馮 時(shí) 劉 爽 朱 翀 郭 昊 弓孟春

(北京協(xié)和醫(yī)院 北京 100730) (神州數(shù)碼醫(yī)療科技股份有限公司 北京 100020) (中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院罕見(jiàn)病研究中心 北京 100730)

1 引言

大數(shù)據(jù)是指數(shù)據(jù)量龐大、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜且依靠傳統(tǒng)的方法和工具難于處理的數(shù)據(jù)集[1]。醫(yī)療領(lǐng)域大數(shù)據(jù)的核心特征是數(shù)據(jù)量大、種類(lèi)豐富、傳輸速度快。對(duì)數(shù)據(jù)可靠性、醫(yī)療環(huán)節(jié)、計(jì)算技術(shù)、信息提取、數(shù)據(jù)共享等均提出挑戰(zhàn)[2]。真實(shí)世界證據(jù)(Real World Evidence，RWE)是指在現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境中，通過(guò)分析真實(shí)世界數(shù)據(jù)(Real World Data, RWD)，獲知醫(yī)學(xué)相關(guān)產(chǎn)品的用途、優(yōu)點(diǎn)、缺點(diǎn)的臨床證據(jù)。RWD來(lái)源于電子健康檔案、保險(xiǎn)說(shuō)明、患者登記、電子健康移動(dòng)設(shè)備及應(yīng)用等，與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的本質(zhì)區(qū)別在于數(shù)據(jù)獲取的環(huán)境，即真實(shí)世界研究的數(shù)據(jù)來(lái)源于醫(yī)療機(jī)構(gòu)、家庭和社區(qū)，而非存在諸多嚴(yán)格限制的科研場(chǎng)所。依據(jù)實(shí)用性臨床試驗(yàn)原則收集的RWD可用于隨機(jī)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，將臨床研究的范圍拓展到進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)的時(shí)刻。RWD分析極易發(fā)生選擇偏移、信息偏移、測(cè)量錯(cuò)誤等多種偏倚，因此數(shù)據(jù)質(zhì)量難以保證。近年來(lái)越來(lái)越多的大數(shù)據(jù)項(xiàng)目從關(guān)注數(shù)據(jù)數(shù)量轉(zhuǎn)向關(guān)注數(shù)據(jù)質(zhì)量[3]。通過(guò)特定技術(shù)手段，從龐雜的數(shù)據(jù)中提煉分析得到證據(jù)，是當(dāng)下臨床研究的新方向。

RWE的發(fā)展現(xiàn)已成為各國(guó)醫(yī)療領(lǐng)域的前沿和熱點(diǎn)，數(shù)據(jù)的開(kāi)放與運(yùn)用已成為國(guó)家綜合競(jìng)爭(zhēng)力的新標(biāo)志。英國(guó)臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)鏈(Clinical Practice Research Datalink, CPRD)自1987年起收集基礎(chǔ)醫(yī)療記錄，以此為基礎(chǔ)已發(fā)表藥物安全研究、臨床指南超過(guò)1 700篇[4]。2009年美國(guó)啟動(dòng)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)和臨床醫(yī)學(xué)信息技術(shù)(HITECH)行動(dòng)鼓勵(lì)醫(yī)師和醫(yī)院使用電子病歷系統(tǒng)，有力推動(dòng)電子健康檔案的普及，成為RWD的重要組成。2016年12月美國(guó)頒布《21世紀(jì)治療法案》，要求美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)在醫(yī)療產(chǎn)品審批和監(jiān)管程序中納入RWE。此后FDA陸續(xù)發(fā)表聲明、頒布指南闡述RWE的定義和特點(diǎn)，規(guī)范RWE的產(chǎn)生和應(yīng)用，將充分發(fā)揮RWE在審批監(jiān)管決策中的作用視作其首要戰(zhàn)略重點(diǎn)。2018年12月6日FDA頒布《真實(shí)世界證據(jù)方案框架》，為實(shí)現(xiàn)RWE支持藥品審批決策的目標(biāo)提供相對(duì)清晰的路線圖。

2 大數(shù)據(jù)分析提升臨床研究可行性

2.1 概述

由于前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(Randomized Controlled Trials, RCT)在很多醫(yī)療和政策支持中的局限性，大數(shù)據(jù)的重要性越來(lái)越得到認(rèn)同。而RWD揭示數(shù)據(jù)中真實(shí)世界的本質(zhì)，為醫(yī)療決策和政策提供更加準(zhǔn)確和有效的證據(jù)[5]。

2.2 大數(shù)據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)優(yōu)越性

RCT是當(dāng)前最主要的臨床研究方法。然而一旦在真實(shí)世界中對(duì)生物效應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，患者可能受到并發(fā)癥及其余合并用藥的影響，生物效應(yīng)未必等同于臨床效應(yīng)。另外分析RCT數(shù)據(jù)主要是尋找基線因素和特定臨床結(jié)果之間的關(guān)系，但是很多臨床試驗(yàn)中的患者會(huì)接受多種治療，最終分析時(shí)需要將這些因素都納入考量[6]。因此大數(shù)據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)(Big Data Clinical Trials, BCT's)的概念進(jìn)入人們視野。大數(shù)據(jù)臨床試驗(yàn)由兩方面組成，一方面是收集獨(dú)立個(gè)體的所有數(shù)據(jù)，另一方面是收集多個(gè)個(gè)體來(lái)代表真實(shí)世界。這里的個(gè)體未必單指患者，因?yàn)榻】等巳阂彩荁CT研究的范圍。在BCT背景下慢性病的治療模式將會(huì)迎來(lái)變革。此外在流行病學(xué)方面，谷歌搭建的流感預(yù)測(cè)模型對(duì)于流感爆發(fā)的預(yù)測(cè)甚至比美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心(Centers for Disease Control and Prevention， CDC)更加快速、精準(zhǔn)[7]。大數(shù)據(jù)時(shí)代，BCT研究將成為臨床研究的主力軍，實(shí)現(xiàn)對(duì)RCT結(jié)果及其相關(guān)大數(shù)據(jù)的客觀分析，使得分析結(jié)果更加科學(xué)、準(zhǔn)確、有效[9-10]。

2.3 RCT與RWE研究共同推動(dòng)臨床研究

RCT研究的最大缺點(diǎn)在于其結(jié)果外在效應(yīng)較低。為提高內(nèi)在效應(yīng)，RCT研究往往需要依據(jù)假設(shè)創(chuàng)造理想的實(shí)驗(yàn)條件，縮小實(shí)驗(yàn)對(duì)象的納入范圍。即使在RCT研究中獲得正面結(jié)果，也難以真正發(fā)展形成具有普適意義的治療方法。此外，RCT研究往往低估藥物的長(zhǎng)期毒性，對(duì)于長(zhǎng)期、生活質(zhì)量相關(guān)參數(shù)并不敏感，研究時(shí)長(zhǎng)、資源要求較高。而RWE研究可以提出問(wèn)題、篩選所需的數(shù)據(jù)來(lái)源評(píng)估其優(yōu)劣?？梢詰?yīng)用合適的分析工具，在保證真實(shí)有效地的前提下尋找證據(jù)，同時(shí)保障內(nèi)在和外在效應(yīng)，結(jié)果更加具有普適性[8]。值得注意的是，與RCT相比RWE研究的內(nèi)在效應(yīng)相對(duì)較低，同時(shí)也較難以實(shí)現(xiàn)隨機(jī)分組。因此在現(xiàn)階段RWE研究仍不能代替RCT，對(duì)RWE研究仍應(yīng)采取審慎嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度[10]。RWE和RCT研究具有極強(qiáng)的互補(bǔ)性。RWE研究可以幫助制定方向，為未來(lái)RCT研究提供假設(shè)或作為未來(lái)驗(yàn)證性RCT的基礎(chǔ)；也可以作為RCT研究的后續(xù)，對(duì)于在RCT研究中呈現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果的治療方法，RWE研究可以探究其長(zhǎng)期的安全性和有效性。

2.4 以藥物為中心實(shí)現(xiàn)大數(shù)據(jù)整合

如何收集來(lái)源可靠的數(shù)據(jù)庫(kù)、電子健康檔案、社交媒體中的信息，從中提取臨床信息和分子數(shù)據(jù)，是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。目前以藥物為中心進(jìn)行數(shù)據(jù)整合成為一種理想的解決方法。藥物通過(guò)影響特定蛋白或者通路，在起到治療效果的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)。如果將眾多患者的臨床信息、藥物基因組信息和不良反應(yīng)信息整合就可以發(fā)現(xiàn)臨床表型和分子信息之間的關(guān)聯(lián)[11]。例如，利用FDA的不良事件報(bào)告系統(tǒng)(Adverse Event Reporting System, FAERS)數(shù)據(jù)庫(kù)，研究者發(fā)現(xiàn)一旦阻斷β-腎上腺素通路，卵巢癌患者的死亡率隨之下降，為這一臨床現(xiàn)象的分子機(jī)制提出新思路。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)Src蛋白磷酸化通過(guò)調(diào)控β-腎上腺素/PKA來(lái)調(diào)控下游分子網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲和生長(zhǎng)[12]。由此可見(jiàn)以藥物作為連接紐帶，大數(shù)據(jù)分析可以將臨床表型和分子因素關(guān)聯(lián)起來(lái)。

2.5 大數(shù)據(jù)分析拓展臨床研究方向

在大數(shù)據(jù)背景下，借助回溯性分析RWE研究可以挖掘現(xiàn)有臨床信息，增強(qiáng)對(duì)于疾病自然進(jìn)程的認(rèn)知，從而拓展臨床研究方向。在疾病病因方面，美國(guó)帕金森病進(jìn)展標(biāo)志物倡議(Parkinson's Progression Markers Initiative, PPMI)利用大數(shù)據(jù)分析手段探究其致病風(fēng)險(xiǎn)因素并嘗試做出預(yù)測(cè)性診斷和分類(lèi)[13]。利用大數(shù)據(jù)分析方法可以挖掘已有數(shù)據(jù)庫(kù)中的信息，獲得新的認(rèn)知。如分析癌癥基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)中高級(jí)別漿液性卵巢癌的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)改變多集中于抑癌基因失活，識(shí)別出包括RAS/PI3K、RB、FOXM1、NOTCH在內(nèi)的數(shù)個(gè)潛在治療靶點(diǎn)[14]。子宮內(nèi)膜癌TCGA數(shù)據(jù)分析則進(jìn)一步揭示疾病的分子生物學(xué)本質(zhì)，可以根據(jù)預(yù)后將疾病重新分類(lèi)為POLE超突變腫瘤、微衛(wèi)星不穩(wěn)定高突變負(fù)荷腫瘤、低拷貝數(shù)腫瘤和高拷貝數(shù)腫瘤[15]。在疾病治療及預(yù)后方面，研究發(fā)現(xiàn)疾病治療應(yīng)答和預(yù)后并不由單基因決定，而是包括基因突變、拷貝數(shù)變異、DNA甲基化、mRNA、蛋白及其修飾、腫瘤微環(huán)境影響等共同作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，因此需要對(duì)臨床-分子相關(guān)的多個(gè)數(shù)據(jù)組進(jìn)行分析?，F(xiàn)有電子健康檔案數(shù)據(jù)多掌握在公共衛(wèi)生實(shí)體或保險(xiǎn)公司，這些數(shù)據(jù)未得到充分利用來(lái)研發(fā)新藥。REW可以幫助尋找新藥治療靶點(diǎn)、驗(yàn)證藥物安全性[16]。

3 大數(shù)據(jù)分析提升臨床研究效力

3.1 概述

大數(shù)據(jù)提供實(shí)時(shí)結(jié)構(gòu)化學(xué)習(xí)的機(jī)會(huì)，這將進(jìn)一步推動(dòng)臨床實(shí)踐改革。隨著臨床研究中組學(xué)技術(shù)應(yīng)用的增加，對(duì)患者信息和已有數(shù)據(jù)進(jìn)行回溯性和實(shí)時(shí)分析可以幫助做出臨床決策，制定相關(guān)政策。目前大數(shù)據(jù)分析已經(jīng)被用于探究真實(shí)世界，這對(duì)于臨床研究設(shè)計(jì)有極大幫助[17]。

3.2 優(yōu)化臨床研究招募

在招募患者加入臨床研究環(huán)節(jié)，可以根據(jù)預(yù)測(cè)的參數(shù)對(duì)參與者進(jìn)行初步篩選。如對(duì)于臨床藥物試驗(yàn)，通過(guò)大數(shù)據(jù)分析篩選出治療應(yīng)答可能性更高的患者，或者排除應(yīng)答可能性較低的患者，也可排除用藥后發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更高的患者，尤其是在探究靶向治療的臨床療效時(shí)具備極大的推廣價(jià)值[18]。此外實(shí)用性臨床試驗(yàn)(Pragmatic Clinical Trials, PCTs)的概念也進(jìn)入大眾視野。依據(jù)EHRs開(kāi)展回溯性RWE研究對(duì)于參與者的納入標(biāo)準(zhǔn)較為寬松，可以極大提高臨床試驗(yàn)患者的應(yīng)答率。在腫瘤藥物的研發(fā)中，傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的參與者比例小于5%，尤其是少數(shù)民族群體、老年人群、低收入人群、居住在偏僻地區(qū)的人群。而PCTs可以在遵循現(xiàn)有方法學(xué)、倫理、法律等準(zhǔn)則的前提下發(fā)揮社區(qū)醫(yī)療的作用，讓更多人參與到實(shí)驗(yàn)中來(lái)，對(duì)臨床決策提供有力支持[19]。

3.3 縮短臨床研究周期

傳統(tǒng)的關(guān)于治療和干預(yù)效果的臨床研究所需隨訪周期較長(zhǎng)，因此越來(lái)越多的研究者開(kāi)始尋找新的分子標(biāo)志物來(lái)替代傳統(tǒng)分子標(biāo)志物。利用蛋白質(zhì)、代謝產(chǎn)物、表觀遺傳標(biāo)志物等分子標(biāo)志物替代傳統(tǒng)標(biāo)志物，進(jìn)行小型、隨訪周期短的臨床試驗(yàn)，相較于傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)更加方便快捷。但是由于這些替代性分子標(biāo)志物未經(jīng)過(guò)足夠的臨床檢驗(yàn)，臨床結(jié)果和分子標(biāo)記之間也沒(méi)有搭建正確的關(guān)聯(lián)，這一類(lèi)臨床研究可能難以得出有意義的研究結(jié)果。在過(guò)去幾十年發(fā)現(xiàn)的新型分子標(biāo)志物中難以識(shí)別、確證的分子標(biāo)記數(shù)量甚至超過(guò)成功驗(yàn)證的分子標(biāo)記數(shù)量，因此應(yīng)用這些替代性分子標(biāo)記應(yīng)注意時(shí)刻保持謹(jǐn)慎[20]。大數(shù)據(jù)分析為這一問(wèn)題的解決提供新的思路，隨著經(jīng)驗(yàn)積累和自正，通過(guò)嚴(yán)格的模型推論和對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的審查可以增加研究結(jié)果的可信度，從而篩選出真正有效的分子標(biāo)志物[21]。

3.4 調(diào)整臨床研究設(shè)計(jì)

在臨床研究中可以依據(jù)收集到的患者隊(duì)列信息，遵循預(yù)先設(shè)定的原則對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化，包括但不限于調(diào)整樣本數(shù)量、放棄某種治療或劑量、改變接受治療患者的比例、因?yàn)樾Ч己?不佳提前終止實(shí)驗(yàn)等[22]。如肺癌整合標(biāo)記靶向治療(Biomarker-integrated Approaches of Targeted Therapy for Lung Cancer Elimination, BATTLE)試驗(yàn)，運(yùn)用適應(yīng)性貝葉斯設(shè)計(jì)方法，實(shí)時(shí)留取患者生物標(biāo)本，監(jiān)測(cè)患者多種分子標(biāo)志物水平變化，選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒?，以求某種或數(shù)種分子標(biāo)志物水平能夠反映該治療方法的療效[23]。體外肺灌注肺移植實(shí)驗(yàn)DEVELOP-UK調(diào)整研究納入的參與者數(shù)量，允許由于安全、有效、無(wú)效等原因提前終止研究[24]。這種適應(yīng)性的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法有諸多優(yōu)點(diǎn)，包括減少患者接受相對(duì)無(wú)效治療的時(shí)間，加快進(jìn)度尋找有效的治療手段，更加有效且符合倫理。

3.5 構(gòu)建復(fù)雜疾病-藥物治療模型

真實(shí)世界與理論世界最大的不同在于臨床患者往往不會(huì)只患有一種疾病，而是存在并發(fā)癥，需要同時(shí)接受多種藥物治療，這些合并用藥具有治療效果的同時(shí)也會(huì)影響患者其他正常生理功能，從而降低其生活質(zhì)量。利用大數(shù)據(jù)分析可以準(zhǔn)確辨別藥物的適應(yīng)癥和不良反應(yīng)，評(píng)估藥物安全性。將斯坦福臨床數(shù)據(jù)庫(kù)(Stanford Clinical Data Warehouse, STRIDE)中超過(guò)100萬(wàn)患者的藥物、疾病、疾病-藥物的頻率分布結(jié)合起來(lái)，可以辨別藥物與特定疾病的關(guān)系中哪些是適應(yīng)癥、哪些是不良反應(yīng)[25]。隨著對(duì)藥效生物分子機(jī)制的理解加深，在電子醫(yī)療檔案等大數(shù)據(jù)的幫助下，可以構(gòu)建模型，模擬存在并發(fā)癥情況下的人體機(jī)能，觀察合并用藥是否會(huì)改變抗癌藥物的藥效。這種建模方法可以使臨床研究更加接近真實(shí)世界[16]。如果合并用藥會(huì)影響藥物的抗癌效果，那么就將其列為臨床試驗(yàn)中需要排除的藥物；如果在系統(tǒng)預(yù)測(cè)中發(fā)現(xiàn)患者的并發(fā)癥可能會(huì)受到實(shí)驗(yàn)新藥影響而進(jìn)一步惡化，可以在實(shí)驗(yàn)招募環(huán)節(jié)將有此類(lèi)并發(fā)癥的患者排除在外。此外具體的用藥劑量可根據(jù)患者的個(gè)體情況進(jìn)行調(diào)整[26]。

4 大數(shù)據(jù)分析的局限性

大數(shù)據(jù)分析面臨的核心問(wèn)題已經(jīng)不是數(shù)據(jù)量，而是多維度數(shù)據(jù)整合的方法，如機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)、網(wǎng)絡(luò)分析等。而這些方法都通過(guò)黑盒子來(lái)探究多因素之間的聯(lián)系，因此采用相同數(shù)據(jù)集、不同方法進(jìn)行分析可能得到完全不同的分析結(jié)果，從而導(dǎo)致其無(wú)法真正上升到真實(shí)世界證據(jù)所需的高度。如對(duì)比MammaPrint[27]和OncotypeDX[28]兩種算法對(duì)乳腺癌患者預(yù)后分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)沒(méi)有相同基因[29]。即使針對(duì)性地改進(jìn)數(shù)據(jù)分析工具，由于變量數(shù)量極大、方法學(xué)復(fù)雜，依然極有可產(chǎn)生數(shù)據(jù)噪聲、分析偏性、假陽(yáng)性等問(wèn)題[17]。因此首先需要在臨床研究中尋找有力證據(jù)，證明分析結(jié)果，才能逐步推廣應(yīng)用于臨床。另外RWD的重要組成電子健康檔案是為計(jì)費(fèi)和醫(yī)療設(shè)計(jì)的，因此往往難以從繁雜、未結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)中將真正與臨床相關(guān)的信息篩選出來(lái)[19]。龐雜的數(shù)據(jù)量可能使研究者們忽視研究設(shè)計(jì)的重要性。然而只有經(jīng)過(guò)審慎的考慮、仔細(xì)研究設(shè)計(jì)才能充分挖掘已有的臨床數(shù)據(jù)，完成高質(zhì)量的臨床研究，保障研究結(jié)果具有良好的可重復(fù)性和臨床應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)數(shù)據(jù)的共享和開(kāi)放需要公共政策傾斜，也需要研究者們的共同努力，確?？梢垣@取完整的數(shù)據(jù)[16]。存儲(chǔ)和分析大量的患者數(shù)據(jù)對(duì)計(jì)算能力提出較高要求，同時(shí)需要多個(gè)領(lǐng)域?qū)＜业膮⑴c[30]。此外由于大數(shù)據(jù)粒度及信息量大，為防止患者信息被再識(shí)別，數(shù)據(jù)安全需要格外注意[17]。

5 結(jié)語(yǔ)

醫(yī)學(xué)研究突破的潛在方向，包括疾病的精確分型、發(fā)病機(jī)制、預(yù)測(cè)預(yù)警、快速診斷和精準(zhǔn)治療等目前都與醫(yī)療大數(shù)據(jù)密切相關(guān)。而醫(yī)療大數(shù)據(jù)是真實(shí)世界證據(jù)的基石。真實(shí)世界證據(jù)為生物學(xué)家、臨床醫(yī)生、流行病學(xué)家及醫(yī)療衛(wèi)生政策制定專(zhuān)家提供有效支持，使得數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的決策制定成為可能并最終實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病治療、健康監(jiān)測(cè)的優(yōu)化，對(duì)患者產(chǎn)生有益影響。