吳海婷，李 航，葉 葳，蔡建芳，文煜冰，陳麗萌，李明喜，李雪梅

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院腎內科，北京 100730

足量糖皮質激素(glucocorticoid，GC)及環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)是抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相關性腎小球腎炎誘導治療的經典方案，重癥患者在早期常聯(lián)合使用靜脈GC沖擊治療。但GC沖擊治療對患者腎臟緩解率、不良反應的差異，以及對哪類患者更推薦GC沖擊治療并沒有明確具體的標準。本研究回顧性分析了81例ANCA相關性腎小球腎炎患者的臨床資料，評估了GC沖擊治療對ANCA相關性腎小球腎炎近期預后的影響。

資料和方法

資料來源及收集2000年1月1日至2015年5月31日在北京協(xié)和醫(yī)院住院接受B超引導下經皮腎組織穿刺活檢術且滿足以下條件者：(1)符合2012年Chapel Hill 會議的ANCA相關性系統(tǒng)性小血管炎[1]，且經腎組織穿刺活檢術證實有血管炎腎臟受累，病理切片至少可觀察到10個腎小球；(2)未合并其他可能累及腎臟的系統(tǒng)性疾病及原發(fā)性腎臟疾病；(3)半年之內未采用血漿置換、抗CD20單抗及CTX以外的免疫抑制劑；(4)隨訪至少半年或隨訪未到半年但已死亡或已接受長期腎臟替代治療。本研究經北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均豁免知情同意。收集患者的人口學資料，腎活檢前受累臟器，ANCA，24 h尿蛋白(24-hour urinary protein，24 hUP)，血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)，伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分(Birmingham Vasculitis Activity Score，BVAS)，腎活檢前基線血肌酐(serum creatinine，Scr)，隨訪3、6個月時的Scr，6個月內的新發(fā)感染情況以及末次隨訪時已經發(fā)生的終末期腎病和/或死亡的情況。

腎臟病理分型腎活檢標本常規(guī)進行光鏡檢查、免疫熒光及電鏡檢查。根據(jù)2010年提出的病理分型方法進行重新閱片，按照如下流程將所有病例分為4型：(1)硬化型：≥50%腎小球為全小球硬化；(2)局灶型：≥50%腎小球大致正常；(3)新月體型：≥50%腎小球有細胞性新月體；(4)混合型：(1)(2)(3)都不是[2]。

治療方案所有患者均接受GC聯(lián)合CTX治療：(1)非沖擊組：0.8～1.2 mg/kg強的松4～8周，每2周減5 mg至20 mg，每2周減2.5 mg，至10 mg后根據(jù)病情調整減量情況，GC總療程至少1年；可采用等效劑量的甲基強的松龍。(2)沖擊組：采用甲基強的松龍500～1000 mg/d共3 d，此后序貫以上GC治療方案。CTX為住院期間0.2 g隔日或0.4 g/周靜脈注射，出院后序貫50～100 mg/d口服。若出現(xiàn)感染或淋巴細胞<0.8×109/L停用CTX，待感染控制或淋巴細胞回升后加回。目標累積劑量為9～12 g。未常規(guī)加用包括復方磺胺甲惡唑片在內的預防性抗感染治療。未疊加其他免疫抑制劑、血漿置換、抗CD20單抗等藥物。

主要終點治療6個月時判斷患者腎臟總體緩解率。腎臟總體緩解定義為：Scr水平較基線穩(wěn)定(Scr變化在基線的±5%以內)或下降，尿紅細胞<3/HPF，非透析依賴。

統(tǒng)計學處理采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗；計數(shù)資料以發(fā)生率或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗；多因素分析采用Logistic回歸；P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一般情況共有81例患者入選，其中，男35例(43.2%)，女46例(56.8%)，平均年齡(55±14)歲(10 ～79 歲)；行腎活檢前患者的基線腎小球濾過率估算值(estimated glomerular filtration rate 0，eGFR0)為(33.9±32.1)ml/min，24 hUP為(2.23±2.57)g；局灶型18例，新月體型19例，混合型30例，硬化型14例。至末次隨訪有19例患者進展至終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)；18例患者死亡，其中1例死亡前已進展至ESRD。

GC沖擊和未沖擊組患者臨床病理資料的比較81例患者中，49例(60.5%)在誘導緩解期同時聯(lián)合GC沖擊治療，32例(39.5%)未聯(lián)合GC沖擊。沖擊組患者的eGFR0明顯低于未沖擊組[(25.6±22.9)ml/(min·1.73 m2)比(57.3±37.2)ml/(min·1.73 m2)；t=3.003，P=0.015]，24 hUP[(2.75±2.97)g比(1.29±1.13)g；t=-2.394，P=0.002]、MPO-ANCA比例(65.3%比90.6%；χ2=6.684，P=0.035)低于未沖擊組，BVAS評分[(20±7)分比(16±7)分；t=0.049，P=0.013]明顯高于未沖擊組患者；兩組患者的CTX累積量差異無統(tǒng)計學意義[(9.1±5.1)g比(10.8±4.4)g；t=1.336，P=0.245](表1)。

腎總體緩解率沖擊組患者治療6個月時的腎總體緩解率明顯低于未沖擊組(48.7%比 79.3%；χ2=6.591，P=0.024)(表1)。單因素分析結果顯示，在性別、年齡、診斷、基線24 hUP(≥3、<3 g)、eGFR0[≥30、<30 ml/(min·1.73 m2)]、基線BVAS、病理分型等因素中，基線24 hUP(t=6.222，P=0.017)、eGFR0(t=3.727，P=0.046)及病理分型(χ2=7.654，P=0.045)與6個月時腎總體緩解率顯著相關。將單因素分析中有意義的因素作為自變量分別賦值[24 hUP：≥3 g=1，<3 g=0；eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)=1，≥30 ml/(min·1.73 m2)=0；GC沖擊：是=1，否=0；病理分型：硬化型為對照組]，進一步行多因素分析結果顯示，新月體型是6個月時腎總體緩解率的獨立影響因素(新月體型相較硬化型OR=20.63，95%CI：2.217～191.973，P=0.008)，GC沖擊治療與腎總體緩解率無關(OR=0.271，95%CI：0.062～1.179，P=0.082)(表2)。對eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)的患者行亞組多因素分析結果顯示，新月體型與6個月時腎總體緩解率相關(新月體型相較硬化型OR=53.69，95%CI：2.77～1040.48，P=0.008)，GC沖擊治療與腎總體緩解率無關(OR=0.405，95%CI：0.07～2.339，P=0.312)。新月體型中沖擊組患者的6個月腎總體緩解率(84.6%比60.0%，χ2=0.257，P=0.533)、eGFR改善[28.8(6.6，35.6)ml/(min·1.73 m2)比7.6(-2.2，16.5)ml/(min·1.73 m2)，z=-1.183，P=0.237]絕對水平均高于未沖擊組患者，但差異無統(tǒng)計學意義(表3)。

表1 GC沖擊和未沖擊組患者臨床病理資料的比較Table 1 Comparisons of baseline manifestations and outcome between glucocorticoid pulse group and non-pulse group

GC：糖皮質激素；MPA：顯微鏡下多血管炎；24 hUP：24 h尿蛋白；eGFR0：基線時估算的腎小球濾過率；eGFR6M：6個月時估算的腎小球濾過率；MPO：抗髓過氧化物酶；ANCA：抗中性粒細胞胞漿抗體；PR3：抗蛋白酶3；ESR：血沉；BVAS：伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分；CTX：環(huán)磷酰胺；ESRD：終末期腎病;a：有13例患者在6個月時缺乏相應數(shù)據(jù)，不能確切判斷緩解與否(其中，GC沖擊組10例，未沖擊組3例)；非MPA包括GPA肉芽腫性多血管炎和CSS Churg-Strauss綜合征

GC：glucocorticoid；MPA：microscopic polyangiitis；24 hUP：24-hour urine protein；eGFR0：baseline estimated glomerular filtration rate；eGFR6M：estimated glomerular filtration rate in the 6thmonth；MPO：anti myeloperoxidase；ANCA：anti-neutrophil cytoplasmic antibody；PR3：anti proteinase 3；ESR：erythrocyte sedimentation rate；BVAS：Birmingham Vasculitis Activity Score；CTX：cyclophosphamide；ESRD：end stage renal disease；a：data was lack for 13 patients in the 6thmonth and remission status could not be learned(10 in GC pulse group and 3 in non-pulse group)；non-MPA including GPA granulomatosis with polyangiitis and CSS Churg-Strauss Syndrome

感染事件6個月內共有37例患者考慮存在新發(fā)感染，沖擊組的感染率(55.1%，27/49)明顯高于未沖擊組(31.3%，10/32)(P=0.042)。兩組中分別有9、3例患者死亡，考慮與感染或原發(fā)病活動合并感染相關(表4)。感染事件總計41例，其中，18例出現(xiàn)在第1個月，14例出現(xiàn)在第2個月，另分別有4、2、2、1例感染出現(xiàn)在第3、4、5、6個月。單因素回歸分析結果顯示，eGFR0(t=1.912，P=0.049)、基線BVAS(t=-3.360，P=0.001)、是否GC沖擊治療(χ2=6.249，P=0.014)與6個月內新發(fā)感染相關。進一步多因素分析結果提示，基線BVAS是6個月內感染事件的唯一影響因素，BVAS每增加1分，感染風險為1.089倍(OR=1.089，95%CI：1.006～1.179，P=0.034)；eGFR0(OR=1.555，95%CI：0.521～4.644，P=0.429)和是否GC沖擊治療(OR=2.246，95%CI：0.810～6.226，P=0.120)與感染事件無關。

表2 6個月時腎緩解的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of renal remission in the 6th month

a：均以硬化型為對照組

a：sclerotic category as control group

表3 GC沖擊和未沖擊組患者6個月時新月體型患者的腎臟改善情況Table 3 Comparison of renal remission at 6th month in crescent category between GC pulse group and non-pulse group

△eGFR6M：6個月時估算的腎小球濾過率較基線時的變化絕對值，△eGFR6M=eGFR6M-eGFR0

△eGFR6M：absolute change of eGFR at 6thmonth compared with baseline，△eGFR6M=eGFR6M-eGFR0

表4 GC沖擊和未沖擊組患者6個月內新發(fā)感染事件的比較[n(%)]Table 4 Comparison of new onset infection in 6 months between GC pulse group and non-pulse group [n(%)]

死亡事件至末次隨訪時有18例患者死亡，死亡時間為隨訪1～75個月，中位死亡時間3.5個月，6個月內死亡者占66.7%(12/18)。死亡患者平均eGFR0為(32.8±44.9)ml/(min·1.73 m2)。18例患者中，局灶型5例，新月體型3例，混合型6例，硬化型4例；12例接受了激素沖擊治療，6例未接受沖擊治療；6例死于肺部感染，5例死于肺部原發(fā)病活動合并肺部感染，1例死于原發(fā)病累及消化道導致消化道出血，1例可能死于原發(fā)病累及中樞導致腦出血，1例死于心肌梗死，1例死于低血糖導致的代謝性腦病，3例死亡原因不明；感染相關的死亡占所有死亡原因的61.1%(11/18)。

討 論

ANCA相關性腎小球腎炎是急進性腎小球腎炎的重要原因，可在短期內出現(xiàn)腎功能急劇惡化，20世紀70年代GC及CTX的使用逐漸改善了本病預后，目前一致認為足量GC聯(lián)合CTX為誘導緩解的一線方案，對于有肺泡出血等重癥患者聯(lián)合血漿置換可提高疾病的緩解率。近年來，利妥昔單抗被認為可聯(lián)合小劑量CTX或單獨使用利妥昔單抗用以替代常規(guī)劑量的CTX[3- 4]。對于CTX、血漿置換和利妥昔單抗，已有較多的研究對比不同治療方案對疾病緩解及長期預后的影響，但是GC的使用更多為經驗性。GC起始劑量通常是1 mg/(kg·d)，后逐漸減量，療程3～6個月。對于嚴重的腎小球腎炎或其他重要臟器明顯受累的患者，可在早期使用靜脈GC 500～1000 mg治療3 d以期盡快抑制機體的炎癥反應[5]。但沖擊劑量的GC治療對腎臟的緩解情況、不良反應、以及哪些患者更能從強化的GC治療中獲益，目前尚缺乏相應的研究。是否采用GC沖擊治療主要取決于專家意見，這也是本研究中納入的患者初始治療方案不一致的重要原因。

本研究結果顯示，GC沖擊組的平均eGFR0水平更低，24UP更多，提示本組患者本身就是病情較重的人群，基礎腎功能水平差，因此本組患者治療6個月時腎總體緩解率明顯低于未沖擊組，與我們的預期相符。但多因素分析提示，激素沖擊治療并非腎臟緩解的獨立預測因素，病理分型表現(xiàn)為新月體型是腎臟緩解的有利因素。即便在基線腎功能水平更差的亞組，新月體型而非激素沖擊治療是腎臟緩解的獨立預測因素。新月體病變具有部分可逆性[6]，這提示了對ANCA相關性血管炎早期診斷，且在疾病尚處可逆狀態(tài)時予以治療，是腎臟緩解最為重要的因素。當然，本研究結果尚不足以否定GC沖擊治療的作用。鑒于不同病理類型的可逆性不同，對不同病理分型的患者采取不同強度的治療是可行的方案。本研究中嘗試對各病理類型進行亞組分析，結果顯示新月體型患者接受GC沖擊后腎臟緩解率和腎功能改善的絕對水平均優(yōu)于非沖擊組，但未達到統(tǒng)計學差異，考慮可能與樣本量較小相關。綜上，由于新月體病變的可逆性，推測在本組患者中予以更積極的治療，可能會有多的收益，但尚需更大樣本量的研究。本研究中局灶型、混合型、硬化型患者，其沖擊治療組與非沖擊治療組的基線腎功能水平存在明顯差異，故難以進行后續(xù)的亞組分析。

本研究結果還顯示，治療6個月內新發(fā)感染率高達45.7%。原發(fā)病活動的強度、激素及免疫抑制劑的使用、中性粒細胞和淋巴細胞減低是感染最重要的危險因素。而感染一直被認為是ANCA相關性血管炎治療的最主要并發(fā)癥及死亡原因[7- 8]，與本研究中患者死因分析結果一致。本研究中，GC沖擊組的感染發(fā)生率明顯高于未沖擊組，但多因素分析顯示基線BVAS而非GC沖擊治療是6個月內新發(fā)感染的唯一獨立預測因素。BVAS評分越高，發(fā)生感染的風險越高，提示感染事件的發(fā)生主要與疾病的全身活動度相關。因而對于活動度較高的患者要采取更積極的治療策略以控制全身炎癥反應，即便強化治療本身可能會增加感染風險?？梢姡瑢Σ煌颊卟扇€體化治療，把握治療與感染的平衡，盡量避免感染的發(fā)生，迄今為止仍然是一件困難的事情。目前，預防性磺胺藥物的使用已被廣泛推薦[9]。血漿置換、美羅華的使用有望減少GC的使用量，相關研究如LoVAS(NCT02198248)、SCOUT(NCT02169219)正在進行中[10]。補體旁路途徑激活在ANCA相關性血管炎發(fā)病中的作用被逐漸認知。C5a受體抑制物CCX168被認為是頗有前景的治療用藥，可減少GC的使用[11- 12]。

本研究存在以下局限性：(1)為回顧性研究，兩組患者的基線水平不一致，入組患者中哪些予以GC沖擊的標準取決于專家意見，并不統(tǒng)一，一定程度上影響了統(tǒng)計分析的力度。當然這也正是本研究試圖解答的問題。此外，回顧性設計易出現(xiàn)數(shù)據(jù)失訪，因此本研究主要考察了短期腎臟緩解情況，缺乏更多數(shù)據(jù)支持更長隨訪期的分析，后續(xù)需要大樣本的隨機對照研究來進一步說明GC沖擊治療在不同患者中的獲益和風險。(2)為單中心研究，總體樣本量偏小，對數(shù)據(jù)的分析存在一定影響。

綜上，本研究結果顯示，新月體型患者腎臟總體緩解率較高，且新月體型患者予以GC沖擊治療可能進一步提高腎臟緩解率。全身疾病活動度高是感染發(fā)生的獨立危險因素，更需要給予積極治療。