王貝貝，吳文玉，趙蕾，左從林，張惠銘

(北京昭衍新藥研究中心，北京 100176)

大鼠慢性進(jìn)行性腎病(chronic progressive nephropathy，CPN)是實(shí)驗(yàn)用大鼠隨著年齡的增大而逐漸出現(xiàn)一種進(jìn)行性腎損害，發(fā)病率很高，是老齡大鼠的主要死因之一[1-5]。

CPN在F344系、SD系、Wistar系等品系雄性大鼠中較多見，從5 ～ 6月齡即開始發(fā)病，并隨著年齡的增大而病情逐漸加重[6]。長(zhǎng)期以來，大鼠CPN的發(fā)病機(jī)制不明，而影響CPN發(fā)生的因素諸多，至今沒有統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。同樣，大鼠CPN的病理形態(tài)學(xué)變化也較為復(fù)雜，發(fā)病的不同時(shí)期具有不同的、進(jìn)行性加重的各種改變，學(xué)界對(duì)病變的解釋亦存在不同意見[2]。本文觀察了大鼠CPN在不同性別、不同種屬、不同飼養(yǎng)條件中的發(fā)病情況，并對(duì)不同時(shí)期腎的病理形態(tài)改變進(jìn)行了較為詳盡地觀察分析和總結(jié)，以期對(duì)CPN的病理、病因及發(fā)病機(jī)制提出探索性意見。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SPF級(jí)SD大鼠60只，購(gòu)自CLEA Japan，Inc.，國(guó)產(chǎn)SPF級(jí)SD大鼠120只和國(guó)產(chǎn)SPF/無病毒抗體VAF(virus antibodies free，VAF)級(jí)Wistar大鼠240只，購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司【SCXK(京)2006-0009】。以上動(dòng)物均雌雄各半，動(dòng)物周齡約4～5周，體重約50 ～ 70 g。實(shí)驗(yàn)經(jīng)本機(jī)構(gòu)動(dòng)物倫理委員會(huì)(IACUC)批準(zhǔn)(ACU10-214)。

1.1.2 飼養(yǎng)條件

所有動(dòng)物飼養(yǎng)于本中心SPF級(jí)動(dòng)物房【SYXK(京)2009-0024】，動(dòng)物房室溫21 ～ 26℃，濕度29% ～ 76%，光照12 h明暗交替。動(dòng)物給予進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)兩種飼料分別喂養(yǎng)，進(jìn)口飼料為輻照滅菌實(shí)驗(yàn)動(dòng)物鼠用飼料美福18(MF18)，供應(yīng)單位為東酵(上海)商貿(mào)有限公司；國(guó)產(chǎn)飼料為標(biāo)準(zhǔn)SPF級(jí)鼠飼料，供應(yīng)單位為北京科澳協(xié)力科技股份有限公司。動(dòng)物飲用純化水，用飲水瓶供水，動(dòng)物自由攝食飲水。

1.1.3 儀器和試劑

全封閉式組織脫水機(jī)(Asp300， Leica,美國(guó))、組織包埋機(jī)(EG1150H， Leica，美國(guó))、半自動(dòng)輪轉(zhuǎn)切片機(jī)(RM2235， Leica，美國(guó))、攤片烤片一體機(jī)(CS-VI， Leica，美國(guó))、全自動(dòng)染色封片一體機(jī)(CV5030， Leica，美國(guó))，恒溫烤箱(DRP-9082，中國(guó))，生物顯微鏡為(CX31，奧林巴斯，日本)，二甲苯、乙醇(北京化工廠，中國(guó))，蘇木素、伊紅(北京世濟(jì)合力生物科技有限公司，中國(guó))。

1.2 方法

420只大鼠分為4組，第1組雌雄各30只動(dòng)物，其余各組雌雄各60只。分別為進(jìn)口SD大鼠給予進(jìn)口飼料(組1)，國(guó)產(chǎn)SD大鼠喂給予進(jìn)口飼料(組2)，國(guó)產(chǎn)Wistar大鼠給予進(jìn)口飼料(組3)以及國(guó)產(chǎn)Wistar大鼠給予國(guó)產(chǎn)飼料(組4)。

動(dòng)物自由攝食和飲水。試驗(yàn)第104周對(duì)存活動(dòng)物實(shí)行安樂死。對(duì)所有發(fā)現(xiàn)死亡、瀕死安樂死及W104安樂死動(dòng)物進(jìn)行系統(tǒng)尸檢，并對(duì)所有動(dòng)物腎進(jìn)行病理學(xué)檢查。

腎經(jīng)4%中性甲醛固定后，進(jìn)行取材、脫水、石蠟包埋、切片、HE染色和顯微鏡觀察。使用3級(jí)診斷體系對(duì)鏡下病理改變程度分級(jí)，3級(jí)病變分別為輕度、中度、重度。對(duì)病變腎切片進(jìn)行PAS和Masson染色以及腎小球內(nèi)免疫組織化學(xué)IgG檢測(cè)，一抗兔抗大鼠IgG(購(gòu)自北京博奧森)；二抗辣根過氧化物酶標(biāo)記的山羊抗兔IgG(購(gòu)自康為世紀(jì))。

2 結(jié)果

2.1 有效動(dòng)物數(shù)

試驗(yàn)過程中有部分死亡動(dòng)物的組織標(biāo)本丟失，經(jīng)核查確認(rèn)，本實(shí)驗(yàn)可參與分析的有效動(dòng)物總數(shù)為411，其中進(jìn)口飼料喂養(yǎng)組，進(jìn)口SD大鼠的有效動(dòng)物數(shù)為59，國(guó)產(chǎn)SD大鼠的有效動(dòng)物數(shù)為117，國(guó)產(chǎn)Wistar大鼠的有效動(dòng)物數(shù)為117，國(guó)產(chǎn)飼料喂養(yǎng)的國(guó)產(chǎn)Wistar大鼠的有效動(dòng)物數(shù)為118。

2.2 慢性進(jìn)行性腎病的肉眼觀察結(jié)果

死亡、瀕死安樂死的以及104周觀察期結(jié)束安樂死的大鼠，部分動(dòng)物剖檢時(shí)肉眼可見腎腫大、表面不平、白色調(diào)(見圖1)；這些異常的腎，顯微鏡下表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性腎病改變。

注： CPN腎(右側(cè))標(biāo)本和正常腎(左側(cè))標(biāo)本對(duì)比，CPN腎腫大且顏色變白。圖1 SD大鼠CPN腎大體改變Note. CPN kidney (right) and normal kidney (left) specimens. The CPN kidneys are pale and enlarged.Figure 1 Macroscopic observation of the CPN kidney in SD rats

2.3 大鼠慢性進(jìn)行性腎病的組織學(xué)形態(tài)改變

顯微鏡下觀察所有大鼠的腎，對(duì)所觀察到的慢性進(jìn)行性腎病的病變程度分3級(jí)描述。

I級(jí)(輕度)CPN屬早期病變，表現(xiàn)為切片中有病變區(qū)域占整個(gè)腎組織區(qū)域的比例小于或等于30%，病灶主要出現(xiàn)在皮質(zhì)深層和皮髓質(zhì)交界處，病灶內(nèi)受損的腎小管上皮細(xì)胞呈嗜堿性染色增強(qiáng)，核增大，空泡狀，腎小管基底膜增厚(圖2-A～C)。在腎小管病變區(qū)中心或附近往往可以看到有病變的腎小球，其病變表現(xiàn)是毛細(xì)血管節(jié)段性基底膜增厚，系膜細(xì)胞及基質(zhì)增多，部分毛細(xì)血管閉塞，免疫組織化學(xué)染色腎小球內(nèi)系膜區(qū)為陰性反應(yīng)(見圖2-D～F)。

注：A. 皮質(zhì)深層腎小管灶狀嗜堿性變；B. 嗜堿性變的腎小管上皮細(xì)胞核增大，排列緊密，核空泡狀，基底膜增厚；C. PAS染色顯示腎小管基底膜明顯增厚；D. 腎小管病灶內(nèi)的腎小球呈節(jié)段性系膜細(xì)胞增生和基質(zhì)增多，部分毛細(xì)血管管腔閉塞；E. 腎小管病灶內(nèi)之腎小球呈節(jié)段性毛細(xì)血管基底膜增厚和系膜區(qū)增大(PAS)；F. 免疫組織化學(xué)顯示腎小球內(nèi)系膜區(qū)IgG陰性反應(yīng)。圖2 慢性進(jìn)行性腎病病變I級(jí)(輕度)Note. A. Focal basophilic changes of tubules in the deep layer of renal cortex. B. Enlarged and vacuolated nuclei of densely arrenged epithelial cells, and thickened basement membrane in the basophilic-changed renal tubules. C. Apparent thickening of the bessement membrane. PAS staining, D. A glomerulus near a tubule lesion showing segmental mesangial thickening and increased hyperplasia. PAS staining. E. A glomerulus near a tubule lesion shows segmental thickening of capillary besement membrane and mesangial hyperplasia. PAS staining. F. Negative IgG-staining of the mesangium in a renal glomerulus. Immunohistological staining.Figure 2 Histological changes of grade I (mild) CPN

本期還可以觀察到一個(gè)極具特征的腎小管病變，即大量腎小管管腔擴(kuò)張和蛋白管型，主要出現(xiàn)在腎外髓質(zhì)內(nèi)帶腎小管(圖3)。此處恰好是腎小管細(xì)段狹窄處，說明慢性腎病的早期就有大量蛋白從腎小球蛋白漏出而潴留在外髓質(zhì)內(nèi)帶區(qū)。

II級(jí)(中度)CPN，切片中病灶區(qū)域占整個(gè)腎組織區(qū)域的比例在30% ～ 60%之間，腎小管病灶增大互相連接并擴(kuò)展至皮質(zhì)淺層，腎小球和腎小管的病變特點(diǎn)與I級(jí)病變的大致相同，但是可見病變區(qū)腎小管萎縮，間質(zhì)纖維增生和炎細(xì)胞浸潤(rùn)。此期腎小球病變加重，小球內(nèi)的病變不再是局灶性，而是全小球性系膜細(xì)胞增生或基質(zhì)增多及硬化，還可見包曼氏囊的上皮細(xì)胞增生和囊壁的增厚。另有部分病例的腎小管呈大面積擴(kuò)張，管型現(xiàn)象更加嚴(yán)重，管型的直徑增大，切面看腎小管呈串珠狀連接，說明腎小球漏出的蛋白更加嚴(yán)重(見圖4)。

III 級(jí)(重度)CPN的鏡下表現(xiàn)，病灶區(qū)域占整個(gè)腎組織區(qū)域的比例等于或大于60% ～ 90%，病變擴(kuò)展至全部腎皮質(zhì)和髓質(zhì)。病變區(qū)的腎小球大部分呈不同程度的纖維化或硬化，極度的纖維化使大量硬化的腎小球“集中”，病變區(qū)內(nèi)的大部分腎小管嚴(yán)重萎縮，腎小管蛋白管型依舊嚴(yán)重，間質(zhì)纖維組織增生伴有炎細(xì)胞浸潤(rùn)。另一部分腎小管高度擴(kuò)張呈囊狀，以及腎小管上皮的肥大再生現(xiàn)象(見圖5)。

注：A．正常大鼠腎，可清楚地辨認(rèn)外髓質(zhì)外帶、外髓質(zhì)內(nèi)帶和內(nèi)髓質(zhì)。在外髓質(zhì)內(nèi)帶和內(nèi)髓質(zhì)的交界處的腎小管急劇變小，官腔狹窄最顯著；B. 大鼠慢性進(jìn)行性腎病I級(jí)(早期)，外髓質(zhì)內(nèi)帶區(qū)腎小管出現(xiàn)大量的蛋白管型(粉色)，這是由于腎小球漏出的大量蛋白因外髓質(zhì)內(nèi)帶和內(nèi)髓質(zhì)連接處狹窄的解剖學(xué)特點(diǎn)而導(dǎo)致蛋白潴留形成管型。圖3 慢性進(jìn)行性腎病I級(jí)蛋白管型分布特點(diǎn)Note. A. Outer and inner zones of the outer medulla, and the inner medulla are distinctly discernible. The tubules are apparently diminished and their lumen is narrow in the border of inner and outer medulla; B. The protein casts are present in the inner zone of outer medulla, as the protein retention in the narrow blocked tubulesat the border of inner zone of outer and inner medullae.Figure 3 Distribution characteristics of protein casts in grade I CPN

注：A．腎小管嗜堿性病灶增大并互相連接，間質(zhì)發(fā)生纖維化伴有炎細(xì)胞浸潤(rùn)；B．病灶內(nèi)和附近的腎小球逐漸發(fā)生全小球的系膜增生和纖維化；C．腎小管蛋白管型現(xiàn)象更加嚴(yán)重，管腔變得粗大扭曲，切面呈串珠狀連接。圖4 慢性進(jìn)行性腎II級(jí)(中度)的病變Note. A. Enlarged and connected basophilic tubular alteration foci, interstitial fibrosis with inflammatory cell infiltration. B. Glomerular mesangial hyperplasia and fibrosis in the foci and vicinity. C. More serious protein casts in the glomerular tubules, with dilated and twisted tubular lumens, showing bead-like connected cross sections.Figure 4 Pathological changes of grade II (moderate) CPN

注：A. 腎病變占據(jù)了皮髓質(zhì)全層，除腎小球和腎小管萎縮纖維化更加嚴(yán)重外，間質(zhì)重度纖維化，蛋白管型狀況依舊；B. Masson 染色顯示組織重度纖維化；C. 腎小球纖維化和間質(zhì)纖維化收縮，出現(xiàn)腎小球“集中”現(xiàn)象；D. Masson染色顯示腎小球及間質(zhì)纖維化。圖5 慢性進(jìn)行性腎病III級(jí)(重度)Note. A. Severe atrophy and fibrosis of the whole cortical and medullar layers, and serious interstitial fibrosis and protein casts are present in them; B. Severe fibrosis in the cortex and medulla. Masson staining; C. Glomerular fibrosis and interstitial shrinkage, leading to “concentration” of renal glomeruli. Masson staining. D. Fibrosis of a glomerulus and interstitium. Masson staining.Figure 5 Histological changes of grade III (severe) CPN

2.4 大鼠的慢性進(jìn)行性腎病在不同性別、品系、飼料之間的發(fā)生率比較

在飼養(yǎng)環(huán)境相同的情況下，本研究中不同性別、不同品系、不同的飼料喂養(yǎng)的大鼠CPN的發(fā)生率有明顯差異。雄性大鼠的CPN的發(fā)生率明顯高于雌性大鼠，雄性大鼠的發(fā)生率為48.54%，雌性大鼠的發(fā)生率為15.12%，雄性和雌性大鼠的總發(fā)病率為31.87%。Wistar大鼠的CPN的發(fā)生率為48.51%，SD大鼠的CPN的發(fā)生率為9.66%，Wistar大鼠的CPN的發(fā)生率明顯高于SD大鼠的。進(jìn)口SD大鼠的CPN的發(fā)生率為13.56%，國(guó)產(chǎn)SD大鼠的CPN的發(fā)生率為6.84%，進(jìn)口SD大鼠的CPN發(fā)病率明顯高于國(guó)產(chǎn)SD大鼠的。進(jìn)口飼料喂養(yǎng)的Wistar大鼠的CPN的發(fā)生率為42.74%，國(guó)產(chǎn)飼料喂養(yǎng)的Wistar大鼠的CPN的發(fā)生率為54.24%。國(guó)產(chǎn)飼料喂養(yǎng)的大鼠的CPN的發(fā)生率略高于進(jìn)口飼料喂養(yǎng)的大鼠。經(jīng)核對(duì)飼料成分，進(jìn)口飼料和國(guó)產(chǎn)飼料的粗脂肪、粗纖維、粗灰分、鈣和磷等成分含量基本相似，主要是蛋白含量差異較大，國(guó)產(chǎn)飼料中的粗蛋白成分高于進(jìn)口飼料的(國(guó)產(chǎn)飼料中的蛋白含量為23.5%，進(jìn)口飼料的蛋白含量為18.1%。SD大鼠均采用進(jìn)口飼料喂養(yǎng)，未進(jìn)行CPN發(fā)病率比較。

2.5 各種大鼠慢性進(jìn)行性腎病的病變程度和其對(duì)應(yīng)的發(fā)生率

針對(duì)所有大鼠將不同病變程度的發(fā)生率進(jìn)行計(jì)數(shù)。SD和Wistar大鼠CPN的輕度病變例數(shù)，占所有發(fā)病大鼠45.04%(59/131)，中度和重度病變的CPN的發(fā)病例數(shù)分別是26.72%(35/131)和28.24%(37/131)，上述結(jié)果說明大鼠CPN的病變多為早期病變，只有少數(shù)可發(fā)展到中期或晚期病變。

3 討論

許多實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物可以有自發(fā)性的慢性進(jìn)行性腎病，但是最引人注意的是大鼠的慢性進(jìn)行性腎病[1-6]。1990年日本學(xué)者巖田和廣內(nèi)觀察了109周老齡F344/DUCrj大鼠的腎病發(fā)病情況，CPN的總發(fā)病率為45.5%[7]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示SD和Wistar大鼠的CPN總發(fā)病率為31.87%。盡管研究資料中應(yīng)用的大鼠品系不同，我們這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果仍能再次證明大鼠CPN發(fā)病率較高的結(jié)論。

CPN在雄性動(dòng)物的發(fā)生率很高[7-10]，甚至有文獻(xiàn)介紹CPN可發(fā)生在所有2歲的雄性試驗(yàn)大鼠[8]。巖田/廣內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)告雄性大鼠的CPN發(fā)病率為63.8%只，雌性大鼠為25.3%[7]，本研究結(jié)果顯示雄性大鼠CPN發(fā)病率為48.54%，雌性大鼠為15.12%，發(fā)病率結(jié)果與文獻(xiàn)的發(fā)病率趨勢(shì)大致相同，因此，雄性大鼠高發(fā)CPN的規(guī)律也是肯定的。我們還觀察到雄性大鼠CPN的病變程度重于雌性大鼠，即重度病變的分布更多。有研究給雌性動(dòng)物長(zhǎng)期喂養(yǎng)雄激素，結(jié)果加重了CPN的發(fā)病，給雄性大鼠去勢(shì)能降低CPN發(fā)生，而給雌性大鼠去勢(shì)則對(duì)CPN的發(fā)生沒有影響，因此說明CPN發(fā)生確實(shí)是雄激素的作用而不是雌激素的缺乏[9]。為什么雄性大鼠有更高的發(fā)病率，至今沒有定論，也未見有更深入的研究，我們考慮雄激素對(duì)CPN腎小球的濾過和腎小管病變的影響重于雌性大鼠，其中也一定有相關(guān)的機(jī)制，有待于我們做更深入的研究。

關(guān)于大鼠品系與CPN的發(fā)病的關(guān)系，有文獻(xiàn)報(bào)告說在F344、SD和Wistar大鼠多有較高的發(fā)病率[6]，本試驗(yàn)結(jié)果顯示W(wǎng)istar大鼠CPN發(fā)病率為48.51%，明顯高于SD大鼠的9.66%，進(jìn)口SD大鼠CPN發(fā)病率為13.56%，明顯高于國(guó)產(chǎn)SD大鼠的6.84%，說明不同品系確實(shí)CPN的發(fā)病率不同。

關(guān)于CPN的病因和發(fā)病機(jī)制，一般認(rèn)為病因不明。文獻(xiàn)報(bào)道指出，影響CPN的主要因素包括性別、年齡、基因型、飲食、微生物狀態(tài)等。飲食中的蛋白質(zhì)、碳水化合物、攝入量、攝熱量、鈉和其他成分的含量和質(zhì)量都能顯著的影響CPN的進(jìn)展[10-13]。這些因素可以影響實(shí)驗(yàn)室大鼠CPN的發(fā)生和病變程度，特別是高蛋白飲食、高卡路里和高鹽飲食，可能使更多的蛋白通過了腎小球而沉積在腎小管內(nèi)[12-13]。在我們的試驗(yàn)中，國(guó)產(chǎn)飼料中蛋白的含量為23.5%，進(jìn)口飼料的蛋白含量為18.1%，而國(guó)產(chǎn)飼料喂養(yǎng)的大鼠的發(fā)病率也高于進(jìn)口飼料喂養(yǎng)的大鼠，即54.24%：42.74%。這個(gè)結(jié)果也說明實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼料中蛋白含量確實(shí)影響CPN的發(fā)病。關(guān)于本研究中進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)飼料其他成分對(duì)CPN發(fā)病率的比較，由于兩種飼料中其他成分含量基本相似，所以考慮對(duì)本試驗(yàn)的CPN發(fā)病率沒有影響。

CPN的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)相對(duì)長(zhǎng)期的過程，因此其病理變化也隨之十分復(fù)雜，文獻(xiàn)中觀察記錄的大鼠CPN的病變，使用了包括基底膜增厚、系膜區(qū)增大、節(jié)段性硬化、腎小管的嗜堿性、腎小管擴(kuò)張、蛋白管型、間質(zhì)纖維化、間質(zhì)炎癥等詞匯，但是強(qiáng)調(diào)不能單獨(dú)使用這些詞來診斷CPN[1-2]。本文參考了Hard[14]和Abrass[15]對(duì)CPN病變程度的描寫，把CPN病變分成三級(jí)，即I級(jí)(早期/輕度)、II級(jí)(中期/中度)和III級(jí)(晚期/重度)，這樣就能夠比較清楚地在實(shí)際工作中掌握診斷尺度和判斷病情，而且我們的分級(jí)情況和Hard和Abrass對(duì)病變的描述基本一致。

很長(zhǎng)時(shí)間以來，對(duì)CPN的腎小球和腎小管病變的觀察和描述比較明確，但是對(duì)腎小球病變是否是促進(jìn)了腎小管病變的發(fā)生，卻一直存在爭(zhēng)議[6,14-15]。

巖田圣認(rèn)為，早期腎小球的病變?cè)谙?，而腎小管與腎間質(zhì)為適應(yīng)性或繼發(fā)性病變[6]。由于小球內(nèi)檢測(cè)IgG和IgM均為陰性(Couser and Stillmant)，因而認(rèn)為大鼠CPN是非免疫學(xué)機(jī)制引起的[15]。本試驗(yàn)觀察到，大鼠CPN早期，病灶中或病灶附近幾乎多數(shù)情況下能夠看到有腎小球呈不同程度腎小球基膜增厚和系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生或節(jié)段性硬化，這使我們也確信腎小球的病變是CPN發(fā)病的始發(fā)病變，腎小球的結(jié)構(gòu)或功能改變致使腎小球?yàn)V過多量的蛋白，蛋白停留在腎小管中形成管型。由于腎小球有不同程度的節(jié)段硬化而致其缺血，經(jīng)出球動(dòng)脈流到其所屬腎小管區(qū)域的血液減少而導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞的先發(fā)生變性繼而再生的改變，而間質(zhì)纖維化也是缺血缺氧所致。

關(guān)于腎外髓質(zhì)內(nèi)帶區(qū)的大量腎小管擴(kuò)張，管腔內(nèi)含有玻璃樣蛋白管型，這也是早期CPN的特征性病變，結(jié)合大鼠單乳頭腎外髓質(zhì)內(nèi)帶區(qū)和內(nèi)髓質(zhì)連接部位突然變細(xì)的特點(diǎn)，腎小球漏出的蛋白物質(zhì)極容易停留在外髓質(zhì)內(nèi)帶區(qū)內(nèi)腎小管。因此，早期腎小管外髓質(zhì)內(nèi)帶區(qū)大量蛋白管型的生成，也解釋了早期腎小球病變漏出了大量的蛋白。本實(shí)驗(yàn)的大鼠CPN的病變多為早期病變，只有半數(shù)可能發(fā)展到中期或晚期病變，提醒研究者在大鼠長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)中可能發(fā)生的CPN早期病變須與輕度的腎毒性引起的腎小管改變相辨別。

多年來的熒光染色和電子顯微鏡觀察結(jié)果顯示，慢性進(jìn)行性腎病的腎小球未見免疫復(fù)合物沉積陽(yáng)性結(jié)果，因此認(rèn)為大鼠的CPN是一種非炎性、非血管性、非免疫或自家免疫性的獨(dú)立性疾病[14-15]。大鼠慢性進(jìn)行性腎病和人類的各種類型腎疾病之間，尚找不到對(duì)應(yīng)的類型[14]，有待病理學(xué)家進(jìn)一步的探討。

(注：本實(shí)驗(yàn)開始于2010年，實(shí)驗(yàn)周期為2年，2013年進(jìn)行病理閱片，2014年試驗(yàn)完成。由于實(shí)驗(yàn)涉密問題，于2018年完成撰寫。)

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