陳 伽，陳 丹，李 玥，沈 航，李 驥，錢家鳴

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1內(nèi)科 2消化內(nèi)科 3神經(jīng)內(nèi)科，北京 100730

Wernicke腦病(Wernicke’s encephalopathy，WE)是由于維生素B1(vitamin B1，VitB1)缺乏所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝性腦病，臨床以眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和意識(shí)障礙“三主征”為典型表現(xiàn)。WE根據(jù)是否酗酒可分為酒精性WE及非酒精性WE，前者相對(duì)多見，后者則多由各種引起VitB1缺乏的因素而致，如長期腸外營養(yǎng)、胃腸道手術(shù)、妊娠劇吐、VitB1吸收障礙等。故長期禁食、營養(yǎng)攝入不足或胃腸道疾病的患者若突發(fā)神經(jīng)精神癥狀需考慮WE可能，盡量避免誤診、漏診而延誤治療。北京協(xié)和醫(yī)院于2012年9月至10月收治1例“腹痛、發(fā)熱”患者，初期原發(fā)病診斷未明，在試驗(yàn)性抗結(jié)核治療過程中并發(fā)WE，現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料

患者，男，29歲，因“腹脹、腹痛1年半，四肢抽動(dòng)、言語障礙1周”于2012年9月26日入我院。2011年4月患者無明顯誘因出現(xiàn)腹脹，伴腹部游走性針刺樣疼痛，腹圍逐漸增加。2011年11月開始出現(xiàn)午后低熱，伴盜汗，間斷嘔吐胃內(nèi)容物，無腹瀉。外院查胃鏡、胸部CT均未見明顯異常，自服抗生素?zé)o效。2012年3月外院查腹部超聲：右下腹腹膜增厚約11.5 mm，腹膜上可見2個(gè)低回聲結(jié)節(jié)，大小分別為1.2 cm×0.8 cm、0.5 cm×0.5 cm，形態(tài)尚規(guī)則，邊界清晰；腸間少量積液。行腹膜占位穿刺，病理檢查結(jié)果顯示：少許成片的小圓細(xì)胞，細(xì)胞無明顯異型性，抗酸染色陰性。考慮不除外結(jié)核性腹膜炎，給予對(duì)氨基水楊酸異煙肼0.3 g 3次/d、利福噴丁0.45 g 2次/周、吡嗪酰胺1.5 g 1次/d(8月始改為丙硫異煙胺0.2 g 3次/d)、乙胺丁醇0.75 g 1次/d抗結(jié)核治療6個(gè)月。后患者腹脹、腹痛、嘔吐部分好轉(zhuǎn)，仍間斷低熱，腹圍增加同前。2012年9月19日患者開始出現(xiàn)陣發(fā)性四肢不自主抽動(dòng)，伴言語表達(dá)障礙，無頭痛、嘔吐、意識(shí)障礙，持續(xù)1～2 h后自行緩解，并逐漸出現(xiàn)行走不穩(wěn)，遂自行停用抗結(jié)核藥物，癥狀無緩解。病程中，患者食欲明顯下降，入院前3個(gè)月進(jìn)食量減少2/3，自發(fā)病以來體質(zhì)量下降25 kg。既往及個(gè)人史：反復(fù)肝吸蟲感染，規(guī)律口服吡喹酮、阿苯達(dá)唑治療后好轉(zhuǎn)；否認(rèn)結(jié)核病史或結(jié)核病接觸史；獸醫(yī)，長期牛接觸史，有食用生魚史，否認(rèn)長期飲酒史。入院查體：體質(zhì)量指數(shù)15.2 kg/m2，神情語利，定向力正常，皮膚干燥，淺表淋巴結(jié)未及，眼球各向運(yùn)動(dòng)不受限，未見眼球震顫，雙肺未聞及干濕啰音，心率110次/min，心律齊，腹圍77 cm，腹壁柔韌感，全腹無壓痛、反跳痛或肌緊張，移動(dòng)性濁音陽性，雙下肢無水腫。蹣跚步態(tài)，四肢肌力正常，肌張力稍高，輪替試驗(yàn)陽性，跟膝脛試驗(yàn)可疑陽性，頸項(xiàng)強(qiáng)直陰性，雙側(cè)巴氏征可疑陽性。

入院完善檢查，查血紅蛋白 84 g/L，白蛋白26 g/L，肝腎功能正常，超敏C反應(yīng)蛋白 189.18 mg/L，血沉 111 mm/h。腹水常規(guī)：黃色微渾，細(xì)胞總數(shù) 3180×106/L，白細(xì)胞總數(shù) 240×106/L，單核 0.8，多核 0.2；腹水生化：總蛋白(TP)53 g/L，白蛋白(Alb)19 g/L，腺苷脫氨酶(ADA)6.8 U/L，乳酸脫氫酶(LDH)83 U/L；腹水結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(T-SPOT.TB)、抗酸染色均為陰性；腹水細(xì)胞學(xué)：未見癌細(xì)胞。腹盆增強(qiáng)CT：腹盆腔積液；大網(wǎng)膜增厚，可見腹膜多發(fā)結(jié)節(jié)(圖1)，腹膜后及腸系膜區(qū)小淋巴結(jié)。外院腹膜占位穿刺病理我院會(huì)診：可見間皮細(xì)胞(圖2)；免疫組織化學(xué)示CK8/18(+)，Mesothelial(±)，Actin(-)，CK(+)，CK5/6(-)，CD68(±)，Vimentin(+)，Calretinin(-)，EMA(+)，Ki- 67 index<1%，D2- 40(+)，S- 100(-)；病變符合間皮瘤。

圖1腹盆增強(qiáng)CT：腹盆腔積液，大網(wǎng)膜增厚，可見腹膜多發(fā)結(jié)節(jié)(A和B，白箭頭)

Fig1Abdominal and pelvic enhanced CT scans：ascites and pelvic effusion，thickened greater omentum，and peritoneal multiple nodules(A and B，the white arrows)

圖2腹膜占位穿刺病理符合間皮瘤(HE，×200)

Fig2Mesothelioma was confirmed after biopsy of peritoneal space-occupying lesion confirmed(HE，×200)

入院后患者仍間斷發(fā)熱，體溫為37.6～39.0 ℃。2012年9月27日再發(fā)四肢抽搐，伴譫妄、定向力障礙，無口吐白沫、二便失禁等。腰穿示腦脊液壓力155 mmH20。腦脊液檢查：細(xì)胞總數(shù) 2×106/L，蛋白 1.05 g/L，氯117 mmol/L，葡萄糖3.1 mmol/L；腦脊液墨汁染色、隱球菌抗原、單純皰疹病毒抗體、弓形蟲抗體、細(xì)菌涂片及培養(yǎng)均陰性。血清、腦脊液Hu-Yo-Ri抗體陰性。血氨正常。頭MRI檢查結(jié)果顯示：腦溝裂池增寬。考慮WE可能性大，給予VitB1 100 mg 每日1次 肌肉注射治療3 d后四肢抽搐、譫妄等癥狀基本消失。最終診斷：彌漫型腹膜間皮瘤并發(fā)WE。

討 論

本例患者為青年男性，慢性病程，存在消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)兩方面問題：(1)消化系統(tǒng)：表現(xiàn)為腹脹、腹痛、發(fā)熱、消瘦，非門脈高壓性腹水，腹盆CT提示腹膜增厚、多發(fā)結(jié)節(jié)，組織病理學(xué)確診為彌漫型腹膜間皮瘤。(2)神經(jīng)系統(tǒng)：治療后期逐漸出現(xiàn)四肢抽搐、共濟(jì)失調(diào)、譫妄等精神神經(jīng)癥狀，頭MRI示腦溝裂池增寬，腰穿示腦脊液壓力正常，蛋白水平明顯升高，病原學(xué)證據(jù)均為陰性。定位診斷方面，患者存在譫妄狀態(tài)、定向障礙、言語障礙等以意識(shí)內(nèi)容改變?yōu)橹鞯母呒?jí)神經(jīng)活動(dòng)障礙，考慮大腦皮層或上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)受損?；颊叽嬖诓綉B(tài)改變、輪替試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)等共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)，提示小腦或其聯(lián)系纖維受損。定性診斷方面，患者原發(fā)病為惡性間皮瘤，但腹膜間皮瘤并不能解釋其相關(guān)神經(jīng)精神癥狀，考慮同時(shí)合并其他疾病?；颊卟〕涕L達(dá)1年半，存在間斷嘔吐、食欲下降等消化道癥狀，導(dǎo)致長期營養(yǎng)攝入及吸收不足，繼而可引起維生素或其他營養(yǎng)物質(zhì)缺乏，故需高度警惕WE或其他代謝性腦病可能。因患者存在小腦性共濟(jì)失調(diào)及精神意識(shí)改變(以譫妄狀態(tài)為主)等典型WE臨床表現(xiàn)，且腦脊液改變與WE患者相符，給予VitB1治療3 d后癥狀基本消失，符合WE的病情轉(zhuǎn)歸，故雖然未發(fā)現(xiàn)典型頭顱MRI改變，仍可臨床確診為WE。

但結(jié)合患者病例特點(diǎn)，仍需與以下其他器質(zhì)性腦病相鑒別：(1)藥物所致代謝性腦?。夯颊卟〕讨谐掷m(xù)服用抗結(jié)核藥物長達(dá)6個(gè)月，其中異煙肼、丙硫異煙胺兩種藥物均有一定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。特別是異煙肼相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，可表現(xiàn)為煩躁、興奮、幻聽幻視、行為失控、意識(shí)障礙、癲癇樣發(fā)作等[1]。另有報(bào)道指出極少數(shù)情況下異煙肼可導(dǎo)致小腦炎，主要表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、頭暈等不適[2]。上述不良反應(yīng)均與異煙肼引起的維生素B6(vitamin B6，VitB6)缺乏相關(guān)?；颊卟〕讨型话l(fā)四肢抽搐，繼而出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)，但停用抗結(jié)核藥物后，神經(jīng)精神癥狀仍進(jìn)行性加重，且出現(xiàn)譫妄等意識(shí)障礙，MRI未見小腦周圍異常信號(hào)，僅補(bǔ)充VitB1，未補(bǔ)充VitB6癥狀即明顯好轉(zhuǎn)，均與異煙肼所致腦病不符。故不能用異煙肼所致腦病解釋疾病全貌。(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：患者為獸醫(yī)，多次進(jìn)食生魚，既往反復(fù)肝吸蟲感染，故需警惕同時(shí)合并慢性血吸蟲感染，尤其是顱內(nèi)血吸蟲感染可能。其他病原如病毒、細(xì)菌、結(jié)核等引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染亦須除外。但結(jié)合患者腦脊液檢查、影像學(xué)檢查及臨床轉(zhuǎn)歸均不支持上述診斷。(3)副腫瘤綜合征：患者腹膜間皮瘤診斷明確，可并發(fā)副腫瘤綜合征。但其多為亞急性起病，逐漸加重，表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，例如邊緣性腦炎，可表現(xiàn)為記憶力下降、煩躁、譫妄及癲癇發(fā)作等；亞急性小腦變性，可表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，且各種類型的副腫瘤綜合征可以同時(shí)出現(xiàn)。完善頭部影像學(xué)檢查多可見顳葉異常信號(hào)，篩查抗神經(jīng)元抗體結(jié)果多為陽性。但患者頭MRI未見異常信號(hào)，篩查Hu-Yo-Ri抗體陰性，且經(jīng)VitB1治療有效，故不支持該診斷。

WE是一種因VitB1缺乏而引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝性腦病。VitB1是糖代謝中間過程3個(gè)關(guān)鍵酶——轉(zhuǎn)酮醇酶、α-酮戊二酸脫氫酶和丙酮酸脫氫酶復(fù)合物的輔酶，其缺乏可引起糖代謝障礙和能量生成不足，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)丙酮酸和乳酸堆積，使主要由葡萄糖供能的神經(jīng)、腦組織結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變，出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀和體征[3- 4]。VitB1既不能在體內(nèi)合成，也不能被大量儲(chǔ)存，只能通過外界獲取。人體內(nèi)儲(chǔ)存的VitB1僅夠使用約18 d，故若其攝入不足持續(xù)2～3周，即可逐漸造成相應(yīng)腦組織或神經(jīng)損傷[3，5]。慢性酒精中毒患者，由于進(jìn)食不足、吸收不良和代謝障礙等原因常致VitB1缺乏；非酒精中毒性疾病，如胃腸道疾病、胃腸手術(shù)后、妊娠劇吐、營養(yǎng)不良、腸外營養(yǎng)、惡性腫瘤及長期血液透析等，亦可致其缺乏[3，5]。VitB1受體基因缺陷也會(huì)導(dǎo)致此病[6]。

WE臨床表現(xiàn)為突然發(fā)作的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，典型表現(xiàn)為“三聯(lián)征”：眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、精神和/或意識(shí)障礙，其中以精神意識(shí)障礙最常見。除此之外，還可有周圍神經(jīng)、中樞神經(jīng)核受損表現(xiàn)，以及近期記憶力輕度下降等智力改變。但WE臨床表現(xiàn)多不典型，真正具備三聯(lián)征者僅占16%，28%的患者可能具備2個(gè)癥狀，37%的患者僅有1個(gè)癥狀，19%的患者可無癥狀[3]，故患者易被誤診誤治，往往尸檢才得以證實(shí)。WE典型的頭顱MRI表現(xiàn)為第三、四腦室及中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)出現(xiàn)對(duì)稱性的長T1、長T2異常信號(hào)，在FLAIR 相因可以排除腦脊液的干擾表現(xiàn)為清晰的高信號(hào)病灶[7]。且不同于酒精性WE，部分非酒精性WE患者M(jìn)RI還可出現(xiàn)腦神經(jīng)、大腦皮質(zhì)及小腦等不典型部位受累的表現(xiàn)[8]。WE患者腦脊液可正常或表現(xiàn)為蛋白輕度增多，一般不大于1 g/L。約50%患者在病程后期可出現(xiàn)腦電圖異常，常表現(xiàn)為非特異性輕-中度慢波活動(dòng)[3，5]。此外，還可直接檢測血中VitB1濃度，尤其是二磷酸硫胺濃度以協(xié)助診斷[9]。但WE尚沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2010 年歐洲神經(jīng)病學(xué)會(huì)聯(lián)盟(European Federation of Neurological Societies，EFNS)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：有營養(yǎng)障礙或長期飲酒史，眼部癥狀，小腦性共濟(jì)失調(diào)，精神意識(shí)改變或輕度記憶功能障礙[10]。英國皇家內(nèi)科醫(yī)學(xué)院(the Royal College of Physicians，RCP)則建議對(duì)于存在酗酒史的患者，若出現(xiàn)下列任意1項(xiàng)不能解釋的臨床表現(xiàn)：精神狀態(tài)改變、記憶或步態(tài)異常、眼肌麻痹、低體溫、低血壓，即可診斷為WE[11]。

目前胃腸外方式補(bǔ)充VitB1為WE的主要治療方法，但其應(yīng)用劑量目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。ENFS的推薦意見為：(1)在疑似或者確診患者中應(yīng)用；(2)推薦用量為VitB1 200 mg 每日3次 靜脈注射；(3)在使用碳水化合物前予補(bǔ)充治療，繼之以正常飲食；(4)治療應(yīng)持續(xù)進(jìn)行，直到臨床癥狀、體征不能再改善[10]。RCP亦推薦每日3次靜脈注射VitB1，但其推薦劑量為500 mg/次[11]。而國內(nèi)報(bào)道疑診WE病例大多采用靜脈或肌肉注射VitB1 100 mg 每日2～3次，連續(xù)使用3 d觀察病情變化。若按此劑量治療3 d后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀仍未緩解，則考慮停藥。亦有文獻(xiàn)指出，對(duì)于存在WE高危因素的患者，可預(yù)防性予VitB1 250 mg肌肉注射3～5 d[12]。但應(yīng)注意在補(bǔ)充VitB1之前避免使用葡萄糖，因葡萄糖的代謝過程會(huì)消耗VitB1，從而使病情加重。對(duì)于酒精性WE的患者，治療上應(yīng)首先強(qiáng)調(diào)戒酒。若治療有效，大多數(shù)患者的眼肌麻痹癥狀可在數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)改善，共濟(jì)失調(diào)及精神癥狀通常需要1周或數(shù)周可改善，而記憶障礙的恢復(fù)往往需要1年左右，但半數(shù)以上的患者往往不能完全恢復(fù)。本例患者接受VitB1治療3 d后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀基本消失，提示患者神經(jīng)系統(tǒng)的疾患預(yù)后較好。

因WE臨床表現(xiàn)多不典型，且預(yù)后欠佳，故需臨床醫(yī)生對(duì)其提高警惕，爭取做到早期預(yù)防、早期診斷、早期干預(yù)。就本例患者而言，雖在多次住院期間均已接受腸外營養(yǎng)支持，但其多側(cè)重于能量補(bǔ)充，而忽視了營養(yǎng)配比，未能保證足夠的維生素?cái)z入；院外隨診期間亦未能考慮到患者進(jìn)食情況，忽略了維生素的補(bǔ)充，最終導(dǎo)致患者并發(fā)WE。因此，若臨床醫(yī)生能重視WE的預(yù)防，及時(shí)考慮到患者的營養(yǎng)狀態(tài)，特別是對(duì)于長期禁食或進(jìn)食減少、腸外營養(yǎng)、酗酒的患者，必要時(shí)積極補(bǔ)充VitB1等維生素及其他營養(yǎng)素，或可避免WE或其他代謝性腦病的發(fā)生。

綜上，消化內(nèi)科病房患者出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀，應(yīng)重視代謝性腦病的鑒別診斷，尋找代謝性腦病的診治線索，合理安排影像學(xué)檢查。對(duì)于長期營養(yǎng)不良或吸收障礙的患者，更應(yīng)將WE列入重要的防治范疇，對(duì)WE高?；蛞伤苹颊?，應(yīng)積極補(bǔ)充VitB1，以求改善患者預(yù)后。