將無法獲得最佳的臨床治療方案，故不利于患者的預后。脫敏療法是臨床針對上述問題可以采取的一種解決方案。但脫敏療法的臨床效果并不確定。合理的脫敏療法應是有利于鉑過敏高危患者繼續(xù)接受標準化療方案治療且耐受性良好的方案。

順鉑在卵巢癌、膀胱癌等實體瘤的治療中應用廣泛，為第一代鉑[10]。卡鉑治療卵巢癌的療效等同于順鉑，毒性更小[11]。奧沙利鉑是應用于多種惡性腫瘤一線化療方案的第三代鉑類[12]。應用奧沙利鉑治療順鉑和卡鉑耐藥的復發(fā)性卵巢癌患者可獲得較好的臨床療效[13-14]。鉑類藥物在婦科惡性腫瘤治療中的廣泛應用，也使得對其耐藥、發(fā)生鉑過敏反應的患者比例有所增高。在Markman等[6]研究中，連續(xù)接受卡鉑化療的205例患者第6個療程開始鉑過敏發(fā)生率可達6.5%，≥7個療程的患者高達27%。Koshiba等[15]認為，患者接受卡鉑化療超過9個療程發(fā)生鉑過敏的風險明顯增加，超過15個療程則嚴重過敏反應的風險明顯增加。本研究中，53例婦科惡性腫瘤復發(fā)患者在既往化療中均接受了持續(xù)(6～8個療程)的含鉑類化療?？ㄣK皮膚試敏檢測的敏感性低。Gomez等[16]在54例卡鉑化療患者中進行卡鉑皮膚試驗，結果發(fā)現(xiàn)，7例皮膚試驗陽性患者經(jīng)卡鉑脫敏療法后仍有3例出現(xiàn)超敏反應；47例皮膚試驗陰性的患者中，4例發(fā)生鉑過敏反應，發(fā)生率為8.5%。提示卡鉑皮膚試驗對鉑過敏的預測并不絕對可靠?？ㄣK皮膚試驗陰性患者也可能是鉑過敏高危人群[17]。鉑過敏反應與其既往接受化療中的鉑累計劑量有關。李雷等[8]研究中13例卡鉑過敏患者在既往化療中的累積鉑劑量(平均用量)為4 840 mg。在本研究中，53例患者的既往化療中的累積鉑劑量為5 103 mg，其中82.50%的患者累積鉑劑量為≥3 500 mg。鉑過敏反應與距離末次化療的時間間隔有關。Schwartz等[18]報道，患者再次接受含鉑化療時與其末次化療的時間間隔<12個月，則鉑過敏反應發(fā)生率為25.8%，>12個月則發(fā)生率為56.5%，表明間隔時間越長，患者再次化療時發(fā)生鉑過敏反應的風險越大。Gadducci等[19]研究發(fā)現(xiàn)，69例復發(fā)卵巢癌患者再經(jīng)卡鉑化療時鉑過敏反應發(fā)生率為21.7%(15/69)。發(fā)生鉑過敏反應的患者均為治療間隔>2年，表明再化療時的間隔時間可作為發(fā)生鉑過敏反應風險的預測因素。含鉑類化療中的第2～3個療程是鉑過敏反應的高發(fā)期。

對鉑過敏患者采用鉑脫敏療法是美國國家癌癥綜合網(wǎng)指南推薦的方案。奧沙利鉑說明書中也要求對鉑類藥物有過敏史的患者禁用。研究認為對卡鉑過敏的腫瘤(復發(fā))患者采用6 h脫敏療法是安全、有效的[20-21]。在本研究中，53例患者中48例對奧沙利鉑具有較高的耐受性，均經(jīng)奧沙利鉑脫敏治療成功，并完成了后續(xù)的全部含鉑類化療，于治療結束后2個月復查時發(fā)現(xiàn)，其中有27例患者獲得病情穩(wěn)定或以上(1例完全臨床緩解，14例部分臨床緩解)的近期療效。因卡鉑暴露史不容易產(chǎn)生免疫原性，而奧沙利鉑的暴露史更容易產(chǎn)生免疫原性，故本研究中絕大多數(shù)患者對奧沙利鉑的耐受性良好。對于鉑脫敏治療失敗患者的后續(xù)治療是臨床的難題和挑戰(zhàn)。本研究中5例患者因無法耐受奧沙利鉑脫敏治療，接下來的化療轉為非含鉑類化療方案。

綜上所述，鉑過敏婦科惡性腫瘤復發(fā)患者經(jīng)奧沙利鉑脫敏療法可以獲得良好的耐受性，再次經(jīng)含鉑類化療后的近期臨床效果較好，安全性較高。