李延輝，Venkatakrishna Tholakanahalli，Selcuk Adabag，楊進(jìn)剛，王仲，李劍明

缺血性腦卒中是致死、致殘的主要原因之一[1]。經(jīng)常規(guī)臨床評(píng)估后仍有20%～40%的患者不能確定其腦卒中原因，臨床上將這類患者稱為原因不明性腦卒中，其人群年發(fā)病率約0.36‰[2]。最近一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床研究——CRYSTAL AF研究表明，原因不明性腦卒中患者應(yīng)用插入式心電監(jiān)測(cè)器（ICM）Reveal XT可明顯改善心房顫動(dòng)（房顫）的檢出率，估計(jì)3年房顫?rùn)z出率約為30%，而Holter的檢出率僅3%[3]。新一代ICM Reveal LINQ不僅體積更小，而且采用了無(wú)線遙測(cè)遠(yuǎn)程監(jiān)控技術(shù)以及新的P波濾波技術(shù)和房顫識(shí)別算法，2014年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)其應(yīng)用于臨床，2015年6月18日獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)[4]。最近，Li等[5]對(duì)Reveal LINQ的臨床應(yīng)用進(jìn)行了研究，目前尚無(wú)ICM Reveal LINQ在原因不明性腦卒中患者中的臨床應(yīng)用研究[6]。本研究旨在探討ICM Reveal LINQ在原因不明性腦卒中患者中對(duì)房顫的識(shí)別準(zhǔn)確性及檢出情況。

1 資料與方法

研究設(shè)計(jì)：本研究是一項(xiàng)單中心、觀察性臨床研究，用于評(píng)價(jià)新一代ICM Reveal LINQ（美敦力，美國(guó)）在原因不明性腦卒中患者中對(duì)房顫的識(shí)別和檢出效果。所有患者均在手術(shù)前簽署了書面知情同意書。本研究得到美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)退役軍人中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

研究對(duì)象：連續(xù)入選自2014年9月11日至2017年9月10日在美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)退役軍人中心醫(yī)院植入新一代ICM Reveal LINQ的原因不明性腦卒中患者。原因不明性腦卒中定義為：不明原因的腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）且伴有影像學(xué)腦梗死的證據(jù)。TIA的患者必須具備下列癥狀之一：發(fā)音或語(yǔ)言障礙、一個(gè)肢體的無(wú)力或偏盲。經(jīng)過(guò)美國(guó)和歐洲指南建議的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估后腦卒中或TIA的機(jī)制未能確定視為原因不明。美國(guó)或歐洲指南建議的評(píng)估手段至少包括下列檢查：（1）頭顱磁共振成像（MRI）或計(jì)算機(jī)斷層攝影（CT）；（2）12 導(dǎo)聯(lián)心電圖；（3）24小時(shí)心電監(jiān)測(cè)（例如，Holter）；（4）經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查；（5）頭頸部有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)血管造影（CT或MR血管造影）或（6）＜55歲患者評(píng)估為促血栓狀態(tài)[7]。ICM植入指征：（1）6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的、經(jīng)頭顱MRI證實(shí)的急性缺血性腦卒中或TIA；（2）經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)生評(píng)估確定為原因不明性腦卒中或TIA[8]，在診斷原因不明性腦卒中時(shí)需進(jìn)行經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查和頭頸部血管造影（MR或經(jīng)導(dǎo)管），年齡＞55歲的患者可以經(jīng)顱多普勒超聲血管檢查代替頭頸部血管造影（有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)）；（3）經(jīng)常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖、心電監(jiān)測(cè)及至少24小時(shí)Holter檢查除外房顫病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜18歲、不具有完全民事行為能力和預(yù)期壽命＜18個(gè)月的患者。

植入裝置、方法及參數(shù)設(shè)置：ICM Reveal LINQ系統(tǒng)的構(gòu)成、遠(yuǎn)程數(shù)據(jù)傳輸、心律失常事件識(shí)別和預(yù)警以及Reveal LINQ LNQ11的植入操作，我們?cè)谝酝难芯恐幸呀?jīng)介紹過(guò)[9]。ICM植入后的參數(shù)設(shè)置：QRS波振幅感知閾值設(shè)置為35 μV，心動(dòng)過(guò)速的識(shí)別頻率為150 次/min，心動(dòng)過(guò)緩設(shè)定為連續(xù)4個(gè)R-R間期＞2 s，心臟停搏為R-R間期＞3 s，房顫識(shí)別類型設(shè)定為AF only，房顫識(shí)別敏感度設(shè)定為aggressive sensitivity，Ectopy rejection設(shè)定為 Nominal，心電圖存儲(chǔ)設(shè)定為All episodes。裝置Reveal LINQ LNQ11可以每日自動(dòng)向美敦力公司CareLink網(wǎng)絡(luò)傳輸數(shù)據(jù)資料。美敦力公司CareLink數(shù)據(jù)中心向醫(yī)生發(fā)送警示（alert）信息提示的情況包括：（1）患者觸發(fā)（或者20 min內(nèi)裝置同時(shí)識(shí)別的發(fā)作）；（2）裝置識(shí)別的心動(dòng)過(guò)速（tachycardia）、心臟停搏（asystole）、心動(dòng)過(guò)緩（bradycardia）及房顫；（3）房顫負(fù)荷超過(guò)臨床醫(yī)生設(shè)定的閾值；（4）心室率超過(guò)臨床醫(yī)生設(shè)定的閾值；（5）電池電量不足。CareLink數(shù)據(jù)中心整理報(bào)告的資料包括警示（alert）信息、事件（events）信息、患者觸發(fā)的心電信息和匯總（summary）信息。匯總信息每30天一次，每3個(gè)月有一次90天的上述信息匯總。

Reveal LINQ的房顫自動(dòng)識(shí)別算法：房顫識(shí)別算法主要是根據(jù)R-R間期和P波積分。Reveal LINQ在既往R-R間期識(shí)別算法的基礎(chǔ)上增加基于P波積分的房顫算法，可以減少房顫的不恰當(dāng)識(shí)別。此算法基于2 min的心電圖記錄，在一個(gè)2 min間期的心電圖結(jié)束時(shí)被識(shí)別為房顫，則此2 min的心電圖被存儲(chǔ)，Reveal LINQ的自動(dòng)無(wú)線傳輸功能在每天夜間自動(dòng)傳送當(dāng)天最長(zhǎng)房顫發(fā)作的最后10 s的心電圖，但患者可以手動(dòng)無(wú)線傳輸所有的心電事件記錄。

隨訪和資料收集：患者于植入后2～4周首次門診隨訪，分別于植入前、植入后和隨訪時(shí)收集資料。隨訪時(shí)間終止于2017年11月21日。觀察指標(biāo)和終點(diǎn)：（1）手術(shù)的安全性指標(biāo)和成功率，包括有無(wú)感染及切口愈合等；（2）人工分析機(jī)器算法識(shí)別的房顫事件的原始心電圖記錄，確定機(jī)器算法識(shí)別房顫事件的正確率，機(jī)器算法識(shí)別的房顫事件的原始心電圖由2名臨床心臟電生理醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行人工判讀，如果兩人判讀結(jié)果不一致，由另外一名資深電生理醫(yī)生判讀；（3）原因不明性腦卒中患者持續(xù)時(shí)間大于6 min的房顫?rùn)z出率及第1次檢出時(shí)間。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)通過(guò)SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理分析。所有資料兩次重復(fù)錄入數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行邏輯校驗(yàn)和一致性校驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示；年齡以均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示，隨訪時(shí)間以中位數(shù)和全距表示。對(duì)于房顫的檢出率進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析。

2 結(jié)果

患者的一般資料及植入安全性：共入選23例患者，其中原因不明的腦卒中19例，TIA 4例；男性22例，女性1例；平均年齡（68±9）歲（46～83歲）。所有患者均獲得手術(shù)成功，手術(shù)切口均為甲級(jí)愈合，無(wú)感染、血腫及其他并發(fā)癥，所有患者手術(shù)出血量均小于5 ml?；颊咧形浑S訪時(shí)間為369 （17～944） 天，隨訪期間未出現(xiàn)電池耗竭。隨訪過(guò)程中共4例患者的ICM被取出，其中1例因可疑的局部疼痛被外院取出，1例因檢測(cè)到長(zhǎng)時(shí)間心臟停搏并植入起搏器而取出ICM，其他2例因檢測(cè)到房顫并且不再需要繼續(xù)監(jiān)測(cè)心律失常事件而取出。隨訪期間，2例患者死于其他疾病，其中1例死于慢性阻塞性肺疾病，另外1例死于LINQ植入后發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤；1例患者監(jiān)測(cè)到癥狀性竇性停搏而植入心臟起搏器，1例患者監(jiān)測(cè)到非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速，1例患者監(jiān)測(cè)到陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速；2例患者出現(xiàn)QRS波感知不足，1例患者出現(xiàn)QRS波過(guò)感知。

ICM對(duì)房顫的識(shí)別正確率及檢出率：所有患者均能夠正常傳輸接受心電記錄信息，根據(jù)設(shè)定的參數(shù)發(fā)送警示信息和事件報(bào)告，每30天和90天發(fā)送匯總信息。全部患者共隨訪27人年，中位隨訪369 天期間，ICM共檢出房顫事件293次，經(jīng)人工校對(duì)核實(shí)的房顫事件62次，ICM對(duì)房顫的識(shí)別正確率為21.2%。隨訪期間共檢出房顫患者5例（房顫負(fù)荷分別為0.1%、0.2%、2.3%、2.6%和5.1%），檢出率為21.7%（5/23），每例隨訪患者的房顫年檢出率為18.5%。患者1年、1.5年、2年、2.5年的累積房顫?rùn)z出率分別為11.2%、19.2%、35.4%及56.2%，見圖1。

圖1 插入式心電監(jiān)測(cè)器Reveal LINQ對(duì)原因不明性腦卒中患者中心房顫動(dòng)的檢出率

3 討論

新一代ICM Reveal LINQ是Reveal XT的換代產(chǎn)品，體積小，僅7 mm×45 mm×4 mm，重2.5 g，使用壽命可長(zhǎng)達(dá)3年，1.5或3.0 Tesla的MRI兼容。設(shè)備手冊(cè)描述的適用指征為：（1）有心律失常高風(fēng)險(xiǎn)的臨床綜合征或狀況的患者；（2）有提示心律失常的發(fā)作性頭暈、心悸、暈厥和胸痛癥狀的患者。中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)并注冊(cè)的適應(yīng)證為：（1）有臨床癥狀或狀況、處于心律失常風(fēng)險(xiǎn)增加狀態(tài)的患者；（2）經(jīng)歷過(guò)短暫性癥狀、提示可能有心律失常的患者[4]。

Reveal LINQ在原因不明性腦卒中患者中的應(yīng)用安全性：我們的病例全部成功植入Reveal LINQ，無(wú)明顯并發(fā)癥，與既往臨床研究結(jié)果類似[7,10]。近期有研究表明，Reveal LINQ可以在處置室安全植入[11-12]。Reveal LINQ具有自動(dòng)遠(yuǎn)程數(shù)據(jù)傳輸功能，可以提高事件檢出及臨床處理的效率[13]。我們的研究表明，所有患者均可以正常自動(dòng)傳輸Reveal LINQ記錄的信息，CareLink中心可以自動(dòng)發(fā)送報(bào)警信息、事件報(bào)告和匯總信息，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[8]。

Reveal LINQ在原因不明性腦卒中患者中對(duì)房顫的識(shí)別準(zhǔn)確性：我們發(fā)現(xiàn)，房顫?rùn)C(jī)器識(shí)別算法的準(zhǔn)確性只有21.2%。頻發(fā)房性早搏是誤識(shí)別為房顫的常見原因。近期研究報(bào)道，在1 106例原因不明性腦卒中患者中，Reveal LINQ對(duì)房顫發(fā)作的識(shí)別正確率為26%（720/2 807），對(duì)房顫患者的識(shí)別正確率為9%（87/223），持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)的房顫發(fā)作，機(jī)器識(shí)別正確率越高，在原因不明性腦卒中患者檢出的短于6 min的房顫正確率只有14%[14]。對(duì)房顫的識(shí)別正確率依賴于房顫的發(fā)生率、房顫發(fā)作的時(shí)間長(zhǎng)短和設(shè)定的機(jī)器房顫識(shí)別的敏感性。目前房顫的識(shí)別算法基于R-R間期和P波識(shí)別積分[15]，新的房顫識(shí)別算法有希望能夠改善對(duì)房顫的識(shí)別準(zhǔn)確性。下一代產(chǎn)品TruRhythmTM在房顫識(shí)別算法方面有所改進(jìn)，增加了人工智能技術(shù)。

Reveal LINQ在原因不明性腦卒中患者中對(duì)房顫的檢出率：我們的研究發(fā)現(xiàn)，中位隨訪369天（1年）期間，Reveal LINQ對(duì)房顫患者的檢出率為21.7%，每例隨訪患者的房顫年檢出率為18.5%。隨訪期間1年及2年的房顫累積檢出率分別為11.2%和35.4%。文獻(xiàn)報(bào)道，原因不明性腦卒中患者中1年房顫的檢出率為12.4%[16]，3年房顫?rùn)z出率約30%。我們的結(jié)果與之相似。最近一項(xiàng)老年患者亞臨床房顫研究入選了256例患者[入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥65歲；左心房增大（容積≥58 ml或內(nèi)徑≥4.4 cm)或N末端B型利鈉肽原水平升高≥290 pg/ml；具有下列指標(biāo)之一：CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分、睡眠呼吸暫停、體重指數(shù)＞30 kg/m2；所有患者均無(wú)房顫或心房撲動(dòng)病史]，16個(gè)月隨訪過(guò)程中，ICM檢出的房顫（≥5 min）發(fā)生率為34.4%/人年，1年的累積房顫?rùn)z出率為31%[17]。此人群較原因不明性腦卒中患者群有更高的亞臨床房顫?rùn)z出率，值得關(guān)注。有學(xué)者認(rèn)為，心房心肌病作為房顫的病因并導(dǎo)致了腦卒中的發(fā)生[18]。

Reveal LINQ在原因不明性腦卒中患者中檢出房顫的意義：流行病學(xué)研究表明，房顫與腦卒中事件相關(guān)聯(lián)，且房顫的不同類型（陣發(fā)性、持續(xù)性、永久性）預(yù)示著不同的腦卒中發(fā)生率[19]。ICM檢出的房顫的臨床特征、預(yù)后和治療均不明確。由于本研究例數(shù)少，無(wú)法勾畫此人群的臨床特征、預(yù)后及治療。文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于此類患者，抗凝治療有減少腦卒中的趨勢(shì)[2]，目前的專家共識(shí)亦可提供參考[20]。LOOP研究將篩選6 000例高危患者（年齡＞70歲且有至少1個(gè)腦卒中危險(xiǎn)因素），并觀察在檢測(cè)到的6 min以上房顫患者中口服抗凝藥物對(duì)腦卒中的預(yù)防效果[21]。ARTESiA研究將比較阿司匹林和阿哌沙班對(duì)于ICM檢出的房顫的治療效果[22]。

總之，ICM Reveal LINQ在原因不明性腦卒中患者中的應(yīng)用是安全的，其對(duì)房顫的識(shí)別準(zhǔn)確性仍有待提高。但目前對(duì)于ICM檢出的房顫的臨床特征、預(yù)后和治療均不明確，ICM在原因不明性腦卒中患者中的應(yīng)用價(jià)值仍有待于更多的臨床研究來(lái)驗(yàn)證，其在臨床普及性應(yīng)用仍宜審慎。本研究的局限性在于：（1）樣本例數(shù)較小，此結(jié)果仍需更大樣本研究予以證實(shí)；（2）入選人群以男性患者為主，可能無(wú)法很好地代表女性患者的情況，比如女性和男性是否有相似的感知靈敏度等；（3）沒有對(duì)ICM檢出的房顫的臨床特征、預(yù)后及治療進(jìn)行研究。